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摘要：NF-κB（核因子κB）是促炎基因表达的关键调节因子之一， 广泛分布于细胞浆中，在免疫、细胞凋亡、肿瘤、炎症反应及细胞增殖、分化、生存中均起关键性调节作用。NF-κB蛋白与被称为NF-κB（IκB）抑制剂的抑制蛋白一起存在于细胞质中。这一信号传导通路在适当的细胞刺激下被激活，通常是通过与病原体或压力有关的信号，经激活后，IκB蛋白在被降解之前经历磷酸化及泛素化，IκB降解后使NF-κB聚合体发生一系列改变，最终进入细胞核中调节相关基因的转录，因而在人体内多种生理和病理过程中起着关键作用。本文就NF-κB信号传导通路的结构、作用特征、激活、生物学效应、及其在慢性前列腺炎发病机制中的作用与治疗前景综述如下。
关键词：核因子κB IκB蛋白激酶 雄激素受体 慢性前列腺炎 前列腺癌
1. NF-κB信号传导通路
1.1 NF-κB 的结构特点
NF-κB 作为一种与转录相关的核蛋白因子，能够与免疫球蛋白 κ 轻链基因增强子的 B 位点特异性识别，是多种炎症介质基因表达所必需的一种具有基因转录多向调控作用的转录因子，其本质为同源或异源二聚体蛋白，以Rel蛋白为基本组成单位，凭借N端Rel同源区（RHD）形成各种组合。在哺乳动物中，参与转录的NF-κB家族可分为两类：第一类包括RelA（p65）、Rel-B和c-Rel，其C端存在反式激活結构域，可无须蛋白水解作用直接合成;第二类包括NF-κB1和NF-κB2，其中NF-κB1包括P105及其处理产物P50，NF-κB2包括P100及其处理产物P52， NF-κB1和NF-κB2是同时含有RHD和ankyrin重复序列的蛋白质。RHD除与DNA结合外，还对二聚体结合及核易位有促进作用。
由于反式激活能力的缺乏，巨大的前体蛋白p105和p100首先被表达，再通过蛋白酶切作用成为成熟的p50和p52 NF-κB蛋白。值得一提的是， Ryseck等人以及Dobrzanski等人在研究中发现除了ReL-B有效组合形式较为固定外，其他的NF-κB蛋白二聚组合形式均存在形成有活性组合的可能性。其中p50/ p65异源二聚体为Rel二聚体中最常见的一种，几乎存在于所有细胞类型中。RHD除在二聚体结合中扮演重要角色之外，还有与NF-κB 的抑制单位（IκB）结合、细胞核定位信号以及与DNA结合的序列等作用。
1.2 IκB通过不同机制调节NF-κB通路
IκB家族在细胞质中对NF-κB通路作为抑制剂存在，包括IκBα， IκBβ等众多成员，以锚定蛋白重复序列作为.其结构特点，这些序列与NF-κB二聚体相互结合，对NF-κB的核定位信号起到沉默效应，从而使这种特殊的三聚体沉默于细胞质中。IκB与NF-κB亚单位的相互作用发生在Rel同源结构域中，以单个IκB靶向NF-κB二聚体为常见组合。同时，IκB相对特异性的选择NF-κB二聚体，如IκBα对p50相关二聚体的选择性结合。N端的丝氨酸残基作为IκB蛋白的特征发挥着重要作用，当NF-κB接受到刺激信号后，作为靶点的丝氨酸残基磷酸化，随后通过SCF或SCRF家族的泛素连接酶对磷酸化IκB蛋白质进行修饰，最终，这种泛素化的IκB蛋白质被蛋白酶体溶解。其中，IκBα含有ankyrin重复序列，这印证着NF-κB1和NFκB2前体中同源ankyrin重复序列的功能是分子内IκB，并通过掩盖细胞核定位序列使NF-κB保留在细胞质中。值得思考的是，Motoyama M等人发现IκB家族中的IkBz可以负性调节含有p65的复合物，因而可以选择性地激活或抑制特定的NF-κB活性。另外， Alexander等人发现IκB家族成员Bcl-3和IκBζ具有反式激活活性，可与p52或p50形成核异质复合物，以促进特异性NF-κB驱动的转录。由此可见，随着研究的深入，我们对IκB蛋白的认识也从单纯的抑制蛋白转变成为NF-κB在调节基因表达过程中的一类复杂调控因子。既往研究发现，IκB蛋白可通过影响NF-κB的组成，稳定DNA结合的二聚体，在转录反应中双向调控，促进或抑制转录反应，甚至扮演着转录活化的作用，这是否提醒着我们应该对IκB家族重新定义和分类？
1.3 NF-κB信号传导通路的激活
NF-κB信号通路在细胞内有以下几种存在方式：一、有活性可直接发挥生理效应;二、无活性与IκB蛋白结合的复合体;三、由成体蛋白和前体蛋白组成的无活性状态（如p105/p65）。多种刺激因子均可激活NF-κB ，目前已知的刺激因子有细菌以及细菌脂多糖LPS、炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNFα）、白介素-6（IL-6）等众多白介素因子、病毒感染或某些病毒基因产物、双链RNA、紫外线照射、B或T细胞活化以及其他生理和非生理刺激，甚至一些化疗药物等。其中TNFα因其生物学功能的丰成为作为研究最为深入的刺激因子，能激活包括NF-κB在内的多条信号通路，尤其通过其表达的黏附分子促进炎性细胞的黏附聚集，使巨噬细胞表达炎性激活物质，介导炎症反应，不断加重前列腺局部炎症反应。在人体的固有免疫当中，炎症小体因可以诱导炎症级联反应得到广泛关注。炎症小体的组成不同，但通常包括caspase1、PYCARD和NALP。目前认为，其与caspase1前体物质结合，表达活性caspase1，进一步促进IL-1β的成熟和排泄，从而通过诱导粘附因子、趋化因子的产生，介导多形核中性粒细胞及单核细胞粘附、浸润前列腺组织细胞。在以往的临床研究中，IL-1β被证明是慢性前列腺炎的重要标志物。 IL-8主要功能是诱导中性粒细胞和单核细胞 向炎症部位聚集和调节白细胞黏附分子的表达，诱导白细胞的趋化效应，引起前列腺局部组织炎症。既往实验表明，IL-8表达增加与慢性前列腺炎症密切相关。相关动物实验中，在NF-kB通路失活后，相关的炎症因子如TNFα，IL-8等明显减少，前列腺局部组织炎症反应较对照组大幅改善。这些证据向我们证实NF-κB作为转录因子在炎症介质表达中发挥的重要作用。 3. NF-κB信号传导通路与慢性前列腺炎
在流行病学研究中，前列腺炎的患病率约为10-15%。美国国立卫生研究院（NIH）关于前列腺炎的共识创建了一个著名的分类系统，将前列腺炎分为四类：急性细菌性前列腺炎（I）、慢性细菌性前列腺炎（II）、炎性/非炎症性慢性前列腺炎（IIIa/IIIb）和无症状炎症性前列腺炎（IV）。慢性前列腺炎，又称慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS），与细菌性前列腺炎有很大不同。慢性前列腺炎/慢性盆腔痛综合征（CP/CPPS）是泌尿外科常见病，该病病因、 病理改变、 临床症状复杂多样、临床治疗效果差，经历数十年的基础及临床研究，尽管对其众多的发病机制有了相当程度的认识，但至今仍未找到突破性的临床治疗办法。我们急迫的期待着CP/CPPS的发病机制被进一步阐明，进而帮助我们改良其治疗方法。目前的观点认为，CP/CPPS可能起因于前列腺及其周围组织的原发性或继发性疾病，当这些疾病治愈后，其造成的病理损害仍能引起相关症状，这可能是在感染、 炎症和盆底神经肌肉活动的共同作用下所导致的。其中多种细胞因子（如TNFα、 IL-l、 IL- 6、 IL- 8）作用的共同效果，导致前列腺炎症的发生和发展，这在CP/CPPS的发病机制中有着关键性作用。NF-κB作为转录调控因子，在促炎基因表达的过程中起到关键作用，目前发现，NF-κB在多种疾病的炎症部位高度激活，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、银屑病等，并伴随着促炎因子的产生，如TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等。目前较多的实验表明，在CP/CPPS始发阶段，NF-κB激活后使相关的促炎因子表达增强，但在疾病进展后期，当促炎因子的表达到达一定程度后，是否会选择性的激活相关的NF-κB复合物仍然值得我们探究，这也需要我们对NF-κB调控的下游基因以及NF-κB和IκB自身的基因调控有更深入的理解。NF-κB无疑是炎症性疾病治疗中的一个有价值的靶点，但其在CP/CPPS的发生及进展中占据的地位尚不明确。如果证实激活NF-κB信号通路是CP/CPPS的主要发生机制，这将对于开发高效、副作用少、成本低的慢性前列腺炎治疗药物具有重大意义，进而很好的指导临床，解决这一困扰我们多年的难题。
【参考文献】
[1] Hayden MS， Ghosh S. Shared principles in NF-kB signaling [J] .Cell，2008， 132： 344–362.
[2] Bonizzi G， Karin M. The two NF-kappaB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity[J]. Trends Immunol， 2004，25：280-288.
[3] Motoyama M， Y amazaki S， Eto-Kimura A，et al. Positive and negative regulation of nuclear factor-kB-mediated transcription by IkB-zeta，an inducible nuclear protein [J].J Biol Chem，2005，280：7444–7451.
[4] Alexander E，Hildebrand DG， Kriebs A， et al. IκBζ is a regulator of the senescence-associated secretory phenotype in DNA damage- and oncogene-induced senescence [J]. Cell，2013， 126：3738–3745.
[5] Tak PP，Firestein GS.NF-kappaB：a key role in inflammatory disease[J]. J Clin invest，2001， 107（1）：7-11.
[6] Yang J， Ye L， Jiang H， et al.Clinical evaluation of IL-1beta and TNF-alpha in prostatic secretions for chronic prostatitis[J]. Zhonghua Nan Ke Xue，2004，10：449–450， 454.
[7] Chen DA， Yang XZ， Zhang PH，et al. Correlation of IPSS with IL-8 and COX-2 levels in patients with benign prostatic hyperplasia and prostatitis[J].Zhonghua Nan Ke Xue，2013，19（6）：527-30.
[8] Hu Y，X Niu，G Wang，et al. Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome impairs erectile function through increased endothelial dysfunction， oxidative stress， apoptosis， and corporal fibrosis in a rat model[J]. Andrology，2016， 4 （6）： 1209–1216.
[9] Schwartz E，S， A Xie， J H La，et al. Nociceptive and inflammatory mediator upregulation in a mouse model of chronic prostatitis[J]. Pain， 2015， 156 （8）： 1537–1544.
內蒙古医科大学 内蒙古呼和浩特 010000
关键词：核因子κB IκB蛋白激酶 雄激素受体 慢性前列腺炎 前列腺癌
1. NF-κB信号传导通路
1.1 NF-κB 的结构特点
NF-κB 作为一种与转录相关的核蛋白因子，能够与免疫球蛋白 κ 轻链基因增强子的 B 位点特异性识别，是多种炎症介质基因表达所必需的一种具有基因转录多向调控作用的转录因子，其本质为同源或异源二聚体蛋白，以Rel蛋白为基本组成单位，凭借N端Rel同源区（RHD）形成各种组合。在哺乳动物中，参与转录的NF-κB家族可分为两类：第一类包括RelA（p65）、Rel-B和c-Rel，其C端存在反式激活結构域，可无须蛋白水解作用直接合成;第二类包括NF-κB1和NF-κB2，其中NF-κB1包括P105及其处理产物P50，NF-κB2包括P100及其处理产物P52， NF-κB1和NF-κB2是同时含有RHD和ankyrin重复序列的蛋白质。RHD除与DNA结合外，还对二聚体结合及核易位有促进作用。
由于反式激活能力的缺乏，巨大的前体蛋白p105和p100首先被表达，再通过蛋白酶切作用成为成熟的p50和p52 NF-κB蛋白。值得一提的是， Ryseck等人以及Dobrzanski等人在研究中发现除了ReL-B有效组合形式较为固定外，其他的NF-κB蛋白二聚组合形式均存在形成有活性组合的可能性。其中p50/ p65异源二聚体为Rel二聚体中最常见的一种，几乎存在于所有细胞类型中。RHD除在二聚体结合中扮演重要角色之外，还有与NF-κB 的抑制单位（IκB）结合、细胞核定位信号以及与DNA结合的序列等作用。
1.2 IκB通过不同机制调节NF-κB通路
IκB家族在细胞质中对NF-κB通路作为抑制剂存在，包括IκBα， IκBβ等众多成员，以锚定蛋白重复序列作为.其结构特点，这些序列与NF-κB二聚体相互结合，对NF-κB的核定位信号起到沉默效应，从而使这种特殊的三聚体沉默于细胞质中。IκB与NF-κB亚单位的相互作用发生在Rel同源结构域中，以单个IκB靶向NF-κB二聚体为常见组合。同时，IκB相对特异性的选择NF-κB二聚体，如IκBα对p50相关二聚体的选择性结合。N端的丝氨酸残基作为IκB蛋白的特征发挥着重要作用，当NF-κB接受到刺激信号后，作为靶点的丝氨酸残基磷酸化，随后通过SCF或SCRF家族的泛素连接酶对磷酸化IκB蛋白质进行修饰，最终，这种泛素化的IκB蛋白质被蛋白酶体溶解。其中，IκBα含有ankyrin重复序列，这印证着NF-κB1和NFκB2前体中同源ankyrin重复序列的功能是分子内IκB，并通过掩盖细胞核定位序列使NF-κB保留在细胞质中。值得思考的是，Motoyama M等人发现IκB家族中的IkBz可以负性调节含有p65的复合物，因而可以选择性地激活或抑制特定的NF-κB活性。另外， Alexander等人发现IκB家族成员Bcl-3和IκBζ具有反式激活活性，可与p52或p50形成核异质复合物，以促进特异性NF-κB驱动的转录。由此可见，随着研究的深入，我们对IκB蛋白的认识也从单纯的抑制蛋白转变成为NF-κB在调节基因表达过程中的一类复杂调控因子。既往研究发现，IκB蛋白可通过影响NF-κB的组成，稳定DNA结合的二聚体，在转录反应中双向调控，促进或抑制转录反应，甚至扮演着转录活化的作用，这是否提醒着我们应该对IκB家族重新定义和分类？
1.3 NF-κB信号传导通路的激活
NF-κB信号通路在细胞内有以下几种存在方式：一、有活性可直接发挥生理效应;二、无活性与IκB蛋白结合的复合体;三、由成体蛋白和前体蛋白组成的无活性状态（如p105/p65）。多种刺激因子均可激活NF-κB ，目前已知的刺激因子有细菌以及细菌脂多糖LPS、炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNFα）、白介素-6（IL-6）等众多白介素因子、病毒感染或某些病毒基因产物、双链RNA、紫外线照射、B或T细胞活化以及其他生理和非生理刺激，甚至一些化疗药物等。其中TNFα因其生物学功能的丰成为作为研究最为深入的刺激因子，能激活包括NF-κB在内的多条信号通路，尤其通过其表达的黏附分子促进炎性细胞的黏附聚集，使巨噬细胞表达炎性激活物质，介导炎症反应，不断加重前列腺局部炎症反应。在人体的固有免疫当中，炎症小体因可以诱导炎症级联反应得到广泛关注。炎症小体的组成不同，但通常包括caspase1、PYCARD和NALP。目前认为，其与caspase1前体物质结合，表达活性caspase1，进一步促进IL-1β的成熟和排泄，从而通过诱导粘附因子、趋化因子的产生，介导多形核中性粒细胞及单核细胞粘附、浸润前列腺组织细胞。在以往的临床研究中，IL-1β被证明是慢性前列腺炎的重要标志物。 IL-8主要功能是诱导中性粒细胞和单核细胞 向炎症部位聚集和调节白细胞黏附分子的表达，诱导白细胞的趋化效应，引起前列腺局部组织炎症。既往实验表明，IL-8表达增加与慢性前列腺炎症密切相关。相关动物实验中，在NF-kB通路失活后，相关的炎症因子如TNFα，IL-8等明显减少，前列腺局部组织炎症反应较对照组大幅改善。这些证据向我们证实NF-κB作为转录因子在炎症介质表达中发挥的重要作用。 3. NF-κB信号传导通路与慢性前列腺炎
在流行病学研究中，前列腺炎的患病率约为10-15%。美国国立卫生研究院（NIH）关于前列腺炎的共识创建了一个著名的分类系统，将前列腺炎分为四类：急性细菌性前列腺炎（I）、慢性细菌性前列腺炎（II）、炎性/非炎症性慢性前列腺炎（IIIa/IIIb）和无症状炎症性前列腺炎（IV）。慢性前列腺炎，又称慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS），与细菌性前列腺炎有很大不同。慢性前列腺炎/慢性盆腔痛综合征（CP/CPPS）是泌尿外科常见病，该病病因、 病理改变、 临床症状复杂多样、临床治疗效果差，经历数十年的基础及临床研究，尽管对其众多的发病机制有了相当程度的认识，但至今仍未找到突破性的临床治疗办法。我们急迫的期待着CP/CPPS的发病机制被进一步阐明，进而帮助我们改良其治疗方法。目前的观点认为，CP/CPPS可能起因于前列腺及其周围组织的原发性或继发性疾病，当这些疾病治愈后，其造成的病理损害仍能引起相关症状，这可能是在感染、 炎症和盆底神经肌肉活动的共同作用下所导致的。其中多种细胞因子（如TNFα、 IL-l、 IL- 6、 IL- 8）作用的共同效果，导致前列腺炎症的发生和发展，这在CP/CPPS的发病机制中有着关键性作用。NF-κB作为转录调控因子，在促炎基因表达的过程中起到关键作用，目前发现，NF-κB在多种疾病的炎症部位高度激活，如类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、银屑病等，并伴随着促炎因子的产生，如TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等。目前较多的实验表明，在CP/CPPS始发阶段，NF-κB激活后使相关的促炎因子表达增强，但在疾病进展后期，当促炎因子的表达到达一定程度后，是否会选择性的激活相关的NF-κB复合物仍然值得我们探究，这也需要我们对NF-κB调控的下游基因以及NF-κB和IκB自身的基因调控有更深入的理解。NF-κB无疑是炎症性疾病治疗中的一个有价值的靶点，但其在CP/CPPS的发生及进展中占据的地位尚不明确。如果证实激活NF-κB信号通路是CP/CPPS的主要发生机制，这将对于开发高效、副作用少、成本低的慢性前列腺炎治疗药物具有重大意义，进而很好的指导临床，解决这一困扰我们多年的难题。
【参考文献】
[1] Hayden MS， Ghosh S. Shared principles in NF-kB signaling [J] .Cell，2008， 132： 344–362.
[2] Bonizzi G， Karin M. The two NF-kappaB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity[J]. Trends Immunol， 2004，25：280-288.
[3] Motoyama M， Y amazaki S， Eto-Kimura A，et al. Positive and negative regulation of nuclear factor-kB-mediated transcription by IkB-zeta，an inducible nuclear protein [J].J Biol Chem，2005，280：7444–7451.
[4] Alexander E，Hildebrand DG， Kriebs A， et al. IκBζ is a regulator of the senescence-associated secretory phenotype in DNA damage- and oncogene-induced senescence [J]. Cell，2013， 126：3738–3745.
[5] Tak PP，Firestein GS.NF-kappaB：a key role in inflammatory disease[J]. J Clin invest，2001， 107（1）：7-11.
[6] Yang J， Ye L， Jiang H， et al.Clinical evaluation of IL-1beta and TNF-alpha in prostatic secretions for chronic prostatitis[J]. Zhonghua Nan Ke Xue，2004，10：449–450， 454.
[7] Chen DA， Yang XZ， Zhang PH，et al. Correlation of IPSS with IL-8 and COX-2 levels in patients with benign prostatic hyperplasia and prostatitis[J].Zhonghua Nan Ke Xue，2013，19（6）：527-30.
[8] Hu Y，X Niu，G Wang，et al. Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome impairs erectile function through increased endothelial dysfunction， oxidative stress， apoptosis， and corporal fibrosis in a rat model[J]. Andrology，2016， 4 （6）： 1209–1216.
[9] Schwartz E，S， A Xie， J H La，et al. Nociceptive and inflammatory mediator upregulation in a mouse model of chronic prostatitis[J]. Pain， 2015， 156 （8）： 1537–1544.
內蒙古医科大学 内蒙古呼和浩特 010000