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【摘 要】近20年以来，治疗2型糖尿病的药物研究进展迅速。本文对治疗2型糖尿病的新药：二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂研究进展进行了较详细的介绍。目前已上市的二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂有西格列汀，维格列汀和沙格列汀。本文以沙格列汀为例对二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂的研究进展进行综述。
【关键词】沙格列汀；二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂；胰高血糖素糖肽-1；低血糖；肠促胰素
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2014）06-3570-02
随着人口年龄结构的老龄化，糖尿病的患病率也在增高。一些西方国家老年糖尿病（>65岁）的患病率在20%左右，我国老年糖尿病（>60岁）的患病率也在明显地增高，老年糖尿病绝大多数（95%以上），为Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病），因此说糖尿病已是老年人的多发病、常见病，同时糖尿病及其并发症已成为继痛症、心血管及脑血管疾病之后的主要死亡原因，已是老年人的主要健康问题，必须引起高度重视。
2型糖尿病（T2DM）发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退，包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰高血糖素分泌增加造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调[1]，在病程的进展中少数病人逐渐变得需用胰岛素治疗。2型糖尿病可能得到有效的治疗，诱导胰岛素的生物合成和分泌高血糖期间，两个刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌的内源性肽的肠降血糖素激素即胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）[2]，连续输注GLP-1在导致2型糖尿病患者血糖和糖化血红蛋白水平显着减少[3]。
新的治疗糖尿病（主要是2型糖尿病）药物逐渐被开发，二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂是近年来用于治疗2型糖尿病的新药之一。肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等多种激素可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的胰高血糖素分泌增多，并能增强胰岛素敏感性，延缓胃排空和抑制食欲，从而发挥降血糖作用，然而在体内其很快被DPP-4降解而起不到有效的降血糖效果。DPP-4抑制剂（如沙格列汀）通过抑制DPP-4的活性，进而延长和提高体内内源性GLP-1浓度，发挥降血糖作用[4]。
对于许多T2DM患者，单药口服治疗不能维持血糖控制目标。由胃肠道细胞分泌的肠促胰素包括胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（ GIP），可以调节胰岛细胞功能，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、增加胰岛素合成并增强葡萄糖介导的胰腺α细胞的胰高糖素释放的抑制，改善胃排空和增加饱腹感。由于GLP-1和GIP可被二肽基肽酶（DPP-4）快速降解，抑制DPP-4酶从而延长内源性GLP-1和GIP持续作用时间作为药物开发的新靶点被人们所重视。由此，基于调节α和β细胞功能的一种新型机制的降糖药物——DPP-4 抑制剂应运而生[5]。
DPP-4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，最初主要用于丝氨酸肽酶催化机制的研究。1990年DPP-4作为2型糖尿病治疗的新靶点引起关注。2003年其蛋白质三维结构的确定，成为DPP-4抑制剂研究的一个重要里程碑。DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是GLP-1和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。GIP具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP，使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP-1和GIP的降解。DPP-4抑制剂的发展可分3个阶段：第一阶段开发的抑制剂对DPP-4的抑制作用强，但对DPP-7、DPP-8和DPP-9等相关酶选择性不高。研究显示，对DPP-7的抑制会导致休眠T细胞死亡；对大鼠DPP-8或DPP-9的抑制可能引起秃毛、血小板减少、网状细胞减少、脾脏增大以及多器官组织病理学改变等，增加死亡率；对狗DPP-8或DPP-9的抑制会产生肠胃毒性；对人DPP-8或DPP-9的抑制会减弱T细胞的活性，影响机体免疫功能。因此，新药开发要求化合物对DPP-4具有较高的选择性。第二阶段开发的抑制剂对DPP-4具有高抑制活性和高选择性，一般对DPP-8或DPP-9抑制的IC50值均在其对DPP-4抑制的1000倍以上。第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24小时以上[6]。DPP-4抑制剂的主要药物为磷酸西它列汀，它可以阻断GLP-1和GIP快速降解为断裂的肽类，GLP-1和GIP完整的分子结构保持的时间得以延长，升高了内源性肠促胰岛素水平，充分发挥其在血糖调节中的有益作用，它不仅能促进B细胞释放胰岛素，而且能增加B细胞内胰岛素的合成，还具有抑制胰高糖素分泌的作用，单药治疗可显著降低糖化血红蛋白改善胰岛素抵抗，恢复B细胞功能，不会引起低血糖反应[7]。从2010年版中国糖尿病防治指南中可以看到，在HbA1c不能达标的时候，启用一线治疗药物二甲双胍，而DPP-4抑制剂被作为二线治疗药物的一种选择[8]。肠促胰素包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），具有独特的血糖调节作用。研究證实，高碳水化合物饮食比低碳水化合物饮食或高脂饮食更能增加GLP-1释放。GLP-1通过葡萄糖依赖性方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素，对胰岛素与胰高血糖素分泌之间的平衡具有重要的作用：它可以促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的不适当升高，从而使血糖降低；当血糖降低时，其促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效应逐渐减弱，从而避免低血糖的发生。然而，人体内的肠促胰素（不管是GLP-1还是GIP）都在数分钟（分别为2分钟和7分钟）内被二肽基肽酶-4（DPP-4）灭活。糖尿病患者中肠促胰素活性减弱是导致其高血糖发生的很重要的因素。因此，DPP-4 抑制剂治疗糖尿病的研究就成为当今世界药物研究中的热门课题[9]。沙格列汀已被证明有效地控制血糖作为单一疗法或加二甲双胍治疗，没有显着影响体重，但表现出低风险，低血糖[10]。
总之，DPP-4抑制剂作为一种有效治疗2型糖尿病的新药，其降血糖效果是肯定的，但这类药物仍存在一些不足，包括潜在的不良反应。DPP-4抑制剂能通过增强GLP-1的活性而发挥降血糖功效，因此开发DPP-4抑制剂已成为研究糖尿病药物的新方向，无论是单用还是与其他抗糖尿病药物合用，均能明显降低具有临床意义的HbA1C水平，该药具有良好的耐受性，没有体重增加等不良反应，低血糖发生率较低。GLP-1皮下注射给药可增加患者餐后的饱腹感，并使每餐的饮食量平均减少，但由于GLP-1是多肽，不能口服给药是其一大缺憾。从目前已有的临床资料及相关数据分析来看，该类药物主要存在胃肠道反应、鼻咽炎、尿路感染、上呼吸道感染、皮肤干燥、过敏反应、接触性皮炎和皮疹、肝酶升高等不良反应，目前尚需进一步进行更大样本和更长时间的观察，明确其致上述不良反应的具体机制及改进措施，以更好发挥其降糖作用。
参考文献
[1] 张儒雅，陆菊明.DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的应用[J]. 中华内分泌代谢杂志，2011，27（1）：增录1a1-1a4.
[2] J.F.Gautier，S.Fetita，E.Sobngwi，et al.Diabetes Metab.31 （2005） 233.
[3] M.Zander，S.Madsbad，J.L.Madsen，Lancet 359 （2002） 824.
[4] 胡圆圆，叶山东.DPP一4抑制剂不良反应[S].Special Forum专题论坛.药品评价2011年第四卷第21期.
[5] 陆菊明.2型糖尿病治疗新药沙格列汀的药理及临床评价[J]. Chinese Journal of New Drugs 2011，20（21）.
[6] 郝 群，蔡正艳，周伟澄.二肽基肽酶-4抑制剂构效关系研究进展.综述评论.2009年第30卷第8期.
[7] 蔡春沉.口服降糖药的研究现状[J].（海南医学）2010年第21卷第4期.
[8] 洪天配.DPP-4抑制剂的临床研究及应用[J].中国医药报/2011年/5月/17日/第006版.
[9] 杨文英.中国2型糖尿病防治指南[S].2010.
【关键词】沙格列汀；二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂；胰高血糖素糖肽-1；低血糖；肠促胰素
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2014）06-3570-02
随着人口年龄结构的老龄化，糖尿病的患病率也在增高。一些西方国家老年糖尿病（>65岁）的患病率在20%左右，我国老年糖尿病（>60岁）的患病率也在明显地增高，老年糖尿病绝大多数（95%以上），为Ⅱ型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病），因此说糖尿病已是老年人的多发病、常见病，同时糖尿病及其并发症已成为继痛症、心血管及脑血管疾病之后的主要死亡原因，已是老年人的主要健康问题，必须引起高度重视。
2型糖尿病（T2DM）发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退，包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰高血糖素分泌增加造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调[1]，在病程的进展中少数病人逐渐变得需用胰岛素治疗。2型糖尿病可能得到有效的治疗，诱导胰岛素的生物合成和分泌高血糖期间，两个刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌的内源性肽的肠降血糖素激素即胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）[2]，连续输注GLP-1在导致2型糖尿病患者血糖和糖化血红蛋白水平显着减少[3]。
新的治疗糖尿病（主要是2型糖尿病）药物逐渐被开发，二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂是近年来用于治疗2型糖尿病的新药之一。肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等多种激素可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的胰高血糖素分泌增多，并能增强胰岛素敏感性，延缓胃排空和抑制食欲，从而发挥降血糖作用，然而在体内其很快被DPP-4降解而起不到有效的降血糖效果。DPP-4抑制剂（如沙格列汀）通过抑制DPP-4的活性，进而延长和提高体内内源性GLP-1浓度，发挥降血糖作用[4]。
对于许多T2DM患者，单药口服治疗不能维持血糖控制目标。由胃肠道细胞分泌的肠促胰素包括胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（ GIP），可以调节胰岛细胞功能，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、增加胰岛素合成并增强葡萄糖介导的胰腺α细胞的胰高糖素释放的抑制，改善胃排空和增加饱腹感。由于GLP-1和GIP可被二肽基肽酶（DPP-4）快速降解，抑制DPP-4酶从而延长内源性GLP-1和GIP持续作用时间作为药物开发的新靶点被人们所重视。由此，基于调节α和β细胞功能的一种新型机制的降糖药物——DPP-4 抑制剂应运而生[5]。
DPP-4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，最初主要用于丝氨酸肽酶催化机制的研究。1990年DPP-4作为2型糖尿病治疗的新靶点引起关注。2003年其蛋白质三维结构的确定，成为DPP-4抑制剂研究的一个重要里程碑。DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是GLP-1和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰岛β细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收。GIP具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP，使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP-1和GIP的降解。DPP-4抑制剂的发展可分3个阶段：第一阶段开发的抑制剂对DPP-4的抑制作用强，但对DPP-7、DPP-8和DPP-9等相关酶选择性不高。研究显示，对DPP-7的抑制会导致休眠T细胞死亡；对大鼠DPP-8或DPP-9的抑制可能引起秃毛、血小板减少、网状细胞减少、脾脏增大以及多器官组织病理学改变等，增加死亡率；对狗DPP-8或DPP-9的抑制会产生肠胃毒性；对人DPP-8或DPP-9的抑制会减弱T细胞的活性，影响机体免疫功能。因此，新药开发要求化合物对DPP-4具有较高的选择性。第二阶段开发的抑制剂对DPP-4具有高抑制活性和高选择性，一般对DPP-8或DPP-9抑制的IC50值均在其对DPP-4抑制的1000倍以上。第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续24小时以上[6]。DPP-4抑制剂的主要药物为磷酸西它列汀，它可以阻断GLP-1和GIP快速降解为断裂的肽类，GLP-1和GIP完整的分子结构保持的时间得以延长，升高了内源性肠促胰岛素水平，充分发挥其在血糖调节中的有益作用，它不仅能促进B细胞释放胰岛素，而且能增加B细胞内胰岛素的合成，还具有抑制胰高糖素分泌的作用，单药治疗可显著降低糖化血红蛋白改善胰岛素抵抗，恢复B细胞功能，不会引起低血糖反应[7]。从2010年版中国糖尿病防治指南中可以看到，在HbA1c不能达标的时候，启用一线治疗药物二甲双胍，而DPP-4抑制剂被作为二线治疗药物的一种选择[8]。肠促胰素包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），具有独特的血糖调节作用。研究證实，高碳水化合物饮食比低碳水化合物饮食或高脂饮食更能增加GLP-1释放。GLP-1通过葡萄糖依赖性方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素，对胰岛素与胰高血糖素分泌之间的平衡具有重要的作用：它可以促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的不适当升高，从而使血糖降低；当血糖降低时，其促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效应逐渐减弱，从而避免低血糖的发生。然而，人体内的肠促胰素（不管是GLP-1还是GIP）都在数分钟（分别为2分钟和7分钟）内被二肽基肽酶-4（DPP-4）灭活。糖尿病患者中肠促胰素活性减弱是导致其高血糖发生的很重要的因素。因此，DPP-4 抑制剂治疗糖尿病的研究就成为当今世界药物研究中的热门课题[9]。沙格列汀已被证明有效地控制血糖作为单一疗法或加二甲双胍治疗，没有显着影响体重，但表现出低风险，低血糖[10]。
总之，DPP-4抑制剂作为一种有效治疗2型糖尿病的新药，其降血糖效果是肯定的，但这类药物仍存在一些不足，包括潜在的不良反应。DPP-4抑制剂能通过增强GLP-1的活性而发挥降血糖功效，因此开发DPP-4抑制剂已成为研究糖尿病药物的新方向，无论是单用还是与其他抗糖尿病药物合用，均能明显降低具有临床意义的HbA1C水平，该药具有良好的耐受性，没有体重增加等不良反应，低血糖发生率较低。GLP-1皮下注射给药可增加患者餐后的饱腹感，并使每餐的饮食量平均减少，但由于GLP-1是多肽，不能口服给药是其一大缺憾。从目前已有的临床资料及相关数据分析来看，该类药物主要存在胃肠道反应、鼻咽炎、尿路感染、上呼吸道感染、皮肤干燥、过敏反应、接触性皮炎和皮疹、肝酶升高等不良反应，目前尚需进一步进行更大样本和更长时间的观察，明确其致上述不良反应的具体机制及改进措施，以更好发挥其降糖作用。
参考文献
[1] 张儒雅，陆菊明.DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的应用[J]. 中华内分泌代谢杂志，2011，27（1）：增录1a1-1a4.
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