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摘要 目的：系统评价运用从肝论治理念治疗2型糖尿病的方药的有效性和安全性。方法：计算机检索数据库Pubmed、Embase、Cochrane library、Web of Science、万方、CNKI、SinoMed中从肝论治方药治疗T2DM的随机对照试验（RCT）（时限：建库至2020年4月28日）。2名研究者独立对文献进行筛选、提取，偏倚风险评价;运用Rev Man 5.3软件进行统计学分析。结果：共纳入RCT 13个，患者1 275例。Meta分析结果显示：从肝论治方药治疗T2DM在降低糖化血红蛋白（HbA1c）[MD=-0.61，95%CI（-0.95，-0.27），P=0.000 5]，空腹血糖（FBG）[MD=-0.90，95%CI=（-1.19，-0.61），P<0.000 01]，改善體质量指数（BMI）[MD=-0.80，95%CI=（-1.29，-0.32），P=0.001]，中医证候积分[MD=-3.29，95%CI=（-4.36，-2.22），P<0.000 01]等方面均优于对照组;但2组在改善总胆固醇（TC）[MD=-0.22，95%CI=（-0.66，0.22），P=0.33]和三酰甘油（TG）[MD=-0.07，95%CI=（-0.39，0.26），P=0.68]及不良反应方面差异均无统计学意义。结论：当前证据提示从肝论治方药能有效降低HbA1c、FBG，改善BMI和中医证候积分，且安全性较好;然而因纳入研究质量和数量情况，所得结论仍需更多质量高设计严谨的研究验证。
关键词 2型糖尿病;从肝论治;系统评价;Meta分析;有效性;安全性
Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of the prescription for the treatment from liver on type 2 diabetic mellitus（T2DM）.Methods：Databases including PubMed，EMbase，the Cochrane Library，Web of Science，WanFang，CNKI and SinoMed Data were searched by computer to collect randomized controlled trials（RCTs）on the prescription for the treatment of T2DM（Time limit：from inception to April 28th 2020）.A total of 2 researchers screened，extracted the literature，and assessed the risk of bias.And then the statistical analysis was performed by using software RevMan5.3.Results：A total of 13 RCTs involving 1275 patients were adopted.The Meta-analysis results demonstrated that，compared with control group，the prescription of the treatment from liver on T2DM group was better in reducing glycosylated hemoglobin（HbA1c）（MD=-0.61，95%CI（-0.95，-0.27），P=0.000 5），fasting blood glucose（FBG）（MD=-0.90，95%CI=（-1.19，-0.61），P<0.00001），and improving body mass index（BMI）（MD=-0.80，95%CI=（-1.29，-0.32），P=0.001），and TCM syndrome scores（MD=-3.29，95% CI=（-4.36，-2.22），P<0.00001）.However，total cholesterol（TC）（MD=-0.22，95% CI=（-0.66，0.22），P=0.33），triglycerides（TG）（MD=-0.07，95%CI=（-0.39，0.26），P=0.68）and adverse reactions.The differences were not statistically significant.Conclusion：Current evidence suggests that the prescription and drugs from liver treatment could decrease HbA1c and FBG，improve BMI and TCM syndrome scores，with good safety.However，on account of the situation of the included studies（quantity and quality），more high quality studies and rigorous designed research are required to verify the above conclusions.
Keywords Type 2 diabetic mellitus; Treatment from liver; Systematic review; Meta-analysis; Efficacy; Safety
中图分类号：R255.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.008 根据国际糖尿病联盟（IDF）最新发布的数据[1]—中国现有1.164亿成年人罹患糖尿病（Diabetic Mellitus，DM）;至2045年，预计将达到1.472亿;其中95%以上为2型糖尿病（Type 2 Diabetic Mellitus，T2DM）。现今社会经济飞速发展，信息呈爆炸式增长，人际交往关系复杂，竞争日益加剧，生活节奏快，生存压力大，饮食结构改变，易导致人精神焦虑和状态抑郁，这方方面面的情况使得情志因素在导致和影响疾病方面的重要性凸显出来，受环境因素影响大的T2DM更是如此[2]。现代医学研究表明，精神情志因素确实可影响T2DM的发生发展——假如精神长时间紧张，那么皮质醇分泌升高，身体对葡萄糖的利用率将减低，从而引起糖异生作用加强、血糖升高;那么皮质醇分泌升高，身体对葡萄糖的利用率将减低，从而引起糖异生作用加强、导致血糖升高;该情况下病情易反复，甚至出现眼病或肾病等多种并发症[3-4]。
中医角度来看，肝主疏泄，能疏通畅达气血以调节精神情绪;在肝的功能正常情况下，可充分促进肺发挥通调水道的功能;助脾胃行使运化水谷精微功能;肾得以封藏而内敛精微。若肝失条达，则可引起气机紊乱、气血津液不能正常输布，进而引起消渴症状[5-6]。因此，很多医者从“从肝论治”角度切入来治疗T2DM，并取得较好疗效。目前虽有很多从肝论治方药治疗T2DM的临床研究报道，但有关从肝论治T2DM方药的疗效与安全性尚未得到系统评价。鉴于此，本研究旨在系统评价从肝论治方药治疗T2DM的作用，以期为临床疗效提供相关循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索 计算机检索数据库Pubmed、Embase、the Cochrane library、Web of Science、WanFang、CNKI、SinoMed;为保证检索全面，同时补充灰色文献;主题词与自由词相结合;确定纳入的从肝论治方药（如丹栀逍遥散）再作为检索词进行补充检索，时限从建库至2020年4月28日。中文检索词：2型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、DMⅡ、T2DM、糖尿病Ⅱ、TⅡDM、消渴、脾瘅、消瘅、从肝论治、柔肝、理肝、清肝、疏肝、泻肝、平肝。英文检索词：type 2 diabetic mellitus、T2DM、DMⅡ、TⅡDM、type 2 diabetes、Xiaoke、treatment from liver、liver、emotion;soften the liver，soothing the liver，clear the liver，relieve the depressed liver，purge the liver，calm the liver。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 从肝论治方药治疗T2DM的随机对照试验（RCT）。
1.2.2 研究对象 1）西医诊断符合美国糖尿病协会或WHO（1985、1999年）等诊断2型糖尿病的标准;2）患者年龄、性别不限。
1.2.3 干预措施 1）观察组措施包括从肝论治T2DM的中成药、方剂;2）对照组措施包括西药、安慰剂、基础治疗（饮食+运动）。
1.2.4 质量评价标准 2位研究者各自独立严格遵照Cochrane手册（5.3版）的评价标准，内容：1）随机方法;2）分配隐藏;3）盲法;4）结果数据的完整性;5）选择性报告偏倚;6）其他偏倚。对所纳入RCT进行偏倚风险评价。
1.2.5 结局指标 1）主要结局指标：糖化血红蛋白（HbA1c），空腹血糖（FBG）;2）次要结局指标：三酰甘油（TG）、体质量指数（BMI）、总胆固醇（TC）、中医证候积分[7]、不良反应。
1.3 排除标准 1）重复发表文献。2）伴发或并发其他器质性疾病或糖尿病并发症的患者。3）有1型糖尿病史、妊娠期及哺乳期妇女、有严重心、肝、肾功能损伤的患者。4）有其他干预措施干扰（如针灸、护理等）。5）无法提取信息数据的文献（数据不全或无法下载）。
1.4 诊断标准 中医证型诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》或《消渴病（糖尿病）中医分期辨证与疗效评定标准》。
1.5 资料提取 2位研究者按纳排标准各自独立对文献筛选和进行资料提取。提取的内容：1）如第一作者、年份等纳入研究的基本信息;2）RCT的干预措施情况;3）患者年龄等基线特征;4）结局指标;5）偏倚风险等。完成后二者交叉核对相关信息;当存在差异时以讨论解决。
1.6 统计分析 采用软件RevMan5.3进行相关统计分析。用比值比（OR）表达计数资料效应量，均数差（MD）表达计量资料效应量，且二者均以95%置信区间（95%CI）表示。Meta分析的检验水准设为α=0.05。对于所纳入RCT的异质性采用卡方检验进行验证（检验标准为α=0.1），且联合I2值判断异质性大小。如P>0.1、I2≤50%，认为异质性可接受，采用固定效应模型进行合并;如P≤0.1、I2>50%，认为异质性较显著，需分析其来源;对于明显的临床异质性来源进行排除后，使用随机效应模型进行合并。可基于异质性的来源选择运行亚组分析或敏感性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果 经各检索途径最终获得2 814篇相关文献;经纳入排除标准筛选后，最终纳入RCT 13个，涉及患者1 275例。文献筛选详细流程及结果见图1。
2.2 纳入研究表 纳入研究的基本特征见表1。9个RCT[9，11，13-17，19-20]提及中医证型。偏倚风险评价结果显示：有11个RCT详细报告了随机序列产生方法，6个随机数字表法[9-12，14，16，20]、2个抽签法[8，15]、2个随机区组法[17-18];无研究报告分配隐藏;1个研究[18]報告使用盲法;所有研究（13个RCT）结局数据都完整，3个RCT[13-14，17]报告退出或失访情况;所纳入研究均不清楚是否有选择性报告偏倚;亦不清楚其他偏倚来源情况。见图2、图3。 2.10 发表偏倚评估 漏斗图结果显示散点左右分布不甚对称，说明有发表偏倚的可能性。见图10。
2.11 敏感性分析 由于各研究间异质性较高，运用敏感性分析逐个去除各单项研究后，再Meta分析其余的研究以评价结果的稳定性。结果显示，去除任意一个研究，前后合并效应值均较接近，从而证实本研究结果较稳定。
3 讨论
糖尿病，在中医称为“脾瘅”“消瘅”“消渴”等。对于肝和消渴关系的阐述，最早可追溯到《黄帝内经》[21]：“肝脆则善病消瘅易伤”。从肝论治消渴观点的阐发，如《四圣心源·消渴根原》[22]点明：“消渴病，足厥阴之病也”。消渴病，是由肝失疏泄，情志失调，气机紊乱引起，可影响全身各脏腑组织——“肝为万病之贼”[23]。《三消论》[24]概括此病理过程为：“此乃五志过极，皆从火化”——说明情志过度，均可化火——“热盛伤阴，致令消渴”——该过程中，由情志失宜影响气血运行失畅，肝主疏泄功能失常，进而影响五脏，阴阳失衡，继而导致内生郁火、瘀血、痰浊等;日久化热，灼津伤液，渐进成消渴[25]。有研究报道[3，26-27]，当身体处于情绪激动、精神紧张等应激状态时，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，相应地肾上腺皮质激素和糖皮质激素持续升高，从而引起胰腺β细胞功能紊乱，同时导致微血管功能异常和脂肪因子分泌，引起胰岛素抵抗，最终诱发T2DM。并且在发病进程中，肝失疏泄与精神情志二者既联系又彼此影响，是互为因果的[28]。因此从肝论治糖尿病这种思路，在临床治疗上有指导意义[29]。
本研究共纳入13个从肝论治T2DM方药的RCT进行系统评价。该Meta分析结果提示，与西药组比较，从肝论治T2DM方药在降低HbA1c、FBG和改善BMI、中医证候积分方面差异有统计学意义，且疗效均优于西药组;而在改善TC和TG方面，从肝论治T2DM方药差异没有统计学意义，但整体有降低的趋势。
在Meta分析过程中，发现所纳入的RCT间异质性较大，仔细寻找原因归结如下：首先，证型多样，包括肝胆湿热、心肝郁热、阴虚气滞、肝胃郁热、肝气郁结等6种。其次，干预措施虽均为从肝论治的角度立法治疗，但相应于不同证型所采取的具体治疗方案有疏肝、清肝、泻肝等不同，用药也有所差异。对于此，经亚组（以干预措施不同分亚组）分析、敏感性分析后，异质性虽有一定程度降低，但仍较高;再者，所纳入RCT的方法学质量评价为中等，虽然大部分RCT清晰报告了随机序列的产生方法，但仅有1例RCT报告使用盲法，无研究报告分配隐藏情况，亦无研究报告其他偏倚等信息;这些因素均可能对结果的可靠性有一定影响。
本研究存在一定的局限性：首先，虽尽量全面检索相关文献及研究，但所纳入RCT的数量较少，证据强度相对较低;其次，漏斗图结果提示，所纳入研究左右不甚对称，有发表偏倚的可能性。上述情况均可能不同程度影响到结果的真实性。
综上所述，基于当前证据Meta分析结果显示，与西药组比较，从肝论治T2DM方药组在降低HbA1c、FBG，改善中医证候积分和BMI方面有一定优势，且安全性较好;但其在降低TC、TG方面，与西药组比较差异没有统计学意义。以上研究结论，仍需更多质量高、设计合理严谨的研究加以验证。
参考文献
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（2020-04-30收稿 责任编辑：徐颖）
关键词 2型糖尿病;从肝论治;系统评价;Meta分析;有效性;安全性
Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of the prescription for the treatment from liver on type 2 diabetic mellitus（T2DM）.Methods：Databases including PubMed，EMbase，the Cochrane Library，Web of Science，WanFang，CNKI and SinoMed Data were searched by computer to collect randomized controlled trials（RCTs）on the prescription for the treatment of T2DM（Time limit：from inception to April 28th 2020）.A total of 2 researchers screened，extracted the literature，and assessed the risk of bias.And then the statistical analysis was performed by using software RevMan5.3.Results：A total of 13 RCTs involving 1275 patients were adopted.The Meta-analysis results demonstrated that，compared with control group，the prescription of the treatment from liver on T2DM group was better in reducing glycosylated hemoglobin（HbA1c）（MD=-0.61，95%CI（-0.95，-0.27），P=0.000 5），fasting blood glucose（FBG）（MD=-0.90，95%CI=（-1.19，-0.61），P<0.00001），and improving body mass index（BMI）（MD=-0.80，95%CI=（-1.29，-0.32），P=0.001），and TCM syndrome scores（MD=-3.29，95% CI=（-4.36，-2.22），P<0.00001）.However，total cholesterol（TC）（MD=-0.22，95% CI=（-0.66，0.22），P=0.33），triglycerides（TG）（MD=-0.07，95%CI=（-0.39，0.26），P=0.68）and adverse reactions.The differences were not statistically significant.Conclusion：Current evidence suggests that the prescription and drugs from liver treatment could decrease HbA1c and FBG，improve BMI and TCM syndrome scores，with good safety.However，on account of the situation of the included studies（quantity and quality），more high quality studies and rigorous designed research are required to verify the above conclusions.
Keywords Type 2 diabetic mellitus; Treatment from liver; Systematic review; Meta-analysis; Efficacy; Safety
中图分类号：R255.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.008 根据国际糖尿病联盟（IDF）最新发布的数据[1]—中国现有1.164亿成年人罹患糖尿病（Diabetic Mellitus，DM）;至2045年，预计将达到1.472亿;其中95%以上为2型糖尿病（Type 2 Diabetic Mellitus，T2DM）。现今社会经济飞速发展，信息呈爆炸式增长，人际交往关系复杂，竞争日益加剧，生活节奏快，生存压力大，饮食结构改变，易导致人精神焦虑和状态抑郁，这方方面面的情况使得情志因素在导致和影响疾病方面的重要性凸显出来，受环境因素影响大的T2DM更是如此[2]。现代医学研究表明，精神情志因素确实可影响T2DM的发生发展——假如精神长时间紧张，那么皮质醇分泌升高，身体对葡萄糖的利用率将减低，从而引起糖异生作用加强、血糖升高;那么皮质醇分泌升高，身体对葡萄糖的利用率将减低，从而引起糖异生作用加强、导致血糖升高;该情况下病情易反复，甚至出现眼病或肾病等多种并发症[3-4]。
中医角度来看，肝主疏泄，能疏通畅达气血以调节精神情绪;在肝的功能正常情况下，可充分促进肺发挥通调水道的功能;助脾胃行使运化水谷精微功能;肾得以封藏而内敛精微。若肝失条达，则可引起气机紊乱、气血津液不能正常输布，进而引起消渴症状[5-6]。因此，很多医者从“从肝论治”角度切入来治疗T2DM，并取得较好疗效。目前虽有很多从肝论治方药治疗T2DM的临床研究报道，但有关从肝论治T2DM方药的疗效与安全性尚未得到系统评价。鉴于此，本研究旨在系统评价从肝论治方药治疗T2DM的作用，以期为临床疗效提供相关循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索 计算机检索数据库Pubmed、Embase、the Cochrane library、Web of Science、WanFang、CNKI、SinoMed;为保证检索全面，同时补充灰色文献;主题词与自由词相结合;确定纳入的从肝论治方药（如丹栀逍遥散）再作为检索词进行补充检索，时限从建库至2020年4月28日。中文检索词：2型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、DMⅡ、T2DM、糖尿病Ⅱ、TⅡDM、消渴、脾瘅、消瘅、从肝论治、柔肝、理肝、清肝、疏肝、泻肝、平肝。英文检索词：type 2 diabetic mellitus、T2DM、DMⅡ、TⅡDM、type 2 diabetes、Xiaoke、treatment from liver、liver、emotion;soften the liver，soothing the liver，clear the liver，relieve the depressed liver，purge the liver，calm the liver。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型 从肝论治方药治疗T2DM的随机对照试验（RCT）。
1.2.2 研究对象 1）西医诊断符合美国糖尿病协会或WHO（1985、1999年）等诊断2型糖尿病的标准;2）患者年龄、性别不限。
1.2.3 干预措施 1）观察组措施包括从肝论治T2DM的中成药、方剂;2）对照组措施包括西药、安慰剂、基础治疗（饮食+运动）。
1.2.4 质量评价标准 2位研究者各自独立严格遵照Cochrane手册（5.3版）的评价标准，内容：1）随机方法;2）分配隐藏;3）盲法;4）结果数据的完整性;5）选择性报告偏倚;6）其他偏倚。对所纳入RCT进行偏倚风险评价。
1.2.5 结局指标 1）主要结局指标：糖化血红蛋白（HbA1c），空腹血糖（FBG）;2）次要结局指标：三酰甘油（TG）、体质量指数（BMI）、总胆固醇（TC）、中医证候积分[7]、不良反应。
1.3 排除标准 1）重复发表文献。2）伴发或并发其他器质性疾病或糖尿病并发症的患者。3）有1型糖尿病史、妊娠期及哺乳期妇女、有严重心、肝、肾功能损伤的患者。4）有其他干预措施干扰（如针灸、护理等）。5）无法提取信息数据的文献（数据不全或无法下载）。
1.4 诊断标准 中医证型诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则》或《消渴病（糖尿病）中医分期辨证与疗效评定标准》。
1.5 资料提取 2位研究者按纳排标准各自独立对文献筛选和进行资料提取。提取的内容：1）如第一作者、年份等纳入研究的基本信息;2）RCT的干预措施情况;3）患者年龄等基线特征;4）结局指标;5）偏倚风险等。完成后二者交叉核对相关信息;当存在差异时以讨论解决。
1.6 统计分析 采用软件RevMan5.3进行相关统计分析。用比值比（OR）表达计数资料效应量，均数差（MD）表达计量资料效应量，且二者均以95%置信区间（95%CI）表示。Meta分析的检验水准设为α=0.05。对于所纳入RCT的异质性采用卡方检验进行验证（检验标准为α=0.1），且联合I2值判断异质性大小。如P>0.1、I2≤50%，认为异质性可接受，采用固定效应模型进行合并;如P≤0.1、I2>50%，认为异质性较显著，需分析其来源;对于明显的临床异质性来源进行排除后，使用随机效应模型进行合并。可基于异质性的来源选择运行亚组分析或敏感性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果 经各检索途径最终获得2 814篇相关文献;经纳入排除标准筛选后，最终纳入RCT 13个，涉及患者1 275例。文献筛选详细流程及结果见图1。
2.2 纳入研究表 纳入研究的基本特征见表1。9个RCT[9，11，13-17，19-20]提及中医证型。偏倚风险评价结果显示：有11个RCT详细报告了随机序列产生方法，6个随机数字表法[9-12，14，16，20]、2个抽签法[8，15]、2个随机区组法[17-18];无研究报告分配隐藏;1个研究[18]報告使用盲法;所有研究（13个RCT）结局数据都完整，3个RCT[13-14，17]报告退出或失访情况;所纳入研究均不清楚是否有选择性报告偏倚;亦不清楚其他偏倚来源情况。见图2、图3。 2.10 发表偏倚评估 漏斗图结果显示散点左右分布不甚对称，说明有发表偏倚的可能性。见图10。
2.11 敏感性分析 由于各研究间异质性较高，运用敏感性分析逐个去除各单项研究后，再Meta分析其余的研究以评价结果的稳定性。结果显示，去除任意一个研究，前后合并效应值均较接近，从而证实本研究结果较稳定。
3 讨论
糖尿病，在中医称为“脾瘅”“消瘅”“消渴”等。对于肝和消渴关系的阐述，最早可追溯到《黄帝内经》[21]：“肝脆则善病消瘅易伤”。从肝论治消渴观点的阐发，如《四圣心源·消渴根原》[22]点明：“消渴病，足厥阴之病也”。消渴病，是由肝失疏泄，情志失调，气机紊乱引起，可影响全身各脏腑组织——“肝为万病之贼”[23]。《三消论》[24]概括此病理过程为：“此乃五志过极，皆从火化”——说明情志过度，均可化火——“热盛伤阴，致令消渴”——该过程中，由情志失宜影响气血运行失畅，肝主疏泄功能失常，进而影响五脏，阴阳失衡，继而导致内生郁火、瘀血、痰浊等;日久化热，灼津伤液，渐进成消渴[25]。有研究报道[3，26-27]，当身体处于情绪激动、精神紧张等应激状态时，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进，相应地肾上腺皮质激素和糖皮质激素持续升高，从而引起胰腺β细胞功能紊乱，同时导致微血管功能异常和脂肪因子分泌，引起胰岛素抵抗，最终诱发T2DM。并且在发病进程中，肝失疏泄与精神情志二者既联系又彼此影响，是互为因果的[28]。因此从肝论治糖尿病这种思路，在临床治疗上有指导意义[29]。
本研究共纳入13个从肝论治T2DM方药的RCT进行系统评价。该Meta分析结果提示，与西药组比较，从肝论治T2DM方药在降低HbA1c、FBG和改善BMI、中医证候积分方面差异有统计学意义，且疗效均优于西药组;而在改善TC和TG方面，从肝论治T2DM方药差异没有统计学意义，但整体有降低的趋势。
在Meta分析过程中，发现所纳入的RCT间异质性较大，仔细寻找原因归结如下：首先，证型多样，包括肝胆湿热、心肝郁热、阴虚气滞、肝胃郁热、肝气郁结等6种。其次，干预措施虽均为从肝论治的角度立法治疗，但相应于不同证型所采取的具体治疗方案有疏肝、清肝、泻肝等不同，用药也有所差异。对于此，经亚组（以干预措施不同分亚组）分析、敏感性分析后，异质性虽有一定程度降低，但仍较高;再者，所纳入RCT的方法学质量评价为中等，虽然大部分RCT清晰报告了随机序列的产生方法，但仅有1例RCT报告使用盲法，无研究报告分配隐藏情况，亦无研究报告其他偏倚等信息;这些因素均可能对结果的可靠性有一定影响。
本研究存在一定的局限性：首先，虽尽量全面检索相关文献及研究，但所纳入RCT的数量较少，证据强度相对较低;其次，漏斗图结果提示，所纳入研究左右不甚对称，有发表偏倚的可能性。上述情况均可能不同程度影响到结果的真实性。
综上所述，基于当前证据Meta分析结果显示，与西药组比较，从肝论治T2DM方药组在降低HbA1c、FBG，改善中医证候积分和BMI方面有一定优势，且安全性较好;但其在降低TC、TG方面，与西药组比较差异没有统计学意义。以上研究结论，仍需更多质量高、设计合理严谨的研究加以验证。
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（2020-04-30收稿 责任编辑：徐颖）