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【摘要】目的 探讨乳腺癌雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人类表皮生长因子受体2（HER-2）阴性表达对新辅助化疗疗效的影响。方法 对入住笔者所在医院接受新辅助化疗的90例乳腺癌患者在化疗前用免疫组化法检测乳腺癌组织中ER、PR和HER2的表达情况，新辅助化疗3周期结束后进行疗效评价，分析它们之间的相关性。结果 ER（-）/PR（-）/HER-2（-）19例，pCR（病理完全缓解）7例（36.84%）；ER（+）/PR（+）/HER-2（+）8例，pCR 1例（12.50%）；ER（+）/PR（+）/HER-2（-）28例，pCR 3例（10.71%）；ER（-）/PR（-）/HER-2（+）25例，pCR 3例（16%）；其他组合中均无pCR。ER（-）/PR（-）/HER-2（-）组合的pCR率与其他组合（非TNBC）比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 三阴性乳腺癌（TNBC）与非TNBC患者相比，新辅助化疗可获得更高的pCR率。
【关键词】乳腺癌；新辅助化疗；乳腺癌雌激素受体；孕激素受体；人类表皮生长因子受体2
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）是人们根据细胞形态和细胞表面受体情况分出的一个乳腺癌亚型，其雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2,HER-2）表达缺失，约占乳腺癌的15%～19%［1］。由于缺乏相应受体不能进行内分泌及生物治疗，目前，这类特殊类型乳腺癌的治疗仅限于化疗，患者的局部复发和远处转移率较高，预后较差，化疗的疗效对这类乳腺癌显得尤为重要。2006年11月～2010年6月笔者对入住本院的90例乳腺癌患者进行了乳腺癌ER、PR、HER-2阴性表达对新辅助化疗疗效影响的研究。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2006年11月～2010年6月入住笔者所在医院接受新辅助化疗的乳腺癌患者90例为研究对象。年龄29～68岁，平均年龄48.2岁；ⅡB期45例，ⅢA期33例，ⅢB期12例。入组条件为：（1）ⅡB～ⅢB期可手术者。（2）在新辅助化疗前行空心针穿刺活检，标本进行病理组织学检测确诊为乳腺癌。（3）所取标本可以满足免疫组化（IHC）方法进行ER、PR和HER2的检测并得出准确结果的要求。（4）所有病例均接受3周期化疗。（5）新辅助化疗方案为FEC或TEC方案。（6）所有患者均在新辅助化疗前后行临床触诊测量、B超及钼靶检查。
1.2 化疗方案 新辅助化疗方案为TEC：TAX（多西他赛）75 mg/m2,d1,持续3 h静脉滴注；EPI（表柔比星）75 mg/m2,d1,静脉注射；CTX（环磷酰胺）600 mg/m2,d1,静脉注射，21 d为一个周期。
1.3 化疗疗效及免疫组化评判标准 所有病例全部化疗结束后复查B超及钼靶评价化疗疗效，临床疗效按照WHO标准评价：分为临床完全缓解（cCR）、临床部分缓解（cPR）、无变化（NC）和进展（PD）。病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）根据手术后组织学评价标准评价疗效。病理完全缓解定义为：在切除的肿块或（和）淋巴结中未发现残余的浸润性癌细胞。完全缓解（CR）可分为临床完全缓解（cCR）和病理完全缓解（pCR）。总有效率（RR）=cCR+cPR。ER和PR阳性定义为：免疫组化检测≥10%的癌细胞核染色。HER-2阳性定义为：免疫组化检测（+++）或者荧光原位杂交法检测呈阳性。
1.4 统计方法 应用SPSS 10.0版软件进行统计学处理，率的差异显著性采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 免疫组化（IHC）检测状况 90例患者中ER（-）/PR（-）/HER-2（-）19例，ER（+）/PR（+）/HER-2（+）8例，ER（+）/PR（+）/HER-2（-）28例，ER（-）/PR（-）/HER-2（+）25例，ER（+）/PR（-）/HER-2（-）3例，ER（-）/PR（+）/HER-2（-）5例，ER（-）/PR（+）/HER-2（+）2例。
2.2 化疗效果 90例患者中，临床完全缓解（cCR）20例，临床部分缓解（cPR）44例，无变化（NC）26例，有效率（cCR+cPR）为71.11%，其中pCR 14例，pCR率为15.56%。ER（-）/PR（-）/HER-2（-）19例，pCR 7例（36.84%）；ER（+）/PR（+）/HER-2（+）8例，pCR 1例（12.50%）；ER（+）/PR（+）/HER-2（-）28例，pCR 3例（10.71%）；ER（-）/PR（-）/HER-2（+）25例，pCR 3例（16%）；其他组合中均无pCR。ER（-）/PR（-）/HER-2（-）组合的pCR率与其他组合（非TNBC）比较，具有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
新辅助化疗（即术前化疗）作为乳腺癌的重要治疗手段之一，已经得到越来越广泛的重视和应用。特别是使原本“不可手术”的病例转变为“可手术”状态，为患者争取保乳手术的机会，其优势更是显而易见的。并且可以通过观察原发癌对所用药物的敏感程度来测试肿瘤对化疗方案的敏感性，有助于术后选择有效的化疗方案。同时凡原发癌对术前化疗反应敏感者，其体内微转移灶也将得到有效控制。有文献报道80%的患者新辅助化疗后肿瘤明显缩小，其中约10%～20%可获得pCR［2,3］。本研究组90例病例，有效率为71.11%，其中pCR率为15.56%，与文献报道相近。
激素受体(ER、PR)不仅是指导乳腺癌内分泌治疗的标志物，也是判断预后的指标。Gregory等［4］用基因表达图谱预测局部晚期乳腺癌的化疗反应得出：完全性病理缓解与诸多基因相关，雌激素相关基因ER低表达是其中之一。HER-2既是化疗耐药的预测指标，也是预后不良的因素之一。三阴性乳腺癌（TNBC）是近来受到学者们重视的一个乳腺癌亚型，其概念来源对乳腺癌所做的基因表达微阵列分析。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC的侵袭力很强，其内脏转移的发生率高于骨转移［5］，脑转移［6］和局部复发率也高［7］。Dent等［8］研究表明三阴性乳腺癌的远处转移在3年时达到高峰，之后可能会有所下降，但其死亡风险仍较高，无远处生存率、总生存率均较低。Carey等［9］报道TNBC新辅助化疗的pCR率高，若获得pCR，TNBC与非TNBC患者的总生存率无显著性差异；但若仍有残余病灶，TNBC患者的总生存率较非TNBC患者显著降低，较差的生存率与有残留病变者的高复发有明显相关。近年研究发现获得病理完全缓解的患者具有更高的无病生存率（DFS）［2］。美国乳腺癌大肠癌外科辅助治疗计划（NSABP）B-18实验的结果显示：新辅助化疗达到临床完全缓解（cCR）者的5年无病生存率高于部分缓解者(cPR)(P<0.001)，cCR患者中达pCR和未达pCR者的5年无病生存率和总生存率也存在差异［10］。因此，提高新辅助化疗的有效率，也即提高cCR率和pCR率是新辅助化疗的关键。本研究组ER（-）/PR（-）/HER-2（-）19例，pCR7例（36.84%）；ER（+）/PR（+）/HER-2（+）8例，pCR 1例（12.50%）；ER（+）/PR（+）/HER-2（-）28例，pCR 3例（10.71%）；ER（-）/PR（-）/HER-2（+）25例，pCR 3例（16%）；其他组合中均无pCR。ER（-）/PR（-）/HER-2（-）组合的pCR率与其他组合（非TNBC）比较，差异有统计学意义（P<0.05）。符合文献报道。笔者的研究结果预示：高复发风险患者更有机会从化疗中受益，对这类病人化疗方案的选择以及力争获得病理完全缓解显得尤为重要。
多西紫杉醇（多西他赛）是目前乳腺癌化疗中最有效的药物之一，多西紫杉醇的应用使乳腺癌新辅助化疗的疗效得到显著提高。具有高效抗癌活性的紫杉醇单药应用于乳腺癌的新辅助化疗获得了与FAC类似的有效率，与阿霉素联用获得88%的有效率［11］。多项研究表明，无论是单药或联合化疗，多西紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中都显示出突出疗效［12］。因此，笔者建议，TNBC患者的化疗应选用含紫杉类药物的第三代新辅助化疗方案，以使更多的患者获得pCR，提高TNBC患者的总生存率。
参 考 文 献
［1］ Sksoy S，Dizdar O，Harputluoglu H，et al.Demographic，clinical，and pathological characteristics of Turkish triple-negative breast cancer patients：single certer experience.Ann Oncol，2007，18：1904-1906.
［2］ Bear HD,Anderson S,Smith RE,et al.Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operabal breast cancer National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27.J Clin Oncol,2006,24(13):2019-2027.
［3］ 刘科，王国斌，程波，等.GC方案与FEC方案新辅助化疗治疗乳腺癌患者的疗效比效.癌症，2007，26(4):427-430.
［4］ Gregory RK,Powle TJ,Salter J,et al.Prognostic relevance of cerbB-2 expression following neoadjuvant chemotherapy in patients in a randomized trial of neoadjuvant versus adjuvant chemoendocrine therapy.Breast Cancer Res Treat,2006,59(2):171-175.
［5］ Osbourne C R,Kannan L,Ashfaq R,et al.Clinical and pathological characterization of basal-like breast cancer.Breast Cancer Res Treat,2005,118:124-132.
［6］ Tsuda H,Takarabe T,Hasegawa F,et al.Large,central cellular zones indicating myoepithelial tumor differentiation in high-grade invasive ductal carcinomas as markers of predisposition to lung and brain metastases.Am J Surg Pathol,2003,24:197-202.
［7］ Rodriguez Pinilla S M,Sarrio D,Honrado E,et al.Prognostic significance of basal-like phenotype and fascin expression in node-negative invasive breast carcinomas.Clin Cancer Res,2006,12:1533-1539.
［8］ Dent R,Trudeau M,Pritchard KI,et al.Triple-negative breast cancer:Clin Cancer Res,2007,13(15):4429.
［9］ Carey LA,Dees EC,Sawyer L,et al.The Triple Negative Paradox:Primary Tumor Chemosensitivity of Breast Cancer Subtypes.Clin Cancer Res,2007,13(8):2329.
［10］ Fishher ER,Wang J,Bryant J,et al.Pathobiology of preoperative chemotherapy:findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP)B-18.Cancer,2005,95(4):681-695.
［11］ Amat S,Bougnoux P,Penault Liorca F,er al.Neoadjuvant docetaxel for operable breast cancer induces a high pathological response and breast-conservation rate.Br J Cancer,2006,18(6):1212-1219.
［12］ Estevez LG,Cuevas JM,Anton A,et al.Weekly docetaxel as neoadjuvant chemotherapy for stage II and III breast cancer:efficacy and correlation with biological markers in a phase II,multicentre study.Clin Cancer Res,2006,9,(2):686-692.
【关键词】乳腺癌；新辅助化疗；乳腺癌雌激素受体；孕激素受体；人类表皮生长因子受体2
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）是人们根据细胞形态和细胞表面受体情况分出的一个乳腺癌亚型，其雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2,HER-2）表达缺失，约占乳腺癌的15%～19%［1］。由于缺乏相应受体不能进行内分泌及生物治疗，目前，这类特殊类型乳腺癌的治疗仅限于化疗，患者的局部复发和远处转移率较高，预后较差，化疗的疗效对这类乳腺癌显得尤为重要。2006年11月～2010年6月笔者对入住本院的90例乳腺癌患者进行了乳腺癌ER、PR、HER-2阴性表达对新辅助化疗疗效影响的研究。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2006年11月～2010年6月入住笔者所在医院接受新辅助化疗的乳腺癌患者90例为研究对象。年龄29～68岁，平均年龄48.2岁；ⅡB期45例，ⅢA期33例，ⅢB期12例。入组条件为：（1）ⅡB～ⅢB期可手术者。（2）在新辅助化疗前行空心针穿刺活检，标本进行病理组织学检测确诊为乳腺癌。（3）所取标本可以满足免疫组化（IHC）方法进行ER、PR和HER2的检测并得出准确结果的要求。（4）所有病例均接受3周期化疗。（5）新辅助化疗方案为FEC或TEC方案。（6）所有患者均在新辅助化疗前后行临床触诊测量、B超及钼靶检查。
1.2 化疗方案 新辅助化疗方案为TEC：TAX（多西他赛）75 mg/m2,d1,持续3 h静脉滴注；EPI（表柔比星）75 mg/m2,d1,静脉注射；CTX（环磷酰胺）600 mg/m2,d1,静脉注射，21 d为一个周期。
1.3 化疗疗效及免疫组化评判标准 所有病例全部化疗结束后复查B超及钼靶评价化疗疗效，临床疗效按照WHO标准评价：分为临床完全缓解（cCR）、临床部分缓解（cPR）、无变化（NC）和进展（PD）。病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）根据手术后组织学评价标准评价疗效。病理完全缓解定义为：在切除的肿块或（和）淋巴结中未发现残余的浸润性癌细胞。完全缓解（CR）可分为临床完全缓解（cCR）和病理完全缓解（pCR）。总有效率（RR）=cCR+cPR。ER和PR阳性定义为：免疫组化检测≥10%的癌细胞核染色。HER-2阳性定义为：免疫组化检测（+++）或者荧光原位杂交法检测呈阳性。
1.4 统计方法 应用SPSS 10.0版软件进行统计学处理，率的差异显著性采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 免疫组化（IHC）检测状况 90例患者中ER（-）/PR（-）/HER-2（-）19例，ER（+）/PR（+）/HER-2（+）8例，ER（+）/PR（+）/HER-2（-）28例，ER（-）/PR（-）/HER-2（+）25例，ER（+）/PR（-）/HER-2（-）3例，ER（-）/PR（+）/HER-2（-）5例，ER（-）/PR（+）/HER-2（+）2例。
2.2 化疗效果 90例患者中，临床完全缓解（cCR）20例，临床部分缓解（cPR）44例，无变化（NC）26例，有效率（cCR+cPR）为71.11%，其中pCR 14例，pCR率为15.56%。ER（-）/PR（-）/HER-2（-）19例，pCR 7例（36.84%）；ER（+）/PR（+）/HER-2（+）8例，pCR 1例（12.50%）；ER（+）/PR（+）/HER-2（-）28例，pCR 3例（10.71%）；ER（-）/PR（-）/HER-2（+）25例，pCR 3例（16%）；其他组合中均无pCR。ER（-）/PR（-）/HER-2（-）组合的pCR率与其他组合（非TNBC）比较，具有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
新辅助化疗（即术前化疗）作为乳腺癌的重要治疗手段之一，已经得到越来越广泛的重视和应用。特别是使原本“不可手术”的病例转变为“可手术”状态，为患者争取保乳手术的机会，其优势更是显而易见的。并且可以通过观察原发癌对所用药物的敏感程度来测试肿瘤对化疗方案的敏感性，有助于术后选择有效的化疗方案。同时凡原发癌对术前化疗反应敏感者，其体内微转移灶也将得到有效控制。有文献报道80%的患者新辅助化疗后肿瘤明显缩小，其中约10%～20%可获得pCR［2,3］。本研究组90例病例，有效率为71.11%，其中pCR率为15.56%，与文献报道相近。
激素受体(ER、PR)不仅是指导乳腺癌内分泌治疗的标志物，也是判断预后的指标。Gregory等［4］用基因表达图谱预测局部晚期乳腺癌的化疗反应得出：完全性病理缓解与诸多基因相关，雌激素相关基因ER低表达是其中之一。HER-2既是化疗耐药的预测指标，也是预后不良的因素之一。三阴性乳腺癌（TNBC）是近来受到学者们重视的一个乳腺癌亚型，其概念来源对乳腺癌所做的基因表达微阵列分析。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC的侵袭力很强，其内脏转移的发生率高于骨转移［5］，脑转移［6］和局部复发率也高［7］。Dent等［8］研究表明三阴性乳腺癌的远处转移在3年时达到高峰，之后可能会有所下降，但其死亡风险仍较高，无远处生存率、总生存率均较低。Carey等［9］报道TNBC新辅助化疗的pCR率高，若获得pCR，TNBC与非TNBC患者的总生存率无显著性差异；但若仍有残余病灶，TNBC患者的总生存率较非TNBC患者显著降低，较差的生存率与有残留病变者的高复发有明显相关。近年研究发现获得病理完全缓解的患者具有更高的无病生存率（DFS）［2］。美国乳腺癌大肠癌外科辅助治疗计划（NSABP）B-18实验的结果显示：新辅助化疗达到临床完全缓解（cCR）者的5年无病生存率高于部分缓解者(cPR)(P<0.001)，cCR患者中达pCR和未达pCR者的5年无病生存率和总生存率也存在差异［10］。因此，提高新辅助化疗的有效率，也即提高cCR率和pCR率是新辅助化疗的关键。本研究组ER（-）/PR（-）/HER-2（-）19例，pCR7例（36.84%）；ER（+）/PR（+）/HER-2（+）8例，pCR 1例（12.50%）；ER（+）/PR（+）/HER-2（-）28例，pCR 3例（10.71%）；ER（-）/PR（-）/HER-2（+）25例，pCR 3例（16%）；其他组合中均无pCR。ER（-）/PR（-）/HER-2（-）组合的pCR率与其他组合（非TNBC）比较，差异有统计学意义（P<0.05）。符合文献报道。笔者的研究结果预示：高复发风险患者更有机会从化疗中受益，对这类病人化疗方案的选择以及力争获得病理完全缓解显得尤为重要。
多西紫杉醇（多西他赛）是目前乳腺癌化疗中最有效的药物之一，多西紫杉醇的应用使乳腺癌新辅助化疗的疗效得到显著提高。具有高效抗癌活性的紫杉醇单药应用于乳腺癌的新辅助化疗获得了与FAC类似的有效率，与阿霉素联用获得88%的有效率［11］。多项研究表明，无论是单药或联合化疗，多西紫杉醇在乳腺癌新辅助化疗中都显示出突出疗效［12］。因此，笔者建议，TNBC患者的化疗应选用含紫杉类药物的第三代新辅助化疗方案，以使更多的患者获得pCR，提高TNBC患者的总生存率。
参 考 文 献
［1］ Sksoy S，Dizdar O，Harputluoglu H，et al.Demographic，clinical，and pathological characteristics of Turkish triple-negative breast cancer patients：single certer experience.Ann Oncol，2007，18：1904-1906.
［2］ Bear HD,Anderson S,Smith RE,et al.Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operabal breast cancer National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27.J Clin Oncol,2006,24(13):2019-2027.
［3］ 刘科，王国斌，程波，等.GC方案与FEC方案新辅助化疗治疗乳腺癌患者的疗效比效.癌症，2007，26(4):427-430.
［4］ Gregory RK,Powle TJ,Salter J,et al.Prognostic relevance of cerbB-2 expression following neoadjuvant chemotherapy in patients in a randomized trial of neoadjuvant versus adjuvant chemoendocrine therapy.Breast Cancer Res Treat,2006,59(2):171-175.
［5］ Osbourne C R,Kannan L,Ashfaq R,et al.Clinical and pathological characterization of basal-like breast cancer.Breast Cancer Res Treat,2005,118:124-132.
［6］ Tsuda H,Takarabe T,Hasegawa F,et al.Large,central cellular zones indicating myoepithelial tumor differentiation in high-grade invasive ductal carcinomas as markers of predisposition to lung and brain metastases.Am J Surg Pathol,2003,24:197-202.
［7］ Rodriguez Pinilla S M,Sarrio D,Honrado E,et al.Prognostic significance of basal-like phenotype and fascin expression in node-negative invasive breast carcinomas.Clin Cancer Res,2006,12:1533-1539.
［8］ Dent R,Trudeau M,Pritchard KI,et al.Triple-negative breast cancer:Clin Cancer Res,2007,13(15):4429.
［9］ Carey LA,Dees EC,Sawyer L,et al.The Triple Negative Paradox:Primary Tumor Chemosensitivity of Breast Cancer Subtypes.Clin Cancer Res,2007,13(8):2329.
［10］ Fishher ER,Wang J,Bryant J,et al.Pathobiology of preoperative chemotherapy:findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP)B-18.Cancer,2005,95(4):681-695.
［11］ Amat S,Bougnoux P,Penault Liorca F,er al.Neoadjuvant docetaxel for operable breast cancer induces a high pathological response and breast-conservation rate.Br J Cancer,2006,18(6):1212-1219.
［12］ Estevez LG,Cuevas JM,Anton A,et al.Weekly docetaxel as neoadjuvant chemotherapy for stage II and III breast cancer:efficacy and correlation with biological markers in a phase II,multicentre study.Clin Cancer Res,2006,9,(2):686-692.