论文部分内容阅读
【摘要】 目的 观察阿托伐他汀钙对冠状动脉介入（PCI）患者术后炎性反应及心肌损伤的影响。方法 选择笔者所在医院2009年1月～2010年12月因UAP首次行PCI治疗，且在术前连续口服阿托伐他汀钙片3个月以上，术后继续口服阿托伐他汀钙片6个月的50例患者作为干预组。另外随机选取因不稳定型心绞痛（UAP）行PCI治疗，术前及术后6个月不用他汀类药物的患者48例作为对照组。监测两组患者PCI术前、术后12 h、24 h炎性反应指标和心肌损伤标记物的变化，随访两组患者PCI术后6个月内心血管事件。结果 PCI术前，干预组血清总胆固醇（TC）较低，冠脉单支病变者较多，最小管腔直径（MLD）较大，狭窄程度较轻，与对照组比较差异均有统计学意义（t3.4000，P<0.01；χ2>/sup>4.1958，P<0.05；t3.8666，P<0.01）；PCI术前、PCI术后12 h及24 h，干预组的IL-6、hs-CRP、cTnT、CK-MB均显著低于对照组（P<0.01）；PCI术后6个月内，干预组心血管事件发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（χ2>/sup>4.6802，P<0.05）。结论 阿托伐他汀钙预治疗可以显著降低UAP患者PCI术后炎性反应，减轻心肌损伤，减少近期心血管事件的发生，可改善UAP患者预后。
【关键词】 不稳定型心绞痛； 经皮冠状动脉介入治疗； 炎性因子； 心肌损伤； 阿托伐他汀钙
虽然目前经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是公认的早期开通冠心病不稳定型心绞痛患者（unstable angina pectoris，UAP）病变动脉的有效手段，但是PCI术后扩张部位再狭窄的发生率仍较高 ［1］。许多因素参与了再狭窄的发生，其中主要是PCI因其对血管内皮结构和功能的机械破坏以及触发炎性反应，如炎症因子、内皮细胞受损、氧自由基的产生等。多项研究证明，他汀类还具有降脂以外的有益作用，可以抑制冠脉内的炎症反应［2］，稳定血管内斑块，减少心肌损伤［3］。本项研究旨在评价阿托伐他汀钙对UAP患者PCI术后血管炎性反应及心肌损伤的改善作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择笔者所在医院2009年1月～2010年9月因UAP首次行PCI治疗，且在术前连续口服阿托伐他汀钙片（北京红惠生物制药股份有限公司，国药准字H19990258）10 mg/d，晚餐时顿服，服药3个月以上，术后继续口服阿托伐他汀钙片6个月的50例患者作为干预组。另外随机选取因UAP行PCI治疗，术前及术后6个月不用他汀类药物的患者48例作为对照组。两组均符合以下入选标准：（1）有PCI适应证而无PCI禁忌证。（2）PCI术成功率为100%。排除标准：（1）有再狭窄病变。（2）无保护的左主干病变。（3）既往有冠状动脉旁路移植术病史。（4）急性心肌梗死或心源性休克（Killip Ⅳ级）。（5）急慢性感染、全身免疫结缔组织疾病。（6）合并恶性肿瘤、严重脑、肝、肺、血液、肾脏疾病。干预组和对照组入院后行PCI术的平均时间分别为（58.7±42.3） h，（62.4±38.4） h，两组间比较差异无统计学意义（t0.4507，P>0.05）。
1.2 冠状动脉造影和PCI 术前右手桡、尺动脉Allen试验阳性或正常，经右侧桡动脉径路行左右冠状动脉造影。病变血管定义为狭窄≥50%，并根据造影结果以标准方法行PTCA或冠脉内支架置入术。所有患者术前给予阿司匹林300 mg、硫酸氯吡格雷片（泰嘉，深圳信立泰药业有限公司，国药准字H20000542）300 mg的负荷量顿服。术中经鞘管给予肝素100～150 U/kg。支架均采用国产Firebird雷帕霉素药物洗脱支架（上海微创医疗器械有限公司生产）。于PCI术中支架释放后冠脉内注入Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂盐酸替罗非班氯化钠注射液（欣维宁，规格5 mg/100 ml，武汉远大制药集团有限公司，国药准字H20041165）10 μg/kg，在1～3 min内注完，而后继以0.15 μg/（kg·min）速度微量泵持续泵入48 h。出现无血流或缓慢血流现象时，经桡动脉鞘内注入硝酸甘油200 μg。介入治疗成功标准为术后即刻造影显示IRA有效开通（前向血流TIMI 3级）且无急性并发症（死亡、心肌梗死、急诊CABG），术后靶血管残余狭窄<20%。
1.3 观察指标
1.3.1 生化指标 采血前3 d禁高脂饮食，禁食12 h后采集清晨空腹静脉血，所有的患者PCI术前、PCI术后12 h、24 h检测：（1）炎性反应指标：血清白细胞介素-6（（Interleukin-6，IL-6）和血浆超敏C反应蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），IL-6采用酶联免疫法测定，IL-6试剂盒由法国Diaclone公司提供。hs-CRP采用免疫比浊法测定，hs-CRP试剂盒由英国朗通公司提供。（2）心肌损伤标记物：肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌钙蛋白（cTnT），cTnT采用双抗体夹心法，cTnT试剂盒由德国Boghringer Mannherm公司提供。
1.3.2 心血管事件随访 出院后采用每月定期电话或门诊随访，记录所有患者出院后6个月内心血管事件，包括再发AMI、再次靶血管血运重建、心源性死亡、再发缺血性心绞痛。
1.4 统计学方法 应用SPSS 11.0软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料采用χ2>/sup>检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 PCI术前基本资料 两组在性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、危险因素等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。干预组血清总胆固醇（total cholesterol，TC）较低，冠脉单支病变者较多，最小管腔直径（minimal lumen diameter，MLD）较大，狭窄程度较轻，与对照组相比较差异均有统计学意义（t3.4000，P<0.01；χ2>/sup>4.1958，P<0.05；t3.8666，P<0.01）。见表1。
2.2 炎症指标 PCI术前、PCI术后12 h及24 h，干预组的IL-6、hs-CRP均显著低于对照组（P<0.01）；两组PCI术后的IL-6、hs-CRP均较术前有所增高，在术后12 h较术前明显增高（干预组t2.3929，3.3339，P<0.05或<0.01；对照组t4.6956，4.3795，P<0.01），术后24 h回落。见表2。
2.3 心肌损伤指标 PCI术前、PCI术后12 h及24 h，干预组的cTnT、CK-MB均显著低于对照组（P<0.05或P<0.01）；两组PCI术后的cTnT、CK-MB均较术前有所增高，在术后12 h较术前明显增高（干预组t2.500，2.9548，P<0.05，<0.01；对照组t2.1640，6.9709，P<0.05，P<0.01），术后24 h回落。见表3。
表1 两组患者的基本资料比较
表2 两组PCI术前后炎症指标的比较（x±s）
注：与术前比较，*>/sup>P<0.05，**P<0.01
表3 两组治疗前后心肌损伤指标的比较（x±s）
注：与治疗前比较，*>/sup>P<0.05，△>/sup>P<0.01
2.4 PCI术后6个月心血管事件 PCI术后6个月内，干预组再发缺血性心绞痛1例，无再发AMI及心源性死亡，累计发生心血管事件1例（2.0%）；对照组再发缺血性心绞痛6例，心源性死亡1例、再发AMI 1例，累计发生心血管事件8例（16.7%）。干预组心血管事件发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（χ2>/sup>4.6802，P<0.05）。
3 讨论
UAP的发生、发展与血管内皮功能失调密切相关［4］。血管内皮细胞及平滑肌细胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁损伤，参与动脉硬化的形成和发展。而IL-6则刺激肝细胞合成急性反应蛋白hs-CRP。hs-CRP直接参与动脉粥样硬化病理发生的各个重要阶段，促进疾病的发展，可直接反映内皮损伤的程度和动脉粥样硬化斑块不稳定程度。因此肝功能正常的情况下，炎性因子hs-CRP和IL-6均是目前临床反映炎症状态的最好指标，是UAP发病的独立危险因素［5］。2000年欧洲心脏学会（ESC）与美国心脏学会（ACC）对MI进行了重新定义，联合发表了新标准，确定心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）或心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）为MI诊断的首选心脏标志物，以cTnI/cTnT取代CK-MB作为评价心肌坏死和诊断心肌梗死的金标准［6］。cTnT在AMI4～6 h出现，12～18 h达高峰，维持5～9 d。由于cTnT升高持续时间较长，具有长时间的诊断窗口，但一旦AMI患者在cTnT持续升高时间发生再梗，此时CK-MB就具有更好的敏感性。两者的相互补充，具有重要的临床诊断意义。
阿托伐他汀钙是目前最有效的药物，其作用机制是抑制肝细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶HMG-CoA还原酶，继而反馈性上调细胞表面LDL受体的表达，使细胞表面LDL受体数目增加、活性增强，促进循环血液中VLDL残粒和LDL-C的清除，同时也抑制肝内VLDL合成。不仅能显著降低TC、LDL-C，而且能升高HDL，还具有抗感染、改善血管内皮功能、抗血小板聚集、抑制平滑肌细胞的增生和促进凋亡、稳定动脉粥样硬化斑块、保护易损心肌、抑制血栓形成等作用［7～9］，从而减少急性冠脉事件的发生［10］。
本研究显示，与对照组比较，PCI术前干预组TC较低，冠脉单支病变者较多，MLD较大，狭窄程度较轻。PCI术前、PCI术后12 h及24 h，干预组的IL-6、hs-CRP、cTnT、CK-MB均显著低于对照组。说明阿托伐他汀钙预治疗较对照组可以显著减轻UAP患者PCI术后炎性反应，减轻心肌损伤，减少介入术后再狭窄的发生［11］，减少近期心血管事件的发生。为UAP的治疗开辟了新的领域，可望作为UAP患者PCI术前术后的常规药物之一，但其对于此类患者的远期作用及药物不良反应尚须进一步观察。
参 考 文 献
［1］ 张建起,朱勇,王燕,等.国产雷帕霉素药物洗脱支架对急性心肌梗死的疗效观察.中国实用内科杂志,2007,27（24）:1940-1941.
［2］ 陈丽珠,马江伟,孙淑艳,等.不同剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合征经皮冠状动脉介入术后血清单核细胞趋化蛋白-1和超敏C反应蛋白的影响.中国全科医学,2010,13（6）:615-617.
［3］ 曲春雁,唐爱萍,王军志.阿托伐他汀减少冠脉介入治疗引起心肌损伤的研究.实用预防医学,2007,14（2）:497-498.
［4］ 杨斌武,张钲,吴增颖,等.不稳定型心绞痛合并糖尿病患者血浆内皮素及降钙素基因相关肽的变化.中国老年学杂志,2009,29（16）：2113-2114.
［5］ 王守力,韩雅玲,刘丽军.不稳定性心绞痛患者血浆白细胞介素-6和高敏C反应蛋白的变化.中华老年心脑血管病杂志,2008,10（6）:434-436.
［6］ 杨亚东,陆汉魁,高云朝.心肌肌钙蛋白I实验室检测和临床应用的相关问题.标记免疫分析与临床,2007,14（3）:192-196.
［7］ Kagami S,KanariH, SutoA,et al.HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin in-hibits proinflammatory cytokine production from murinemast cells.IntArchAllergy Immuno,2008,146:61-66.
［8］ Montecucco F,BurgerF,PelliG,et al.Statins inhibitC-reactive protein-inducedchemokine secretion,ICAM-1 upregulation and chemotaxis in adherent humanmonocytes.Rheumatology （Oxford）,2009,46（5）:612-620.
［9］ Vasilieva E,Kasyanova O,ShpektorA.The antiplatelet effect of atorvastatin inpatients with acute coronary syndrome depends on the hs-CRP level.AcuteCard Care,2008,10（3）:181-184.
［10］ 周利民,李开如,陶春明,等.阿托伐他汀对冠心病患者介入治疗后的影响.中国实用医刊,2011,38（1）:66-67.
［11］ 季英敏,王悦喜,任宝军,等.抗凝调脂预防冠状动脉支架植入术后亚急性血栓形成及术后再狭窄.山东医药,2008,48（1）:63-64.
【关键词】 不稳定型心绞痛； 经皮冠状动脉介入治疗； 炎性因子； 心肌损伤； 阿托伐他汀钙
虽然目前经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是公认的早期开通冠心病不稳定型心绞痛患者（unstable angina pectoris，UAP）病变动脉的有效手段，但是PCI术后扩张部位再狭窄的发生率仍较高 ［1］。许多因素参与了再狭窄的发生，其中主要是PCI因其对血管内皮结构和功能的机械破坏以及触发炎性反应，如炎症因子、内皮细胞受损、氧自由基的产生等。多项研究证明，他汀类还具有降脂以外的有益作用，可以抑制冠脉内的炎症反应［2］，稳定血管内斑块，减少心肌损伤［3］。本项研究旨在评价阿托伐他汀钙对UAP患者PCI术后血管炎性反应及心肌损伤的改善作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择笔者所在医院2009年1月～2010年9月因UAP首次行PCI治疗，且在术前连续口服阿托伐他汀钙片（北京红惠生物制药股份有限公司，国药准字H19990258）10 mg/d，晚餐时顿服，服药3个月以上，术后继续口服阿托伐他汀钙片6个月的50例患者作为干预组。另外随机选取因UAP行PCI治疗，术前及术后6个月不用他汀类药物的患者48例作为对照组。两组均符合以下入选标准：（1）有PCI适应证而无PCI禁忌证。（2）PCI术成功率为100%。排除标准：（1）有再狭窄病变。（2）无保护的左主干病变。（3）既往有冠状动脉旁路移植术病史。（4）急性心肌梗死或心源性休克（Killip Ⅳ级）。（5）急慢性感染、全身免疫结缔组织疾病。（6）合并恶性肿瘤、严重脑、肝、肺、血液、肾脏疾病。干预组和对照组入院后行PCI术的平均时间分别为（58.7±42.3） h，（62.4±38.4） h，两组间比较差异无统计学意义（t0.4507，P>0.05）。
1.2 冠状动脉造影和PCI 术前右手桡、尺动脉Allen试验阳性或正常，经右侧桡动脉径路行左右冠状动脉造影。病变血管定义为狭窄≥50%，并根据造影结果以标准方法行PTCA或冠脉内支架置入术。所有患者术前给予阿司匹林300 mg、硫酸氯吡格雷片（泰嘉，深圳信立泰药业有限公司，国药准字H20000542）300 mg的负荷量顿服。术中经鞘管给予肝素100～150 U/kg。支架均采用国产Firebird雷帕霉素药物洗脱支架（上海微创医疗器械有限公司生产）。于PCI术中支架释放后冠脉内注入Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂盐酸替罗非班氯化钠注射液（欣维宁，规格5 mg/100 ml，武汉远大制药集团有限公司，国药准字H20041165）10 μg/kg，在1～3 min内注完，而后继以0.15 μg/（kg·min）速度微量泵持续泵入48 h。出现无血流或缓慢血流现象时，经桡动脉鞘内注入硝酸甘油200 μg。介入治疗成功标准为术后即刻造影显示IRA有效开通（前向血流TIMI 3级）且无急性并发症（死亡、心肌梗死、急诊CABG），术后靶血管残余狭窄<20%。
1.3 观察指标
1.3.1 生化指标 采血前3 d禁高脂饮食，禁食12 h后采集清晨空腹静脉血，所有的患者PCI术前、PCI术后12 h、24 h检测：（1）炎性反应指标：血清白细胞介素-6（（Interleukin-6，IL-6）和血浆超敏C反应蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），IL-6采用酶联免疫法测定，IL-6试剂盒由法国Diaclone公司提供。hs-CRP采用免疫比浊法测定，hs-CRP试剂盒由英国朗通公司提供。（2）心肌损伤标记物：肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌钙蛋白（cTnT），cTnT采用双抗体夹心法，cTnT试剂盒由德国Boghringer Mannherm公司提供。
1.3.2 心血管事件随访 出院后采用每月定期电话或门诊随访，记录所有患者出院后6个月内心血管事件，包括再发AMI、再次靶血管血运重建、心源性死亡、再发缺血性心绞痛。
1.4 统计学方法 应用SPSS 11.0软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料采用χ2>/sup>检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 PCI术前基本资料 两组在性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、危险因素等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。干预组血清总胆固醇（total cholesterol，TC）较低，冠脉单支病变者较多，最小管腔直径（minimal lumen diameter，MLD）较大，狭窄程度较轻，与对照组相比较差异均有统计学意义（t3.4000，P<0.01；χ2>/sup>4.1958，P<0.05；t3.8666，P<0.01）。见表1。
2.2 炎症指标 PCI术前、PCI术后12 h及24 h，干预组的IL-6、hs-CRP均显著低于对照组（P<0.01）；两组PCI术后的IL-6、hs-CRP均较术前有所增高，在术后12 h较术前明显增高（干预组t2.3929，3.3339，P<0.05或<0.01；对照组t4.6956，4.3795，P<0.01），术后24 h回落。见表2。
2.3 心肌损伤指标 PCI术前、PCI术后12 h及24 h，干预组的cTnT、CK-MB均显著低于对照组（P<0.05或P<0.01）；两组PCI术后的cTnT、CK-MB均较术前有所增高，在术后12 h较术前明显增高（干预组t2.500，2.9548，P<0.05，<0.01；对照组t2.1640，6.9709，P<0.05，P<0.01），术后24 h回落。见表3。
表1 两组患者的基本资料比较
表2 两组PCI术前后炎症指标的比较（x±s）
注：与术前比较，*>/sup>P<0.05，**P<0.01
表3 两组治疗前后心肌损伤指标的比较（x±s）
注：与治疗前比较，*>/sup>P<0.05，△>/sup>P<0.01
2.4 PCI术后6个月心血管事件 PCI术后6个月内，干预组再发缺血性心绞痛1例，无再发AMI及心源性死亡，累计发生心血管事件1例（2.0%）；对照组再发缺血性心绞痛6例，心源性死亡1例、再发AMI 1例，累计发生心血管事件8例（16.7%）。干预组心血管事件发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（χ2>/sup>4.6802，P<0.05）。
3 讨论
UAP的发生、发展与血管内皮功能失调密切相关［4］。血管内皮细胞及平滑肌细胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁损伤，参与动脉硬化的形成和发展。而IL-6则刺激肝细胞合成急性反应蛋白hs-CRP。hs-CRP直接参与动脉粥样硬化病理发生的各个重要阶段，促进疾病的发展，可直接反映内皮损伤的程度和动脉粥样硬化斑块不稳定程度。因此肝功能正常的情况下，炎性因子hs-CRP和IL-6均是目前临床反映炎症状态的最好指标，是UAP发病的独立危险因素［5］。2000年欧洲心脏学会（ESC）与美国心脏学会（ACC）对MI进行了重新定义，联合发表了新标准，确定心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）或心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）为MI诊断的首选心脏标志物，以cTnI/cTnT取代CK-MB作为评价心肌坏死和诊断心肌梗死的金标准［6］。cTnT在AMI4～6 h出现，12～18 h达高峰，维持5～9 d。由于cTnT升高持续时间较长，具有长时间的诊断窗口，但一旦AMI患者在cTnT持续升高时间发生再梗，此时CK-MB就具有更好的敏感性。两者的相互补充，具有重要的临床诊断意义。
阿托伐他汀钙是目前最有效的药物，其作用机制是抑制肝细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶HMG-CoA还原酶，继而反馈性上调细胞表面LDL受体的表达，使细胞表面LDL受体数目增加、活性增强，促进循环血液中VLDL残粒和LDL-C的清除，同时也抑制肝内VLDL合成。不仅能显著降低TC、LDL-C，而且能升高HDL，还具有抗感染、改善血管内皮功能、抗血小板聚集、抑制平滑肌细胞的增生和促进凋亡、稳定动脉粥样硬化斑块、保护易损心肌、抑制血栓形成等作用［7～9］，从而减少急性冠脉事件的发生［10］。
本研究显示，与对照组比较，PCI术前干预组TC较低，冠脉单支病变者较多，MLD较大，狭窄程度较轻。PCI术前、PCI术后12 h及24 h，干预组的IL-6、hs-CRP、cTnT、CK-MB均显著低于对照组。说明阿托伐他汀钙预治疗较对照组可以显著减轻UAP患者PCI术后炎性反应，减轻心肌损伤，减少介入术后再狭窄的发生［11］，减少近期心血管事件的发生。为UAP的治疗开辟了新的领域，可望作为UAP患者PCI术前术后的常规药物之一，但其对于此类患者的远期作用及药物不良反应尚须进一步观察。
参 考 文 献
［1］ 张建起,朱勇,王燕,等.国产雷帕霉素药物洗脱支架对急性心肌梗死的疗效观察.中国实用内科杂志,2007,27（24）:1940-1941.
［2］ 陈丽珠,马江伟,孙淑艳,等.不同剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合征经皮冠状动脉介入术后血清单核细胞趋化蛋白-1和超敏C反应蛋白的影响.中国全科医学,2010,13（6）:615-617.
［3］ 曲春雁,唐爱萍,王军志.阿托伐他汀减少冠脉介入治疗引起心肌损伤的研究.实用预防医学,2007,14（2）:497-498.
［4］ 杨斌武,张钲,吴增颖,等.不稳定型心绞痛合并糖尿病患者血浆内皮素及降钙素基因相关肽的变化.中国老年学杂志,2009,29（16）：2113-2114.
［5］ 王守力,韩雅玲,刘丽军.不稳定性心绞痛患者血浆白细胞介素-6和高敏C反应蛋白的变化.中华老年心脑血管病杂志,2008,10（6）:434-436.
［6］ 杨亚东,陆汉魁,高云朝.心肌肌钙蛋白I实验室检测和临床应用的相关问题.标记免疫分析与临床,2007,14（3）:192-196.
［7］ Kagami S,KanariH, SutoA,et al.HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin in-hibits proinflammatory cytokine production from murinemast cells.IntArchAllergy Immuno,2008,146:61-66.
［8］ Montecucco F,BurgerF,PelliG,et al.Statins inhibitC-reactive protein-inducedchemokine secretion,ICAM-1 upregulation and chemotaxis in adherent humanmonocytes.Rheumatology （Oxford）,2009,46（5）:612-620.
［9］ Vasilieva E,Kasyanova O,ShpektorA.The antiplatelet effect of atorvastatin inpatients with acute coronary syndrome depends on the hs-CRP level.AcuteCard Care,2008,10（3）:181-184.
［10］ 周利民,李开如,陶春明,等.阿托伐他汀对冠心病患者介入治疗后的影响.中国实用医刊,2011,38（1）:66-67.
［11］ 季英敏,王悦喜,任宝军,等.抗凝调脂预防冠状动脉支架植入术后亚急性血栓形成及术后再狭窄.山东医药,2008,48（1）:63-64.