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【摘要】铁死亡是一种调节性细胞死亡，以铁离子依赖性的脂质过氧化物积聚致死为特点。越来越多的证据表明，铁死亡是多不饱和脂肪酸（PUFA）进入细胞膜的结果，但同时细胞自身也进化出复杂的系统以应对不同环境下产生的铁死亡。铁死亡在遗传、生物化学和形态上与其他细胞死亡形式如凋亡、坏死、自噬等不同。铁死亡受特定通路调控并参与不同的生物功能。本文总结归纳了铁死亡调节机制、铁死亡与代谢等方面的研究，以期为铁死亡相关的药物和疾病研究提供参考。
【关键词】铁死亡;遗传;代谢;调节机制
【中图分类号】R742.5 【文献标识码】B 【文章编号】2096-7225（2020）02-0014-01
机体能够通过凋亡、坏死性凋亡、自噬、焦亡等多种机制调控细胞死亡。铁死亡作为一种新的细胞死亡方式，主要是由脂质过氧化驱动并呈现铁离子依赖性的调节性细胞死亡。2000年，Stockwell实验室分离出了能选择性致死RAS突变细胞的新型分子erastin和RSL3。随着研究的深入，人们逐渐认识了这种新的调节性细胞死亡[1]。有研究表明，在某些癌症中铁死亡会在退化过程中被触发或是在治疗中被诱导。铁死亡的起始和执行处于氨基酸、脂质和铁代谢的交汇点，它的敏感性也受到多种调通路途径和生理过程的调节。
1.铁死亡的调节通路
1.1氨基酸代谢通路
人体组织和血浆中谷氨酰胺天然地呈现出高浓度，其降解为三羧酸循环提供燃料并为基本生物合成过程提供原料。缺乏谷氨酰胺或谷氨酰胺降解被抑制，或胱氨酸含量减少和胱氨酸入胞受阻时，细胞未发生ROS积累、脂质过氧化和铁死亡。谷氨酰胺酶有两种异构体：GLS1和 GLS2。尽管这两种酶结构和功能相似，但只有GLS2是铁死亡所必需的。GSL2基因是肿瘤抑制因子P53的转录靶点，GSL2上调会导致P53依赖型的铁死亡。另有实验表明，P53能不依赖转录水平的阻断DPP4从而抑制铁死亡[2]。以谷氨酰胺降解通路为靶点的疗法在治疗铁死亡介导的器官损伤已经开始展头露脚。
1.2脂代谢通路
细胞中PUFA的定位及其含量，决定了该细胞发生脂质过氧化的程度以及铁死亡进程。脂质组学研究发现，含有花生四烯酸或其碳链延长产物肾上腺酸的磷脂酰乙醇胺是被氧化的关键磷脂分子，它能驱动细胞发生铁死亡[3]。因此，PUFA辅酶A衍生物的形成及其插入磷脂对于铁死亡信号的产生是必需的。非血红素、含铁蛋白质如脂氧合酶（LOX），可以介导铁死亡的过氧化作用。游离PUFA比含PUFA的磷脂更易被脂加氧酶氧化。但是，PE磷脂可以形成非双层排列通过LOX促进含有PUFA的PE磷脂的氧化，进而引发铁死亡[4]。
1.3 铁代谢通路
铁死亡对于细胞中铁的输入与输出、周转与存储具有较高的敏感性。转铁蛋白（transferin）及其受体受体将外环境中的铁转入细胞内，这是铁死亡所必需的。沉默铁代谢调节因子IREB2会降低铁死亡的敏感性。在细胞内，自噬可以通过影响铁代谢来调节细胞对铁死亡的敏感性铁蛋白被特定的运货受体NCOA4所識别，它将铁蛋白招募到自噬体中以进行溶酶体降解并释放游离铁。细胞中其他影响铁代谢的蛋白（例如HSPB1和CISD1）也会影响其对铁死亡的敏感性。因此，对铁代谢和铁蛋白自噬的调节是铁死亡潜在的调控点。
2.其它代谢通路
2.1甲羟戊酸途径
甲羟戊酸途径调节硒蛋白的生物合成。细胞mRNA中UGA是个终止子，但也是Sec的密码子，因此把Sec转运至GPX4的UGA位点需要一种专一性Sec转运体。这种转运体控制人类25种Sec的生物合成。硒代半胱氨酸tRNA是这种转运体的关键成分之一。tRNA（Sec） 成熟前在特定腺苷酸位点进行脂质修饰（异戊二烯化），使用异戊二烯焦磷酸作为供体。而异戊二烯焦磷酸是甲羟戊酸途径的产物，使用一种叫做statin的甲羟戊酸途径抑制剂能够干扰tRNA（Sec）的成熟和GPX4的生物合成来调节铁死亡。以甲羟戊酸途径为靶点的药物研究在高血脂病、骨质疏松症、和癌症等疾病方面已受到多个研究机构关注，但其对铁死亡调节的机制还需深入的研究。
2.2转硫通路
半胱氨酸是一种非必需氨基酸，一些哺乳动物细胞能够通过转硫途径合成半胱氨酸。除了从头合成半胱氨酸之外，细胞还可以通过System xc和兴奋性氨基酸转运蛋白（EAAT）以胱氨酸（氧化二硫化物）形式摄取胞外半胱氨酸，在胞内再将胱氨酸还原成半胱氨酸，以用于蛋白质合成、抵抗氧化应激。当细胞摄取被抑制时，转硫途径对于细胞存活变得重要。全基因组RNAi筛选发现，靶向于半胱氨酸tRNA合成酶（CARS）的siRNA是erastin诱导的铁死亡的强效基因抑制剂。转硫途径是铁死亡的一个调节通路;癌细胞的转硫通路具有天生的缺陷性，因此能阻断胱氨酸摄取的erastin可能优先对具有转硫缺陷性的癌细胞致死。
3.总结与展望
铁死亡联系着氧、铁和PUFA的生物代谢过程，这三者对于细胞生长于增殖至关重要。与其他形式的RCD相比，它是由基本代谢过程失活所引起，进而导致铁催化的L-ROS介导的细胞死亡。更广泛地说，低水平的胞内半胱氨酸和谷胱甘肽与ATP以及乙酰辅酶A一样可以被细胞感知，构成一种新型的“代谢检查点”作为判断细胞健康的指标。未来对于铁死亡中铁的具体作用、铁死亡的生物标志物或敏感性指标等问题的回答将进一步阐明铁死亡途径，有助于将我们对基础细胞生物学的知识转化为临床应用。
参考文献：
[1]Shintoku R， Takigawa Y， et al. Lipoxygenase-mediated generation of lipid peroxides enhances ferroptosis induced by erastin and RSL3. Cancer Sci. 2017 Nov;108（11）：2187-2194.
[2]康传杰;张相彤;马威;;细胞铁死亡发生与调控机制的研究进展[J];中国病理生理杂志;2017年03期
[3]高凤兰;李维山;刘春灵;;Omi/HtrA2在食管癌中的表达及其与细胞凋亡的关系[J];中国现代医药杂志;2013年12期
[4]李学慧;代丽丽;董玫;张霞;谢磊;张红真;;Kayadiol对子宫内膜癌细胞株HEC-1的影响[J];重庆医学;2013年15期
【关键词】铁死亡;遗传;代谢;调节机制
【中图分类号】R742.5 【文献标识码】B 【文章编号】2096-7225（2020）02-0014-01
机体能够通过凋亡、坏死性凋亡、自噬、焦亡等多种机制调控细胞死亡。铁死亡作为一种新的细胞死亡方式，主要是由脂质过氧化驱动并呈现铁离子依赖性的调节性细胞死亡。2000年，Stockwell实验室分离出了能选择性致死RAS突变细胞的新型分子erastin和RSL3。随着研究的深入，人们逐渐认识了这种新的调节性细胞死亡[1]。有研究表明，在某些癌症中铁死亡会在退化过程中被触发或是在治疗中被诱导。铁死亡的起始和执行处于氨基酸、脂质和铁代谢的交汇点，它的敏感性也受到多种调通路途径和生理过程的调节。
1.铁死亡的调节通路
1.1氨基酸代谢通路
人体组织和血浆中谷氨酰胺天然地呈现出高浓度，其降解为三羧酸循环提供燃料并为基本生物合成过程提供原料。缺乏谷氨酰胺或谷氨酰胺降解被抑制，或胱氨酸含量减少和胱氨酸入胞受阻时，细胞未发生ROS积累、脂质过氧化和铁死亡。谷氨酰胺酶有两种异构体：GLS1和 GLS2。尽管这两种酶结构和功能相似，但只有GLS2是铁死亡所必需的。GSL2基因是肿瘤抑制因子P53的转录靶点，GSL2上调会导致P53依赖型的铁死亡。另有实验表明，P53能不依赖转录水平的阻断DPP4从而抑制铁死亡[2]。以谷氨酰胺降解通路为靶点的疗法在治疗铁死亡介导的器官损伤已经开始展头露脚。
1.2脂代谢通路
细胞中PUFA的定位及其含量，决定了该细胞发生脂质过氧化的程度以及铁死亡进程。脂质组学研究发现，含有花生四烯酸或其碳链延长产物肾上腺酸的磷脂酰乙醇胺是被氧化的关键磷脂分子，它能驱动细胞发生铁死亡[3]。因此，PUFA辅酶A衍生物的形成及其插入磷脂对于铁死亡信号的产生是必需的。非血红素、含铁蛋白质如脂氧合酶（LOX），可以介导铁死亡的过氧化作用。游离PUFA比含PUFA的磷脂更易被脂加氧酶氧化。但是，PE磷脂可以形成非双层排列通过LOX促进含有PUFA的PE磷脂的氧化，进而引发铁死亡[4]。
1.3 铁代谢通路
铁死亡对于细胞中铁的输入与输出、周转与存储具有较高的敏感性。转铁蛋白（transferin）及其受体受体将外环境中的铁转入细胞内，这是铁死亡所必需的。沉默铁代谢调节因子IREB2会降低铁死亡的敏感性。在细胞内，自噬可以通过影响铁代谢来调节细胞对铁死亡的敏感性铁蛋白被特定的运货受体NCOA4所識别，它将铁蛋白招募到自噬体中以进行溶酶体降解并释放游离铁。细胞中其他影响铁代谢的蛋白（例如HSPB1和CISD1）也会影响其对铁死亡的敏感性。因此，对铁代谢和铁蛋白自噬的调节是铁死亡潜在的调控点。
2.其它代谢通路
2.1甲羟戊酸途径
甲羟戊酸途径调节硒蛋白的生物合成。细胞mRNA中UGA是个终止子，但也是Sec的密码子，因此把Sec转运至GPX4的UGA位点需要一种专一性Sec转运体。这种转运体控制人类25种Sec的生物合成。硒代半胱氨酸tRNA是这种转运体的关键成分之一。tRNA（Sec） 成熟前在特定腺苷酸位点进行脂质修饰（异戊二烯化），使用异戊二烯焦磷酸作为供体。而异戊二烯焦磷酸是甲羟戊酸途径的产物，使用一种叫做statin的甲羟戊酸途径抑制剂能够干扰tRNA（Sec）的成熟和GPX4的生物合成来调节铁死亡。以甲羟戊酸途径为靶点的药物研究在高血脂病、骨质疏松症、和癌症等疾病方面已受到多个研究机构关注，但其对铁死亡调节的机制还需深入的研究。
2.2转硫通路
半胱氨酸是一种非必需氨基酸，一些哺乳动物细胞能够通过转硫途径合成半胱氨酸。除了从头合成半胱氨酸之外，细胞还可以通过System xc和兴奋性氨基酸转运蛋白（EAAT）以胱氨酸（氧化二硫化物）形式摄取胞外半胱氨酸，在胞内再将胱氨酸还原成半胱氨酸，以用于蛋白质合成、抵抗氧化应激。当细胞摄取被抑制时，转硫途径对于细胞存活变得重要。全基因组RNAi筛选发现，靶向于半胱氨酸tRNA合成酶（CARS）的siRNA是erastin诱导的铁死亡的强效基因抑制剂。转硫途径是铁死亡的一个调节通路;癌细胞的转硫通路具有天生的缺陷性，因此能阻断胱氨酸摄取的erastin可能优先对具有转硫缺陷性的癌细胞致死。
3.总结与展望
铁死亡联系着氧、铁和PUFA的生物代谢过程，这三者对于细胞生长于增殖至关重要。与其他形式的RCD相比，它是由基本代谢过程失活所引起，进而导致铁催化的L-ROS介导的细胞死亡。更广泛地说，低水平的胞内半胱氨酸和谷胱甘肽与ATP以及乙酰辅酶A一样可以被细胞感知，构成一种新型的“代谢检查点”作为判断细胞健康的指标。未来对于铁死亡中铁的具体作用、铁死亡的生物标志物或敏感性指标等问题的回答将进一步阐明铁死亡途径，有助于将我们对基础细胞生物学的知识转化为临床应用。
参考文献：
[1]Shintoku R， Takigawa Y， et al. Lipoxygenase-mediated generation of lipid peroxides enhances ferroptosis induced by erastin and RSL3. Cancer Sci. 2017 Nov;108（11）：2187-2194.
[2]康传杰;张相彤;马威;;细胞铁死亡发生与调控机制的研究进展[J];中国病理生理杂志;2017年03期
[3]高凤兰;李维山;刘春灵;;Omi/HtrA2在食管癌中的表达及其与细胞凋亡的关系[J];中国现代医药杂志;2013年12期
[4]李学慧;代丽丽;董玫;张霞;谢磊;张红真;;Kayadiol对子宫内膜癌细胞株HEC-1的影响[J];重庆医学;2013年15期