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1938年9月26日至11月6日，中共中央在延安召开了六届六中全会，会议通过经过认真讨论，确定了党在敌后的战略方针：巩固华北，发展华中。会后，毛泽东任命刘少奇为中原局书记，去华中发展抗日根据地。
一、作出正确撤离竹沟的决定
1938年11月23日，刘少奇化名胡服，离开延安奔赴华中。因沿途每到一处都要听取汇报，召集会议，部署行动，所以直到第二年1月28日，他才赶到中共中原局所在地：确山县竹沟镇。
竹沟镇是河南省南部确山县的一个小镇，它坐落在伏牛山与桐柏山的交界处。抗日战争爆发后，我党有一支以周骏鸣、王国华为首的游击队，一直在竹沟周围活动。在中共中原局组建以前，竹沟是中共河南省委所在地。刘少奇来到竹沟后，这里就成了中共中原局的驻地了。
刘少奇一到竹沟，就立即召集朱理治、陈少敏（女）、向明、王国华等人开会，宣布成立中原局。然后又宣布成立中原局管辖下的豫鄂边、鄂豫皖、鄂中、鄂西北区党委。他要求领导机关要面向敌后，把大批力量送到后方去，开辟敌后战场。
不久，通过整训的一支支抗日武装便先后从竹沟出发，开赴抗日前线：由团长周骏鸣率领新四军第4支队8团到津浦铁路南段两侧地区，由司令员彭雪枫率领抗日游击队纵队到豫皖苏边区，由李先念率领新四军游击支队到鄂豫边区，等等。
1939年9月底，国民党顽固派在竹沟地区大搞反共磨擦。刘少奇感到此处已不安全，就决定中原局领导机关撤离竹沟。10月下旬，刘少奇率领中共中原局主要机关和徐海东、刘瑞龙等干部共300余人，第一批撤离竹沟，向皖东敌后转移。
几天后，朱理治率领留守处600余人武装，第二批撤离竹沟，南下转移到豫鄂边界四望山抗敌。11月3日，刘子久从洛阳到竹沟，主持已经恢复的中共河南省委的工作，并准备第三批撤离竹沟。
果然不出刘少奇所料，1939年11月11日，国民党确山县县长许工超，纠集确山、信阳、汝南等县的常备队和国民党第一战区豫南游击司令戴民权部，共1800余人，袭击竹沟新四军留守处。刘子久、王国华率留守部队500多人经过激战后突围成功。但一部分新四军伤病员、家属、印刷厂工人等未能突出重围，惨遭捕杀。连同当地群众，共有200余人被国民党顽固派军队杀害和逮捕，制造了震惊全国的“竹沟惨案”。
此时在安徽涡阳县新兴集的刘少奇得到“竹沟惨案”的报告后，立即向中共中央作了汇报，并部署了善后。11月21日，刘少奇电报指示朱理治，要他布置向国民党地方当局交涉，提出要严惩凶犯、赔偿损失等条件。
二、筹划建立豫皖苏根据地
在涡阳县新兴集，刘少奇检阅了新四军彭雪枫的部队。一年前，支队司令员彭雪枫率队从竹沟出发的时候，只有300多人，经过一年来在豫皖苏敌后的征战，现已发展到7300余人。
1939年11月11日，刘少奇向中共中央书记处连发两封电报，提出他设想的方案：彭雪枫游击支队现已发展到7300余人。部队各种制度与组织均已建立，军容整齐，已开始走向正规化。此间局面尚有大开展之可能，给养完全有办法解决，只要有干部，年内扩大到2万至3万人完全可能作到。建议淮河以北、陇海铁路以南的部队，统一归彭雪枫指挥。集中力量创造永城、夏邑、萧县、宿州等县根据地，健全省委，发展地方党。在一二个月后，抽出一部分主力部队和省委干部到津浦路东去创造苏北根据地。在杞县、太康及鹿邑、商丘等地建立小块根据地，以便将来联成大块根据地。
11月19日，中央书记处复电刘少奇：同意11日两电对游击支队及豫皖苏区以后工作的布置，整个江北新四军应广泛猛烈地向东发展，要求在此广大区域内发展抗日武装5万至10万人枪。责成北方局及抗大拨出学生700人送往彭雪枫处。
11月下旬，在刘少奇的筹划下，成立了豫皖苏边区参议会，吴芝圃任议长。很快又通过召开边区各界人士代表大会，建立了政权机构——边区联防委员会，下辖4个县政府和5个办事处。与此同时，豫皖苏游击支队正式编为新四军第6支队，由彭雪枫任司令员兼政委，全支队共有17800人。
三、指导创建皖东根据地
刘少奇在豫皖苏边区指导工作结束后，立即就离开涡阳赶往皖东定远县。1939年12月初，他和徐海东等人在定远县黄家村与新四军江北指挥部指挥张云逸、参谋长赖传珠等人会面，像到别的地方一样，他在住下之后第一件事就是召集当地负责人汇报情况。
当时在皖东地区活动的，主要有新四军第4支队、第5支队和苏皖游击支队。第4支队辖3个团，约4000人，随江北指挥部駐扎在定远县藕塘一带。这次随刘少奇来华中的徐海东，被派到第4支队兼任司令员。第5支队活动于来安县半塔集一带，辖3个团，约2000多人，司令员是罗炳辉。
1939年12月下旬，日伪军数千人向新四军活动地区全椒县周家岗“扫荡”过来。刘少奇令徐海东指挥第4支队反击，经过三昼夜激战，第4支队大获全胜。
1939年年底，刘少奇在皖东主持召开中原局会议，会上刘少奇提出，新四军应全力向苏北发展，向东发展，一直发展到黄海边，并且越快越好。同时他还指出，我们虽然与国民党合作了，但发展武装力量不能受他们的限制，我们的部队扩大得越多越好。另外，他在会上还讲述了如何进行反磨擦斗争。
1940年3月初，国民党军游击队党务主任委员李春初，率千余武装人员，企图强行通过我新四军江北指挥部暂住地定远县大桥镇。同时，国民党皖东专员李本一部千余人和第五战区第12游击队司令颜仁毅部约3000人，也分别从南北两路向大桥镇逼来。新四军别无选择，只得迎战。3月6日，刘少奇同张云逸等人商议后，命令新四军第4支队反击由南路进犯的李本一部，调第5支队主力和新四军苏皖支队赴津浦路西增援。
战斗开始后，北路的谭希林团很快就打垮了向大桥镇进犯的李本一部，接着，又攻占定远县城，国民党县长吴子常逃走。3月12日，谭希林团和第9团又一举歼灭赶来援助的颜仁毅部。与此同时，罗炳辉的第5支队和陶勇的苏皖支队协同作战，又打掉了国民党滁县常备队，占领滁县、凤阳城。皖东反磨擦斗争取得全胜。 定远县县长吴子常被打跑后，八路军就在皖东建立了第一个抗日民主政权——定远县抗日民主政府。但韩德勤不甘心自己的失败，3月21日，他又调集10个团一万余兵力，向盱眙县半塔集为中心新四军阵地发起全面进攻。刘少奇、张云逸指示留守津浦路东的邓子恢、郭述申、周骏鸣率部坚守待援，同时电令苏北新四军叶飞部火速西援，又令第5支队、苏皖支队和第4支队一部回师东进。路东留守部队奋战七昼夜，直到两路援兵赶到，东西夹击，才将韩德勤部打败。半塔保卫胜利结束。
几仗打完，皖东津浦路两侧的大片地区就被新四军占领。根据中共中原局指示，皖东军政委员会陸续向各县委派县长。1940年3月到9月，定远、滁县、凤阳、全椒、高邮、六合等15个县先后建立了抗日民主政权。皖东的局面打开后，刘少奇又要去皖东北了。
四、布置皖东北反顽斗争
皖东北是指安徽东北部灵壁、泗县、宿县一带以及和它们交界的江苏西北部部分地区。这一带是日军占领区，日伪军据点到处都是。国民党方面，安徽的李品仙和江苏的韩德勤都有重兵在这里活动。另外，江苏保安队第一纵队司令王光夏也在此地活动。
活动在皖东北的中共军队也有好几支，它们分别是：由张爱萍任总队长的新四军第6支队第4总队，由八路军山东纵队政治部主任黄春圃（又名江华）率领的一支部队，由钟辉任支队长、韦国清任政委的八路军陇海南进支队，由胡炳云任大队长、田维扬任政委的八路军苏鲁豫支队一大队。此外，还有一些地方抗日武装。但这些部队指挥不统一。刘少奇到皖东北后就着手解决这个问题。
刘少奇一到皖东北，就立即召开皖东北党、政、军领导人会议，会议决定，先在皖东北建立军政委员会，由黄春圃、张爱萍、金明、田维扬等有关方面负责人组成，任命刘瑞龙为书记，协调皖东北的军政领导。
4月29日下午，刘少奇一行刚来到淮河北岸的泗县罗岗村，就传来驻扎在泗县、五河县的日伪军出来向罗岗村地区“扫荡”的消息。张爱萍立即率部队护送刘少奇和中原局机关连夜转移，跳出了敌人的合围圈。谁知国民党顽固派王光夏却乘人之危率4个团倾巢出动，趁机侵占了原属新四军活动范围的朱湖、新行圩子及以北地区。
张爱萍对刘少奇说：“王光夏经常和我们闹磨擦，这家伙这次竟公开对我们进行武装进攻，看来，我们不反击是不行了。”
“好！我们可以教训他一下。但我们必须搞清楚，来犯之敌有多少？我们可以组织多少部队反击？”
张爱萍说：“我军现有4个多团的兵力，另外还有几支小游击队。来犯之敌也有4个团，要想消灭他们是有困难的，要是打垮他们，赶出我们的根据地是有把握的。”
趁王光夏部立足未稳，张爱萍就指挥第4总队发起了猛攻。激烈的战斗进行了一天，第4总队夺回了朱湖、新行圩子及附近的大小20余个村庄。紧接着，第4总队又在兄弟部队的支援配合下连续作战，终于将王光夏部队从新四军活动区域彻底赶了出去，还打垮了他的两个团。这一仗，张爱萍大获全胜。
1940年6月，皖东北抗日民主政府成立，由刘玉柱任行署专员，下辖泗县、泗宿等5个县、104个乡镇。皖东北根据地的建立，为开辟苏北根据地打下了基础。
五、完成发展苏北根据地的战略目标
刘少奇的下一个战略目标就是发展苏北根据地了。不过，这个任务更艰巨。因为在苏北不仅有大量的日伪军盘踞，而且还有国民党方面韩德勤的7万部队，李明杨、李长江的3万游击纵队，这些部队加起来，大大超过该地区共产党的力量。怎样实现这一目标呢？刘少奇早就提出战略建议：抽调八路军一部南下，新四军主力北上，部队向苏北集结，共同打开苏北、发展华中。
根据刘少奇的建议，中央军委立即命令黄克诚率八路军第344旅等部队1.2万余人从冀鲁豫边区南下华中，同时又命令新四军江南指挥部指挥陈毅率领新四军一部从苏南渡江北上。各部队在苏北云集后，刘少奇向中央请示，要求派得力的军事指挥员来华中，统一指挥各部队。但中央却要求刘少奇先担此责任。1940年6月1日中央回电说：“今后一切具体行动由胡服之命令实行之，克诚、雪枫、彭朱等均应服从胡服之指挥。”
6月底，刘少奇下令将新四军第6支队和八路军第2纵队一部合编为八路军第4纵队，彭雪枫任司令员，黄克诚任政委，全纵队共1.7万余人。不久，黄克诚又率一部分部队东进，进入皖东北地区，同当地张爱萍等部合编为八路军第5纵队，以黄克诚为司令员兼政委，全纵队共2万余人。实施“向东发展”战略，执行支援叶飞部、打开苏北的任务。
早在6月中旬，由管文蔚任司令员、叶飞任副司令员的挺进纵队，撤到国民党苏鲁皖游击队李明扬、李长江的防地——泰州西北30里的郭村休整。下旬，两李在韩德勤的唆使下，限令管、叶部3天内退出郭村，但管、叶没有理会他们。
6月27日，韩德勤下令进攻管、叶部。28日拂晓，李长江部约10个团的兵力在韩德勤派出的1个旅的配合下，将郭村团团包围，轮番猛攻，妄图一举将挺纵歼灭。战斗开始时，挺进纵队只有1个团和1个教导队的兵力，他们奋力抗击比自己多10倍的敌人。刘少奇急电附近的八路军、新四军有关部队前来增援。新四军苏皖支队接电后星夜驰援，最先赶到。两支队合在一起，战场形势才有所转变。
正当敌我双方厮杀得难解难分之际，突然发生一个令人兴奋的情况：在李明扬、李长江部担任支队长的陈玉生、担任大队长的王澄和担任连长的姚力3位中共秘密党员，根据中共苏北特委的决定，率领所部阵前起义，掉转枪口助我击敌。此举使挺纵转守为攻，将两李部打得狼狈逃跑，还击溃了他们3个团，取得郭村保卫战大捷。
1940年7月底，陈毅率部东进黄桥地区建立根据地，韩德勤闻讯大怒，立即调集大军进攻黄桥，想趁新四军立足未稳将新四军消灭。当时，新四军在黄桥地区的部队只有7000人，而韩德勤出动的部队却有3万余人，敌众我寡，形势严峻。这时，陈毅、粟裕则采取了“十里埋伏”的妙计。他们留少量的部队守黄桥，将主力部队埋伏在黄桥以北伏击从北面进攻的敌人。 经连续奋战，取得了黄桥决战的胜利，使苏北陇海铁路以南、长江以北、大运河以东直到黄海边的广大地区，都已被共产党控制。中共中央确定的开辟苏北、发展华中的战略方针胜利实现。
11月初，刘少奇率中原局指挥机关移往苏北，与陈毅、粟裕会合。这时，他向中央发电：我已到陈毅处。为统一华中军事指挥起见，提议由中央任命陈毅同志为八路军、新四军华中各部之总指挥，并加入中原局为委员。如叶挺同志到华中，即由葉任总指挥，陈毅副之……
两天后，中共中央正式复电同意，但在复电中另加了一句：“并决定，以胡服为政委，叶、陈、胡统一指挥所有陇海路以南之新四军与八路军。”
六、提出处理皖南事变的正确主张
11月23日，刘少奇、陈毅率中共中原局、华中总指挥机关移驻盐城。黄桥战役后，蒋介石掀起了第二次反共高潮。
皖南事变前，刘少奇曾多次致电中央并项英，建议皖南新四军部队北移到皖东和苏北发展根据地。毛泽东更是多次给项英去电，敦促他率皖南新四军“速速过江”。可项英总是找出种种理，迟迟不动。毛泽东十分生气，1940年12月26日，他在给项英的电报中批评说：“你们在困难面前屡次来电请示方针，但中央还在一年以前即将方针给了你们，即向北发展，向敌后发展，你们却始终借故不执行。将来你们是要吃大亏的。”
不出毛泽东所料，1941年1月初，新四军军部及所属部队9000余人北上到达皖南泾县茂林地区时，突然遭到8万国民党部队的包围。新四军官兵虽然奋力抵抗，但难冲出重围。刘少奇得知这一消息后，焦急万分。1月9日，他的电台突然接到新四军军长叶挺和东南局副书记饶漱石的电报：“今日晨北进，又受包围，现在集全力与敌激战，拟今晚分批突围北进。项英、国平于今晨率小股武装离队，去向不明。我为全体安全计，决维持到底。”
刘少奇接电后立即复电叶挺、饶漱石，要他们二人“极力支持，挽救危局”，带领部队突围。他同时急电中央，提议请中央令饶漱石在政治上负责，叶挺在军事上负责，并撤项英职。1月11日，毛泽东、朱德、王稼祥联名复电刘少奇、陈毅，同意他们的意见，并要他们就近随时帮助皖南新四军。
事变发生后，刘少奇几天几夜都不能合眼，每天抽烟量由一包增加到五包，想尽一切办法为皖南新四军解围。1月12日，他和陈毅向中央去电建议：请山东八路军准备包围沈鸿烈，我们准备包围韩德勤，以与国民党交换。1月13日，毛泽东、朱德、王稼祥答复：同意刘少奇、陈毅意见，并限10日内准备完毕，待命攻击。
但这一切都晚了。皖南新四军在血战七昼夜之后，终因敌众我寡，惨遭失败，只有2000余人逃了出来。叶挺被国民党军队扣押，项英突围中被叛徒枪杀。
1941年1月17日，蒋介石还倒打一耙，诬称新四军“叛变”，下令取消新四军番号，将叶挺交军法审判。中共中央也不甘示弱发出指示，“决定在政治上军事上迅即准备作全面大反攻”。
刘少奇虽然气愤，但他冷静分析形势之后，向中央提出了自已的意见。他提出：全国局面，国民党仍继续抗战，对共产党仍不敢分裂，此时我党亦不宜借皖南事件与国民党分裂，建议“以在全国主要的实行政治上全面大反攻，但在军事上除个别地区外，以暂时不实行反攻为妥”。中央赞同刘少奇的意见，经过认真讨论形势，军事上取守势的方针。
1941年1月17日、18日，他两次向中共中央发电报，建议“在苏北成立新四军军部，并以陈代军长。”两天后，即1941年1月20日，中央军委正式向全国发布重建新四军军部的命令，任命陈毅为新四军代理军长，刘少奇为政治委员，赖传珠为参谋长。
接着，刘少奇、陈毅对新四军进行了整编，将新四军全军编为7个师1个独立旅。共有9万余人。整编后的新四军在大江南北、淮河两岸多次粉碎日伪军的“扫荡”、“清乡”。仅1941年，新四军各师就作战2391次，打死打伤日伪军3.3万多人，俘虏2万多人。
皖南事变后，中央还决定，东南局合并于中原局，成立新的中共华中局。华中局书记由刘少奇担任，饶漱石任副书记。到1941年年底，全华中共设置了苏中、盐阜、淮北、皖东北、豫皖苏等9个中共区党委，并成立了多个县、乡抗日民主政府。
1942年1月13日，刘少奇根据中央通知，回延安参加党的七大。在欢送刘少奇回延安的会上，陈毅说：“……少奇同志在华中工作虽然只有三年时间，但这三年，以他的雄韬伟略，为发展华中根据地和新四军作出了杰出贡献。”
一、作出正确撤离竹沟的决定
1938年11月23日，刘少奇化名胡服，离开延安奔赴华中。因沿途每到一处都要听取汇报，召集会议，部署行动，所以直到第二年1月28日，他才赶到中共中原局所在地：确山县竹沟镇。
竹沟镇是河南省南部确山县的一个小镇，它坐落在伏牛山与桐柏山的交界处。抗日战争爆发后，我党有一支以周骏鸣、王国华为首的游击队，一直在竹沟周围活动。在中共中原局组建以前，竹沟是中共河南省委所在地。刘少奇来到竹沟后，这里就成了中共中原局的驻地了。
刘少奇一到竹沟，就立即召集朱理治、陈少敏（女）、向明、王国华等人开会，宣布成立中原局。然后又宣布成立中原局管辖下的豫鄂边、鄂豫皖、鄂中、鄂西北区党委。他要求领导机关要面向敌后，把大批力量送到后方去，开辟敌后战场。
不久，通过整训的一支支抗日武装便先后从竹沟出发，开赴抗日前线：由团长周骏鸣率领新四军第4支队8团到津浦铁路南段两侧地区，由司令员彭雪枫率领抗日游击队纵队到豫皖苏边区，由李先念率领新四军游击支队到鄂豫边区，等等。
1939年9月底，国民党顽固派在竹沟地区大搞反共磨擦。刘少奇感到此处已不安全，就决定中原局领导机关撤离竹沟。10月下旬，刘少奇率领中共中原局主要机关和徐海东、刘瑞龙等干部共300余人，第一批撤离竹沟，向皖东敌后转移。
几天后，朱理治率领留守处600余人武装，第二批撤离竹沟，南下转移到豫鄂边界四望山抗敌。11月3日，刘子久从洛阳到竹沟，主持已经恢复的中共河南省委的工作，并准备第三批撤离竹沟。
果然不出刘少奇所料，1939年11月11日，国民党确山县县长许工超，纠集确山、信阳、汝南等县的常备队和国民党第一战区豫南游击司令戴民权部，共1800余人，袭击竹沟新四军留守处。刘子久、王国华率留守部队500多人经过激战后突围成功。但一部分新四军伤病员、家属、印刷厂工人等未能突出重围，惨遭捕杀。连同当地群众，共有200余人被国民党顽固派军队杀害和逮捕，制造了震惊全国的“竹沟惨案”。
此时在安徽涡阳县新兴集的刘少奇得到“竹沟惨案”的报告后，立即向中共中央作了汇报，并部署了善后。11月21日，刘少奇电报指示朱理治，要他布置向国民党地方当局交涉，提出要严惩凶犯、赔偿损失等条件。
二、筹划建立豫皖苏根据地
在涡阳县新兴集，刘少奇检阅了新四军彭雪枫的部队。一年前，支队司令员彭雪枫率队从竹沟出发的时候，只有300多人，经过一年来在豫皖苏敌后的征战，现已发展到7300余人。
1939年11月11日，刘少奇向中共中央书记处连发两封电报，提出他设想的方案：彭雪枫游击支队现已发展到7300余人。部队各种制度与组织均已建立，军容整齐，已开始走向正规化。此间局面尚有大开展之可能，给养完全有办法解决，只要有干部，年内扩大到2万至3万人完全可能作到。建议淮河以北、陇海铁路以南的部队，统一归彭雪枫指挥。集中力量创造永城、夏邑、萧县、宿州等县根据地，健全省委，发展地方党。在一二个月后，抽出一部分主力部队和省委干部到津浦路东去创造苏北根据地。在杞县、太康及鹿邑、商丘等地建立小块根据地，以便将来联成大块根据地。
11月19日，中央书记处复电刘少奇：同意11日两电对游击支队及豫皖苏区以后工作的布置，整个江北新四军应广泛猛烈地向东发展，要求在此广大区域内发展抗日武装5万至10万人枪。责成北方局及抗大拨出学生700人送往彭雪枫处。
11月下旬，在刘少奇的筹划下，成立了豫皖苏边区参议会，吴芝圃任议长。很快又通过召开边区各界人士代表大会，建立了政权机构——边区联防委员会，下辖4个县政府和5个办事处。与此同时，豫皖苏游击支队正式编为新四军第6支队，由彭雪枫任司令员兼政委，全支队共有17800人。
三、指导创建皖东根据地
刘少奇在豫皖苏边区指导工作结束后，立即就离开涡阳赶往皖东定远县。1939年12月初，他和徐海东等人在定远县黄家村与新四军江北指挥部指挥张云逸、参谋长赖传珠等人会面，像到别的地方一样，他在住下之后第一件事就是召集当地负责人汇报情况。
当时在皖东地区活动的，主要有新四军第4支队、第5支队和苏皖游击支队。第4支队辖3个团，约4000人，随江北指挥部駐扎在定远县藕塘一带。这次随刘少奇来华中的徐海东，被派到第4支队兼任司令员。第5支队活动于来安县半塔集一带，辖3个团，约2000多人，司令员是罗炳辉。
1939年12月下旬，日伪军数千人向新四军活动地区全椒县周家岗“扫荡”过来。刘少奇令徐海东指挥第4支队反击，经过三昼夜激战，第4支队大获全胜。
1939年年底，刘少奇在皖东主持召开中原局会议，会上刘少奇提出，新四军应全力向苏北发展，向东发展，一直发展到黄海边，并且越快越好。同时他还指出，我们虽然与国民党合作了，但发展武装力量不能受他们的限制，我们的部队扩大得越多越好。另外，他在会上还讲述了如何进行反磨擦斗争。
1940年3月初，国民党军游击队党务主任委员李春初，率千余武装人员，企图强行通过我新四军江北指挥部暂住地定远县大桥镇。同时，国民党皖东专员李本一部千余人和第五战区第12游击队司令颜仁毅部约3000人，也分别从南北两路向大桥镇逼来。新四军别无选择，只得迎战。3月6日，刘少奇同张云逸等人商议后，命令新四军第4支队反击由南路进犯的李本一部，调第5支队主力和新四军苏皖支队赴津浦路西增援。
战斗开始后，北路的谭希林团很快就打垮了向大桥镇进犯的李本一部，接着，又攻占定远县城，国民党县长吴子常逃走。3月12日，谭希林团和第9团又一举歼灭赶来援助的颜仁毅部。与此同时，罗炳辉的第5支队和陶勇的苏皖支队协同作战，又打掉了国民党滁县常备队，占领滁县、凤阳城。皖东反磨擦斗争取得全胜。 定远县县长吴子常被打跑后，八路军就在皖东建立了第一个抗日民主政权——定远县抗日民主政府。但韩德勤不甘心自己的失败，3月21日，他又调集10个团一万余兵力，向盱眙县半塔集为中心新四军阵地发起全面进攻。刘少奇、张云逸指示留守津浦路东的邓子恢、郭述申、周骏鸣率部坚守待援，同时电令苏北新四军叶飞部火速西援，又令第5支队、苏皖支队和第4支队一部回师东进。路东留守部队奋战七昼夜，直到两路援兵赶到，东西夹击，才将韩德勤部打败。半塔保卫胜利结束。
几仗打完，皖东津浦路两侧的大片地区就被新四军占领。根据中共中原局指示，皖东军政委员会陸续向各县委派县长。1940年3月到9月，定远、滁县、凤阳、全椒、高邮、六合等15个县先后建立了抗日民主政权。皖东的局面打开后，刘少奇又要去皖东北了。
四、布置皖东北反顽斗争
皖东北是指安徽东北部灵壁、泗县、宿县一带以及和它们交界的江苏西北部部分地区。这一带是日军占领区，日伪军据点到处都是。国民党方面，安徽的李品仙和江苏的韩德勤都有重兵在这里活动。另外，江苏保安队第一纵队司令王光夏也在此地活动。
活动在皖东北的中共军队也有好几支，它们分别是：由张爱萍任总队长的新四军第6支队第4总队，由八路军山东纵队政治部主任黄春圃（又名江华）率领的一支部队，由钟辉任支队长、韦国清任政委的八路军陇海南进支队，由胡炳云任大队长、田维扬任政委的八路军苏鲁豫支队一大队。此外，还有一些地方抗日武装。但这些部队指挥不统一。刘少奇到皖东北后就着手解决这个问题。
刘少奇一到皖东北，就立即召开皖东北党、政、军领导人会议，会议决定，先在皖东北建立军政委员会，由黄春圃、张爱萍、金明、田维扬等有关方面负责人组成，任命刘瑞龙为书记，协调皖东北的军政领导。
4月29日下午，刘少奇一行刚来到淮河北岸的泗县罗岗村，就传来驻扎在泗县、五河县的日伪军出来向罗岗村地区“扫荡”的消息。张爱萍立即率部队护送刘少奇和中原局机关连夜转移，跳出了敌人的合围圈。谁知国民党顽固派王光夏却乘人之危率4个团倾巢出动，趁机侵占了原属新四军活动范围的朱湖、新行圩子及以北地区。
张爱萍对刘少奇说：“王光夏经常和我们闹磨擦，这家伙这次竟公开对我们进行武装进攻，看来，我们不反击是不行了。”
“好！我们可以教训他一下。但我们必须搞清楚，来犯之敌有多少？我们可以组织多少部队反击？”
张爱萍说：“我军现有4个多团的兵力，另外还有几支小游击队。来犯之敌也有4个团，要想消灭他们是有困难的，要是打垮他们，赶出我们的根据地是有把握的。”
趁王光夏部立足未稳，张爱萍就指挥第4总队发起了猛攻。激烈的战斗进行了一天，第4总队夺回了朱湖、新行圩子及附近的大小20余个村庄。紧接着，第4总队又在兄弟部队的支援配合下连续作战，终于将王光夏部队从新四军活动区域彻底赶了出去，还打垮了他的两个团。这一仗，张爱萍大获全胜。
1940年6月，皖东北抗日民主政府成立，由刘玉柱任行署专员，下辖泗县、泗宿等5个县、104个乡镇。皖东北根据地的建立，为开辟苏北根据地打下了基础。
五、完成发展苏北根据地的战略目标
刘少奇的下一个战略目标就是发展苏北根据地了。不过，这个任务更艰巨。因为在苏北不仅有大量的日伪军盘踞，而且还有国民党方面韩德勤的7万部队，李明杨、李长江的3万游击纵队，这些部队加起来，大大超过该地区共产党的力量。怎样实现这一目标呢？刘少奇早就提出战略建议：抽调八路军一部南下，新四军主力北上，部队向苏北集结，共同打开苏北、发展华中。
根据刘少奇的建议，中央军委立即命令黄克诚率八路军第344旅等部队1.2万余人从冀鲁豫边区南下华中，同时又命令新四军江南指挥部指挥陈毅率领新四军一部从苏南渡江北上。各部队在苏北云集后，刘少奇向中央请示，要求派得力的军事指挥员来华中，统一指挥各部队。但中央却要求刘少奇先担此责任。1940年6月1日中央回电说：“今后一切具体行动由胡服之命令实行之，克诚、雪枫、彭朱等均应服从胡服之指挥。”
6月底，刘少奇下令将新四军第6支队和八路军第2纵队一部合编为八路军第4纵队，彭雪枫任司令员，黄克诚任政委，全纵队共1.7万余人。不久，黄克诚又率一部分部队东进，进入皖东北地区，同当地张爱萍等部合编为八路军第5纵队，以黄克诚为司令员兼政委，全纵队共2万余人。实施“向东发展”战略，执行支援叶飞部、打开苏北的任务。
早在6月中旬，由管文蔚任司令员、叶飞任副司令员的挺进纵队，撤到国民党苏鲁皖游击队李明扬、李长江的防地——泰州西北30里的郭村休整。下旬，两李在韩德勤的唆使下，限令管、叶部3天内退出郭村，但管、叶没有理会他们。
6月27日，韩德勤下令进攻管、叶部。28日拂晓，李长江部约10个团的兵力在韩德勤派出的1个旅的配合下，将郭村团团包围，轮番猛攻，妄图一举将挺纵歼灭。战斗开始时，挺进纵队只有1个团和1个教导队的兵力，他们奋力抗击比自己多10倍的敌人。刘少奇急电附近的八路军、新四军有关部队前来增援。新四军苏皖支队接电后星夜驰援，最先赶到。两支队合在一起，战场形势才有所转变。
正当敌我双方厮杀得难解难分之际，突然发生一个令人兴奋的情况：在李明扬、李长江部担任支队长的陈玉生、担任大队长的王澄和担任连长的姚力3位中共秘密党员，根据中共苏北特委的决定，率领所部阵前起义，掉转枪口助我击敌。此举使挺纵转守为攻，将两李部打得狼狈逃跑，还击溃了他们3个团，取得郭村保卫战大捷。
1940年7月底，陈毅率部东进黄桥地区建立根据地，韩德勤闻讯大怒，立即调集大军进攻黄桥，想趁新四军立足未稳将新四军消灭。当时，新四军在黄桥地区的部队只有7000人，而韩德勤出动的部队却有3万余人，敌众我寡，形势严峻。这时，陈毅、粟裕则采取了“十里埋伏”的妙计。他们留少量的部队守黄桥，将主力部队埋伏在黄桥以北伏击从北面进攻的敌人。 经连续奋战，取得了黄桥决战的胜利，使苏北陇海铁路以南、长江以北、大运河以东直到黄海边的广大地区，都已被共产党控制。中共中央确定的开辟苏北、发展华中的战略方针胜利实现。
11月初，刘少奇率中原局指挥机关移往苏北，与陈毅、粟裕会合。这时，他向中央发电：我已到陈毅处。为统一华中军事指挥起见，提议由中央任命陈毅同志为八路军、新四军华中各部之总指挥，并加入中原局为委员。如叶挺同志到华中，即由葉任总指挥，陈毅副之……
两天后，中共中央正式复电同意，但在复电中另加了一句：“并决定，以胡服为政委，叶、陈、胡统一指挥所有陇海路以南之新四军与八路军。”
六、提出处理皖南事变的正确主张
11月23日，刘少奇、陈毅率中共中原局、华中总指挥机关移驻盐城。黄桥战役后，蒋介石掀起了第二次反共高潮。
皖南事变前，刘少奇曾多次致电中央并项英，建议皖南新四军部队北移到皖东和苏北发展根据地。毛泽东更是多次给项英去电，敦促他率皖南新四军“速速过江”。可项英总是找出种种理，迟迟不动。毛泽东十分生气，1940年12月26日，他在给项英的电报中批评说：“你们在困难面前屡次来电请示方针，但中央还在一年以前即将方针给了你们，即向北发展，向敌后发展，你们却始终借故不执行。将来你们是要吃大亏的。”
不出毛泽东所料，1941年1月初，新四军军部及所属部队9000余人北上到达皖南泾县茂林地区时，突然遭到8万国民党部队的包围。新四军官兵虽然奋力抵抗，但难冲出重围。刘少奇得知这一消息后，焦急万分。1月9日，他的电台突然接到新四军军长叶挺和东南局副书记饶漱石的电报：“今日晨北进，又受包围，现在集全力与敌激战，拟今晚分批突围北进。项英、国平于今晨率小股武装离队，去向不明。我为全体安全计，决维持到底。”
刘少奇接电后立即复电叶挺、饶漱石，要他们二人“极力支持，挽救危局”，带领部队突围。他同时急电中央，提议请中央令饶漱石在政治上负责，叶挺在军事上负责，并撤项英职。1月11日，毛泽东、朱德、王稼祥联名复电刘少奇、陈毅，同意他们的意见，并要他们就近随时帮助皖南新四军。
事变发生后，刘少奇几天几夜都不能合眼，每天抽烟量由一包增加到五包，想尽一切办法为皖南新四军解围。1月12日，他和陈毅向中央去电建议：请山东八路军准备包围沈鸿烈，我们准备包围韩德勤，以与国民党交换。1月13日，毛泽东、朱德、王稼祥答复：同意刘少奇、陈毅意见，并限10日内准备完毕，待命攻击。
但这一切都晚了。皖南新四军在血战七昼夜之后，终因敌众我寡，惨遭失败，只有2000余人逃了出来。叶挺被国民党军队扣押，项英突围中被叛徒枪杀。
1941年1月17日，蒋介石还倒打一耙，诬称新四军“叛变”，下令取消新四军番号，将叶挺交军法审判。中共中央也不甘示弱发出指示，“决定在政治上军事上迅即准备作全面大反攻”。
刘少奇虽然气愤，但他冷静分析形势之后，向中央提出了自已的意见。他提出：全国局面，国民党仍继续抗战，对共产党仍不敢分裂，此时我党亦不宜借皖南事件与国民党分裂，建议“以在全国主要的实行政治上全面大反攻，但在军事上除个别地区外，以暂时不实行反攻为妥”。中央赞同刘少奇的意见，经过认真讨论形势，军事上取守势的方针。
1941年1月17日、18日，他两次向中共中央发电报，建议“在苏北成立新四军军部，并以陈代军长。”两天后，即1941年1月20日，中央军委正式向全国发布重建新四军军部的命令，任命陈毅为新四军代理军长，刘少奇为政治委员，赖传珠为参谋长。
接着，刘少奇、陈毅对新四军进行了整编，将新四军全军编为7个师1个独立旅。共有9万余人。整编后的新四军在大江南北、淮河两岸多次粉碎日伪军的“扫荡”、“清乡”。仅1941年，新四军各师就作战2391次，打死打伤日伪军3.3万多人，俘虏2万多人。
皖南事变后，中央还决定，东南局合并于中原局，成立新的中共华中局。华中局书记由刘少奇担任，饶漱石任副书记。到1941年年底，全华中共设置了苏中、盐阜、淮北、皖东北、豫皖苏等9个中共区党委，并成立了多个县、乡抗日民主政府。
1942年1月13日，刘少奇根据中央通知，回延安参加党的七大。在欢送刘少奇回延安的会上，陈毅说：“……少奇同志在华中工作虽然只有三年时间，但这三年，以他的雄韬伟略，为发展华中根据地和新四军作出了杰出贡献。”