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摘 要：近年来，可见光氧化还原催化受到化学家们越多越多的关注。通过可见光催化剂诱导自由基活性中间体可以实现传统化学合成方法无法实现的反应。但是由于自由基中间体具有较高的反应活性，这也对这类反应的手性控制提出了新的挑战。在众多解决该问题中的方法中，可见光与手性酸催化剂协同催化是目前比较简单高效的方法之一。在使用可见光催化剂诱导自由基生成的同时，使用手性酸对底物进行对映选择性控制。本文综述了近年来在可见光催化体系中融合手性路易斯酸或勃朗斯台酸进行手性合成的报道。
关键词：可见光氧化还原催化； 勃朗斯台酸； 路易斯酸； 不对称合成
1 前言
近年来，可见光氧化还原催化领域的众多研究都集中在光氧化还原催化体系和其他催化体系结合。虽然可见光氧化还原催化体系在促进多种化学转换中已经显示出无与伦比的魅力，但是不对称的可见光催化反应仍然很少被报道。可见光催化体系会产生独特的开壳活性中间体，具有极高的反应活性[1]，而通过在催化体系内引入路易斯酸或者勃朗斯台酸，可以进一步调节中间体的反应活性或控制后续反应的选择性，为手性控制提供了新的思路，成为相关领域的新热点。本文对可见光氧化还原催化体系和手性酸协同催化领域的机理和相关研究的进展进行回顾和总结。
2 可见光与勃朗斯台酸协同催化
2.1 不对称质子耦合电子反应
在2013年，Konwles小组在探索可见光催化下的质子耦合电子（Proton-Coupled Electron Transfer）转移过程中，报道了不对称的分子内氮杂频哪醇偶联反应[2]。成功地利用手性膦酸催化剂实现了高对映选择性酮和腙的分子内还原性偶联反应。该反应对于苯基上供电子或者吸电子取代的苯乙酮衍生物都可以获得优异的收率和对映选择性。不过对于杂芳环苯乙酮，产率和ee值都会有所降低。
2.2 不对称Diels-Alder反应
可见光催化下的阳离子自由基的Diels-Alder反应，可以实现富电子的双烯体和亲烯体之间的反应，因而在有机化学领域发挥重要的作用。然而对于如何诱导不对称的可见光催化Diels-Alder反应，仍是重要的挑战。吖啶类催化剂在可见光催化领域一直发挥着重要的作用。Nicewicz使用手性膦酸作为吖啶盐的阴离子配体，在吖啶催化生成自由基阳离子的同时，通过膦酸阴离子进行手性控制Diels-Alder反应。遗憾地是，产率的对映选择性只能达到75：25 er[3]。
2.3 取代反应
经典的SN1或者SN2亲核取代反应，通常不适用于使用简单和外消旋的卤代烷烃作为亲电试剂获得相应的光学纯反应。然而使用可见光与手性勃朗斯台酸的协同催化，为解决该课题提供了新的方向。Jiang等报道了使用消旋的溴代苯乙酮和N-苯基甘氨酸在可见光和手性膦酸的协同催化下构建β-氨基酮化合物。在此基础上，季碳或者氟杂季碳手性中心可以高收率和高对映选择性的生成。
2.4 脱羧偶联反应
N-杂芳烃的区域选择性烷基化，是一种在制药行业十分重要的一类反应。传统方法可以通过Minisci反应进行，通过氧化产生烷基自由基而后进攻N-杂芳烃。然后对于α-氨基类烷基进行该反应，由于容易过度氧化产生亚胺导致收率较低。因而开发一种条件温和的方法一直受到有机方法学的关注。Fu等报道了可见光催化与膦酸协同催化的方法，用于N-杂芳烃的区域选择性烷基化。在此基础上，Phipps课题组推测通过添加手性膦酸，可以对映选择性的合成目标产物。底物拓展表明，一系列天然或非天然氨基酸衍生物均可以获得较好的收率和对映选择性。喹啉上苯基或者吡啶基团上不同类型的取代基也都具有较好的区域选择性和对映选择性。稍后， Jiang报道了使用有机光催化剂催化的N-杂芳烃的区域选择性烷基化反应，使用二腈基哌嗪化合物（DPZ）作为可见光催化剂，仍可以保持较高的对映选择性和收率。
Jiang在应用DPZ与手性膦酸催化体系进一步进行拓展，使用N-苯基甘氨酸和1，2-二酮进行加成反应，高收率和对映选择性的构建了光学醇氨基醇产物。
2.5 脱羧加成反应
目前已经有大量方法报道了对α-羰基活化的烯烃进行对映选择性的加成反应，然而乙烯基氮杂芳香化合物，由于其活性较低，传统加成方法无法应用。最近Jiang等报道了一例可见光催化下的乙烯基氮杂芳香化合物的加成反应。在该反应中，作者选择N-苯基甘氨酸和α-苯基乙烯喹啉作为底物，使用二腈基哌嗪化合物（DPZ）作为光催化剂，添加手性膦酸进行手性诱导。为了进一步提高反应速率和手性控制能力，添加六氟磷酸锂提高Br？nsted酸与底物的结合能力。
2.6 Friedel？Crafts 反应
近期Wang等首次报道了可见光与手性膦酸协同催化的Friedel？Crafts反应。该反應使用N-乙酰基氨基酸在可见光激发下生成相应的亚胺自由基，在膦酸的手性控制下与吲哚化合物进行加成。众多类型的吲哚或者氨基酸衍生物都可以高收率和高对映选择性的构建目标骨架，而且也为温和条件下产生N-乙酰基亚胺提供了新的途径。
3 可见光与路易斯酸协同催化
路易斯酸和手性配体催化剂在不对称合成领域一直发挥着重要的作用，该催化体系同样也和可见光催化表现出优异的兼容性。
3.1 羟基化反应
2017年，xiao等设计并合成了手性二唑啉和硫杂蒽酮连接的配体，应用该配体报道了一例可见光氧化还原催化和路易斯酸协同催化的β-酮酸酯氧化反应。在反应中，该配体既可以作为可见光催化剂同时也作为手性配体对反应进行立体选择性控制。该反应应用分子氧作为终端氧化剂，可以高收率和高对映选择性的合成相应的羟基化合物。
3.2 氟烷基化反应
在化合物中引入含氟基团可以有效地改善化合物的药物活性，因而发展简单高效对映选择性氟化反应具有巨大的价值。2018年，Xiao等报道了可见光/路易斯酸协同催化的β-酮酸酯的不对称氟烷基化反应。3.3 偶联反应
甲苯及其衍生物通常都是石油衍生物进行制备，这些来源丰富的化学原料通常作为有机合成中的溶剂。这些未活化底物的C（sp3）-H官能化已经广泛应用于有机合成的引入苄基基团。然而，目前手性催化的该类反应仍然很少被报道。Jiang等发现在使用La（OTf）3/Pybox体系，既可以在光的作用下诱导吲哚酮化合物产生相应的自由基，同时也可以对反应底物进行手性控制。通过该反应体系可以以高收率和对映选择性的获得3-羟基-3-取代苯基的2-吲哚酮底物[15]。
2017年，Liu和Li了一例可见光/路易斯酸协同催化的羧酸NHP酯的不对称脱羧氰化反应。该方法使用fac-Ir（ppy）3作为光催化剂进行脱羧反应产生相应的自由基，使用溴化亚铜和手性配体进行手性控制。一系列取代和杂芳环的羧酸NHP酯都获得较好的收率和对映体选择性，同时克级规模实验也获得了良好的结果，证明了该方法的广阔应用前景。
4结论
如今，可见光氧化还原催化与手性酸协同催化体系已经展示出其极大的应用价值。但是目前该类反应更多集中在对含有羰基化合物的手性控制。同时手性磷酸昂贵的价格也对该方法的应用提出了挑战。如何发展更加实用且高效的催化体系将成为今后的发展趋势。
参考文献：
[1]Shaw M. H.， Twilton J.， Macmillan D. W. C. J. Org. Chem. 2016， 81， 6898-6926.
[2]Rono， L. J.； Yayla， H. G.； Wang， D. Y.； Armstrong， M. F.； Knowles， R. R. J. Am. Chem. Soc. 2013， 135， 17735.
关键词：可见光氧化还原催化； 勃朗斯台酸； 路易斯酸； 不对称合成
1 前言
近年来，可见光氧化还原催化领域的众多研究都集中在光氧化还原催化体系和其他催化体系结合。虽然可见光氧化还原催化体系在促进多种化学转换中已经显示出无与伦比的魅力，但是不对称的可见光催化反应仍然很少被报道。可见光催化体系会产生独特的开壳活性中间体，具有极高的反应活性[1]，而通过在催化体系内引入路易斯酸或者勃朗斯台酸，可以进一步调节中间体的反应活性或控制后续反应的选择性，为手性控制提供了新的思路，成为相关领域的新热点。本文对可见光氧化还原催化体系和手性酸协同催化领域的机理和相关研究的进展进行回顾和总结。
2 可见光与勃朗斯台酸协同催化
2.1 不对称质子耦合电子反应
在2013年，Konwles小组在探索可见光催化下的质子耦合电子（Proton-Coupled Electron Transfer）转移过程中，报道了不对称的分子内氮杂频哪醇偶联反应[2]。成功地利用手性膦酸催化剂实现了高对映选择性酮和腙的分子内还原性偶联反应。该反应对于苯基上供电子或者吸电子取代的苯乙酮衍生物都可以获得优异的收率和对映选择性。不过对于杂芳环苯乙酮，产率和ee值都会有所降低。
2.2 不对称Diels-Alder反应
可见光催化下的阳离子自由基的Diels-Alder反应，可以实现富电子的双烯体和亲烯体之间的反应，因而在有机化学领域发挥重要的作用。然而对于如何诱导不对称的可见光催化Diels-Alder反应，仍是重要的挑战。吖啶类催化剂在可见光催化领域一直发挥着重要的作用。Nicewicz使用手性膦酸作为吖啶盐的阴离子配体，在吖啶催化生成自由基阳离子的同时，通过膦酸阴离子进行手性控制Diels-Alder反应。遗憾地是，产率的对映选择性只能达到75：25 er[3]。
2.3 取代反应
经典的SN1或者SN2亲核取代反应，通常不适用于使用简单和外消旋的卤代烷烃作为亲电试剂获得相应的光学纯反应。然而使用可见光与手性勃朗斯台酸的协同催化，为解决该课题提供了新的方向。Jiang等报道了使用消旋的溴代苯乙酮和N-苯基甘氨酸在可见光和手性膦酸的协同催化下构建β-氨基酮化合物。在此基础上，季碳或者氟杂季碳手性中心可以高收率和高对映选择性的生成。
2.4 脱羧偶联反应
N-杂芳烃的区域选择性烷基化，是一种在制药行业十分重要的一类反应。传统方法可以通过Minisci反应进行，通过氧化产生烷基自由基而后进攻N-杂芳烃。然后对于α-氨基类烷基进行该反应，由于容易过度氧化产生亚胺导致收率较低。因而开发一种条件温和的方法一直受到有机方法学的关注。Fu等报道了可见光催化与膦酸协同催化的方法，用于N-杂芳烃的区域选择性烷基化。在此基础上，Phipps课题组推测通过添加手性膦酸，可以对映选择性的合成目标产物。底物拓展表明，一系列天然或非天然氨基酸衍生物均可以获得较好的收率和对映选择性。喹啉上苯基或者吡啶基团上不同类型的取代基也都具有较好的区域选择性和对映选择性。稍后， Jiang报道了使用有机光催化剂催化的N-杂芳烃的区域选择性烷基化反应，使用二腈基哌嗪化合物（DPZ）作为可见光催化剂，仍可以保持较高的对映选择性和收率。
Jiang在应用DPZ与手性膦酸催化体系进一步进行拓展，使用N-苯基甘氨酸和1，2-二酮进行加成反应，高收率和对映选择性的构建了光学醇氨基醇产物。
2.5 脱羧加成反应
目前已经有大量方法报道了对α-羰基活化的烯烃进行对映选择性的加成反应，然而乙烯基氮杂芳香化合物，由于其活性较低，传统加成方法无法应用。最近Jiang等报道了一例可见光催化下的乙烯基氮杂芳香化合物的加成反应。在该反应中，作者选择N-苯基甘氨酸和α-苯基乙烯喹啉作为底物，使用二腈基哌嗪化合物（DPZ）作为光催化剂，添加手性膦酸进行手性诱导。为了进一步提高反应速率和手性控制能力，添加六氟磷酸锂提高Br？nsted酸与底物的结合能力。
2.6 Friedel？Crafts 反应
近期Wang等首次报道了可见光与手性膦酸协同催化的Friedel？Crafts反应。该反應使用N-乙酰基氨基酸在可见光激发下生成相应的亚胺自由基，在膦酸的手性控制下与吲哚化合物进行加成。众多类型的吲哚或者氨基酸衍生物都可以高收率和高对映选择性的构建目标骨架，而且也为温和条件下产生N-乙酰基亚胺提供了新的途径。
3 可见光与路易斯酸协同催化
路易斯酸和手性配体催化剂在不对称合成领域一直发挥着重要的作用，该催化体系同样也和可见光催化表现出优异的兼容性。
3.1 羟基化反应
2017年，xiao等设计并合成了手性二唑啉和硫杂蒽酮连接的配体，应用该配体报道了一例可见光氧化还原催化和路易斯酸协同催化的β-酮酸酯氧化反应。在反应中，该配体既可以作为可见光催化剂同时也作为手性配体对反应进行立体选择性控制。该反应应用分子氧作为终端氧化剂，可以高收率和高对映选择性的合成相应的羟基化合物。
3.2 氟烷基化反应
在化合物中引入含氟基团可以有效地改善化合物的药物活性，因而发展简单高效对映选择性氟化反应具有巨大的价值。2018年，Xiao等报道了可见光/路易斯酸协同催化的β-酮酸酯的不对称氟烷基化反应。3.3 偶联反应
甲苯及其衍生物通常都是石油衍生物进行制备，这些来源丰富的化学原料通常作为有机合成中的溶剂。这些未活化底物的C（sp3）-H官能化已经广泛应用于有机合成的引入苄基基团。然而，目前手性催化的该类反应仍然很少被报道。Jiang等发现在使用La（OTf）3/Pybox体系，既可以在光的作用下诱导吲哚酮化合物产生相应的自由基，同时也可以对反应底物进行手性控制。通过该反应体系可以以高收率和对映选择性的获得3-羟基-3-取代苯基的2-吲哚酮底物[15]。
2017年，Liu和Li了一例可见光/路易斯酸协同催化的羧酸NHP酯的不对称脱羧氰化反应。该方法使用fac-Ir（ppy）3作为光催化剂进行脱羧反应产生相应的自由基，使用溴化亚铜和手性配体进行手性控制。一系列取代和杂芳环的羧酸NHP酯都获得较好的收率和对映体选择性，同时克级规模实验也获得了良好的结果，证明了该方法的广阔应用前景。
4结论
如今，可见光氧化还原催化与手性酸协同催化体系已经展示出其极大的应用价值。但是目前该类反应更多集中在对含有羰基化合物的手性控制。同时手性磷酸昂贵的价格也对该方法的应用提出了挑战。如何发展更加实用且高效的催化体系将成为今后的发展趋势。
参考文献：
[1]Shaw M. H.， Twilton J.， Macmillan D. W. C. J. Org. Chem. 2016， 81， 6898-6926.
[2]Rono， L. J.； Yayla， H. G.； Wang， D. Y.； Armstrong， M. F.； Knowles， R. R. J. Am. Chem. Soc. 2013， 135， 17735.