【摘 要】
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西妥昔单抗的耐药问题在头颈部鳞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HN-SCC)的治疗过程中较为突出,成纤维生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)旁路活化是一个重要原因.在抑制FGFR1活性方面,已有的FGFR小分子抑制剂副作用较大,“诱饵受体”蛋白可能具有优势.该工作通过分子克隆方法构建了腺病毒穿梭质粒pDC316-FGFR1 Ig2+Ig3用以表达人FGF的“诱饵受体”,利用AdMaxTM腺病毒系
【机 构】
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浙江大学医学院附属第二医院,临床研究中心,杭州310009;浙江大学医学院附属第二医院,耳鼻咽喉科,杭州310009
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西妥昔单抗的耐药问题在头颈部鳞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HN-SCC)的治疗过程中较为突出,成纤维生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)旁路活化是一个重要原因.在抑制FGFR1活性方面,已有的FGFR小分子抑制剂副作用较大,“诱饵受体”蛋白可能具有优势.该工作通过分子克隆方法构建了腺病毒穿梭质粒pDC316-FGFR1 Ig2+Ig3用以表达人FGF的“诱饵受体”,利用AdMaxTM腺病毒系统包装、扩增、纯化获得了高滴度的Ad-FGF-Trap重组腺病毒.Ad-FGF-Trap感染HNSCC细胞CAL 27、WSU-HN6后,可显著抑制细胞增殖、迁移、侵袭能力.CAL 27细胞感染Ad-FGF-Trap后发生凋亡,同时PI3K/MAPK信号通路受到抑制,PARP剪切增加.WSU-HN6细胞感染Ad-FGF-Trap后,p27、p53、PCNA等周期相关蛋白表达量增加,细胞发生G1/S期阻滞,但EGFR通路代偿性激活,显示出FGFR1和EGFR两个信号通路之间有重要的相关性.利用CAL 27细胞进行的裸鼠体内实验表明Ad-FGF-Trap可抑制肿瘤生长.进一步研究表明,Ad-FGF-Trap联合西妥昔单抗,可更有效地抑制FGFR1及EGFR同时高表达的WSU-HN6细胞增殖,显示出联合用药将获得更佳疗效.该研究表明可表达“诱饵受体”的Ad-FGF-Trap能够为HNSCC的靶向治疗提供新的思路.
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