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[摘要] 目的 探讨瞬时弹性扫描技术联合低拷贝内标定量在无症状慢性HBV感染者的临床效果。 方法 选取2015年3～9月，在本院门诊和住院就诊的无症状HBeAg阴性患者32例，采用血清标记物检测，观察瞬时弹性扫描技术联合低拷贝内标定量在无症状慢性HBV感染者的检查效果。 结果 HBeAg阴性患者32例中，HBV-DNA定量（低拷贝内标法）大于1000IU/mL患者PIEALT和PNALT分别为75%和37.5%，HBV-DNA定量（低拷贝被标法）500～1000IU/mL患者PIEALT和PNALT分别为16.6%和12.5%，HBV-DNA定量（低拷贝被标法）10～500IU/mL患者PIEALT和PNALT分别为8.3%和25%，P值均小于0.01。瞬时弹性测定肝纤维化与肝硬化，结果显示瞬时弹性测定PIEALT组22例患者≥F2（7.3～9.7KPa）9例（40.9%），≥F3（9.7～17.5kPa）8例（36.4%），≥F4（>17.5kPa）5例（22.7%），PNALT组10例患者，≥F2（7.3～9.7KPa）8例（80%），≥F3（9.7～17.5KPa）2例2（20%），≥F4（>17.5kPa）无。肝功能情况：入组HBeAg（-）32例患者中，PIEALT组24例，ALT平均（74±26）u/L，AST平均（62±18）u/L，PNALT 8例中，ALT，AST均在正常范围。 结论 瞬时弹性扫描技术联合低拷贝内标定量可提高无症状慢性HBV感染者检出率，降低严重肝纤维化和肝硬化的发生风险。
[关键词] 瞬时弹性扫描技术；低拷贝内标定量；无症状慢性HBV感染；检出率
[中图分类号] R575.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）24-106-03
[Abstract] Objective To explore clinical study of transient elastic scan technique combined with low copy internal standard quantitation in asymptomatic patients with chronic HBV infection. Methods 2015 From March 2015 September， in the hospital outpatient and inpatient visits without symptoms of HBeAg negative patients （32 cases） were selected. The serum markers detection to observe transient elastography combined with low copy standard quantitative in no symptoms of chronic HBV infection to examine the effect. Results HBeAg negative patients in 32 cases， HBV-DNA quantitative （low copy in the standard method） greater than cells in patients with piealt and pnalt were 75% and 37.5%， HBV-DNA quantitative （low copy is marked by 16.6% and 12.5% respectively for the 500-1000IU/mL patients piealt and pnalt， HBV-DNA quantitative （low copy is standard method） 10-500IU/mL patients piealt and pnalt 8.3% and 25%， respectively， P values were all less than 0.01. Instantaneous elastic determination of hepatic fibrosis and cirrhosis of the liver， the results show that the instantaneous elastic determination piealt group 22 cases of 9 cases of patients with greater than or equal to F2 （7.3-9.7kPa） （40.9%）， is more than or equal to F3 （9.7-17.5KPa）8 cases （36.4%）， ≥F4 （> 17.5KPa） in 5 cases （22.7%）， pnalt group 10 patients， is more than or equal to F2 （7.3-9.7KPa） 8 cases （80%） and more than or equal to F3 （9.7-17.5KPa） 2 2 （20%）， is more than or equal to F4 （> 17.5KPa） free. Liver function： into the group HBeAg （-） 32 cases， PIEALT group of 24 cases， ALT average （74±26）u/L， AST average （62±18）u/L， PNALT 8， ALT， AST are in the normal range. Conclusion Transient elastic scan technique combined with low copy internal standard can improve the detection rate of asymptomatic chronic HBV infection， and reduce the risk of severe liver fibrosis and cirrhosis. [Key words] Transient elastic scanning technique； Low copy internal standard quantitation； Asymptomatic chronic HBV infection； Detection rate
在乙型肝炎病毒感染的自然史中，慢性乙型肝炎患者未经或经药物治疗，HBeAg转阴，HBV-DNA<1.0×103cop/mL（PCR法），往往代表肝脏炎症缓解。但在部分感染中，感染初始可能即为HBeAg阴性，无论有无治疗，对于ALT正常或轻度异常（小于或等于120u/L）的无症状慢性HBV感染者，在发生HBeAg阴转后，炎症活动仍未停止。本研究采用瞬时弹性探测仪（Fibroscan），测定820例慢性肝病患者，发现32例HBeAg阴性患者有明显肝纤维化和肝硬化，同时采用低拷贝内标法测定HBV-DNA定量发现32例HBeAg阴性患者HBV-DNA定量在50～1000IU/mL不等。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究纳入2015年3～9月，在本院门诊和住院就诊的无症状HBeAg阴性患者32例中，其中男24例，女8例，年龄21～72岁，平均年龄48.2岁，32例HBeAg阴性患者中，合并非酒精性脂肪肝6例，酒精性脂肪肝9例，采用瞬时弹性探测仪诊断积分≥F2、F3和F4的肝脏硬度最佳临界值分别为7.3、9.7、17.5kPa，分别代表轻度肝纤维化，重度肝纤维化和肝硬化[1]。32例HBeAg阴性患者血清HBV-DNA定量（低拷贝内标法）均存在低水平病毒复制。
1.2 方法
1.2.1 血清标记物检测 乙肝病毒五项标志物采用TaqMan酶荧光定量方法，试剂由上海复星长征医学科学有限公司提供。低拷贝内标HBV-DNA定量：检测仪器Stratagene MX3000P荧光定量PCR仪，由美国安捷伦Stratagene公司提供、罗氏公司提供试剂，肝功能指标检测：东芝TBA120FR，试剂由宁波美康生物科技股份有限公司提供。
1.2.2 诊断标准 诊断均以《2014年中国慢性乙型肝炎防治指南》（科普版）的诊断标准[2]。对ALT持续正常的无症状（PNALT）和持续或间歇ALT轻度升高（ALT<120IU/l）（PIEALT）者32例，包括同时合并酒精性脂肪肝9例和非酒精性脂肪肝6例。
2 结果
2.1 一般情况
HBeAg阴性患者32例中，HBV-DNA定量（低拷贝内标法）大于1000IU/mL患者PIEALT和PNALT分别为75%和37.5%，HBV-DNA定量（低拷贝被标法）500～1000IU/mL患者PIEALT和PNALT分别为16.6%和12.5%，HBV-DNA定量（低拷贝被标法）10～500IU/mL患者PIEALT和PNALT分别为8.3%和25%，P值均小于0.01。
2.2 肝纤维化和肝硬化情况
本研究瞬时弹性测定肝纤维化与肝硬化，结果显示瞬时弹性测定PIEALT组22例患者≥F2（7.3～9.7KPa） 9例（40.9%），≥F3（9.7～17.5kPa）8例（36.4%），≥F4（>17.5kPa）5例（22.7%），PNALT组10例患者，≥F2（7.3～9.7kPa）8例（80%），≥F3（9.7～17.5kPa）2例2（20%），≥F4（>17.5kPa）无。见表1。
2.3 肝功能情况
入组HBeAg（-）32例患者中，PIEALT组24例，ALT平均（74±26）u/L，AST平均（62±18）u/L，PNALT8例中，ALT，AST均在正常范围。
3 讨论
在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者中，我国各地不一，约占21%～40%左右，但均在增长中，HBeAg阴性形成机制，肝病学家从病毒变异的角度对HBeAg阴性慢性乙型肝炎感染的形成机制，发现了几种有代表性的导致HBeAg阴性的变异位点，血清HBe转换是在免疫压力下进行的，故常发生病毒变异。HBeAg阴性慢性肝炎HBV序列的平均核苷酸替代率1.5×10-4/nt年，是HBeAg（+）病例的12倍[3]。HBeAg阴性表现型的HBV株有2种基因变异，一种是转录水平的基本C基因启动子（BCP）变异；另一种更常见的是转译水平的前C终止密码子变异。前C/C1896A点突变：G1896A的点突变使AA28的色氨酸转换为终止密码子，从而停止了HBeAg的合成，这一变异与HBV的流行的基因型密切相关。由于感染肝细胞缺乏靶抗原之一的HBeAg，CTL的清除效率降低，HBV感染仍能长期持续，并选择HBeAg阴性或为感染优势株[4-6]。随病变进展Bep变异检出增加，HBeAg阳性/HBeAg阴性携带者BCP变异率较低，而慢性肝炎，肝硬化和HCC患者中检出率逐渐增高[5]。从免疫学特点：在HBeAg阴性的活动性慢性肝病中C基因变异率可很高。这些变异聚集在CD4+Th细胞表位和HBe/e抗体结合决定簇（B细胞表位）。在HBeAg清除后Tb和B细胞识别的HBV部位发生变异，使病毒血症和活动性病变持续 [7-9]。
本研究采用瞬时弹性扫描技术，在32例HBeAg阴性PIEALT与PNALT患者中，以肝脏硬度评分≥F2 、F3和F4的肝脏硬度最佳临界值分别为7.3、9.7、17.5kPa，作为显著肝纤维化，严重肝纤维化和肝硬化的诊断标准。32例HBeAg阴性患者，肝脏硬度评分中位数为9.7kPa。显著肝纤维化，严重肝纤维化和肝硬化的患病率分别为48.9%（17例），32%（10例），22.7%（5例），其中男性患者发生严重肝纤维化较女性多见，且同时合并非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝患者明显有严重肝纤维化或肝硬化相关的重要因素。多因素分析显示：性别、年龄、肥胖、饮酒和ALT水平与严重肝纤维化显著相关。 综上所述，在我国HBeAg阴性慢性乙肝患者中，瞬时弹性扫描技术明显≥F2以上者，ALT正常或轻度异常者，只要HBV-DNA定量（低拷贝被标法）大于正常值，病毒持续低水平复制，病毒长期活动，持续和波动，临床症状较轻而常被忽视，许多病例多年后进展为严重肝硬化或HCC高危性，当前住院类似此病例均在增长中。32例HBeAg阴性PNALT或PIEALT，和HBV-DNA定量（低拷贝内标法）大于10IU/mL以上者，采用瞬时弹性扫描技术测定时评估显著肝纤维化的独立预测方法之一，值得注意的是，在HBeAg阴性无症状患者中过度肥胖者或长期饮酒者可更易发展为肝硬化[10-15]。
在临床应用中，只要瞬时弹性扫描仪发现有肝纤维化趋势者，HBV-DNA定量（低拷贝内标法）确定有病毒复制者，均须采用核苷类药物抗病毒联合复方鳖甲软肝片等中药抗纤维化治疗，可降低严重肝纤维化和肝硬化的发生风险。
[参考文献]
[1] 瞬时弹性成像技术（TE）临床应用共识专家委员会.瞬时弹性成像技术（TE）临床应用 专家共识（2015年）[J]，中国肝脏病杂志电子版，2015，7（2）：12-17.
[2] 孙德胜，孟繁坤，王金锐，等.慢性肝病肝剪切波速与肝纤维化分级的相关性研究[J].中国医学影像学杂志，2009，17（4）：241.
[3] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南[J].中华传染病杂志，2006，45（2）：162.
[4] Khakoo SI，Ling R，Soeul，et al. cytoloxie T lymphocyte responses and CTL epitope escape mutation in HBsAg anti-HBe positive ind’vidnals cut，2000，47：137-143.
[5] De-Ledinghen V，Vergniol J.Transient elastography for the diagnosis of liver，fibrosis[J].Expert Rev Med Devices，2010，7（6）：1862-1871.
[6] 骆抗先.乙型肝炎基础和临床[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2006：465.
[7] 韩萍，张健，李永纲，等.瞬时弹性扫描诊断肝纤维化准确性研究[J].传染病信息，2010，23（3）：139-143.
[8] 李梵，张健，李永纲，等.Fibroscan 检测与慢性肝病临床诊断的相关性研究[J].传染病信息，2010，23（3）：136.
[9] 夏明锋，高鑫. 无创定量肝脏脂肪含量的新方法[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（8）：611-613.
[10] 张雨，王迎洪，王淑霞，等.体检人群中肝脏各项指标与瞬时弹性扫描技术的相关性分析[J].新疆医学，2015，45（12）：1833-1834.
[11] 李冰，张健，韩萍，等.瞬时弹性扫描仪测定中国人慢性乙型肝炎患者肝脏硬度的影响因素分析[J].中国实验诊断学，2011， 12（12）：2061-2063.
[12] 史书杰，曾祥华，朱鹏，等. 肝瞬时弹性扫描技术临床研究进展[J].肝脏，2014，19（1）：68-70.
[13] 杨高中. 肝脏瞬时弹性检测仪（Fibroscan）在慢性乙型肝炎患者的临床应用[J].现代诊断与治疗，2014，25（10）：2331.
[14] 李晓梅，戴光荣，乔丽娜，等. 非酒精性脂肪性肝病的无创诊断[J].疑难病杂志，2014，13（9）：983-986.
[15] 杨高中，杨生晟，汤雄. 慢性乙型肝炎患者肝脏Fibroscan测量与肝脏穿刺病理检查之间关系的分析[J].现代诊断与治疗，2014，25（12）：2819.
（收稿日期：2015-10-15）
[关键词] 瞬时弹性扫描技术；低拷贝内标定量；无症状慢性HBV感染；检出率
[中图分类号] R575.1 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2015）24-106-03
[Abstract] Objective To explore clinical study of transient elastic scan technique combined with low copy internal standard quantitation in asymptomatic patients with chronic HBV infection. Methods 2015 From March 2015 September， in the hospital outpatient and inpatient visits without symptoms of HBeAg negative patients （32 cases） were selected. The serum markers detection to observe transient elastography combined with low copy standard quantitative in no symptoms of chronic HBV infection to examine the effect. Results HBeAg negative patients in 32 cases， HBV-DNA quantitative （low copy in the standard method） greater than cells in patients with piealt and pnalt were 75% and 37.5%， HBV-DNA quantitative （low copy is marked by 16.6% and 12.5% respectively for the 500-1000IU/mL patients piealt and pnalt， HBV-DNA quantitative （low copy is standard method） 10-500IU/mL patients piealt and pnalt 8.3% and 25%， respectively， P values were all less than 0.01. Instantaneous elastic determination of hepatic fibrosis and cirrhosis of the liver， the results show that the instantaneous elastic determination piealt group 22 cases of 9 cases of patients with greater than or equal to F2 （7.3-9.7kPa） （40.9%）， is more than or equal to F3 （9.7-17.5KPa）8 cases （36.4%）， ≥F4 （> 17.5KPa） in 5 cases （22.7%）， pnalt group 10 patients， is more than or equal to F2 （7.3-9.7KPa） 8 cases （80%） and more than or equal to F3 （9.7-17.5KPa） 2 2 （20%）， is more than or equal to F4 （> 17.5KPa） free. Liver function： into the group HBeAg （-） 32 cases， PIEALT group of 24 cases， ALT average （74±26）u/L， AST average （62±18）u/L， PNALT 8， ALT， AST are in the normal range. Conclusion Transient elastic scan technique combined with low copy internal standard can improve the detection rate of asymptomatic chronic HBV infection， and reduce the risk of severe liver fibrosis and cirrhosis. [Key words] Transient elastic scanning technique； Low copy internal standard quantitation； Asymptomatic chronic HBV infection； Detection rate
在乙型肝炎病毒感染的自然史中，慢性乙型肝炎患者未经或经药物治疗，HBeAg转阴，HBV-DNA<1.0×103cop/mL（PCR法），往往代表肝脏炎症缓解。但在部分感染中，感染初始可能即为HBeAg阴性，无论有无治疗，对于ALT正常或轻度异常（小于或等于120u/L）的无症状慢性HBV感染者，在发生HBeAg阴转后，炎症活动仍未停止。本研究采用瞬时弹性探测仪（Fibroscan），测定820例慢性肝病患者，发现32例HBeAg阴性患者有明显肝纤维化和肝硬化，同时采用低拷贝内标法测定HBV-DNA定量发现32例HBeAg阴性患者HBV-DNA定量在50～1000IU/mL不等。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究纳入2015年3～9月，在本院门诊和住院就诊的无症状HBeAg阴性患者32例中，其中男24例，女8例，年龄21～72岁，平均年龄48.2岁，32例HBeAg阴性患者中，合并非酒精性脂肪肝6例，酒精性脂肪肝9例，采用瞬时弹性探测仪诊断积分≥F2、F3和F4的肝脏硬度最佳临界值分别为7.3、9.7、17.5kPa，分别代表轻度肝纤维化，重度肝纤维化和肝硬化[1]。32例HBeAg阴性患者血清HBV-DNA定量（低拷贝内标法）均存在低水平病毒复制。
1.2 方法
1.2.1 血清标记物检测 乙肝病毒五项标志物采用TaqMan酶荧光定量方法，试剂由上海复星长征医学科学有限公司提供。低拷贝内标HBV-DNA定量：检测仪器Stratagene MX3000P荧光定量PCR仪，由美国安捷伦Stratagene公司提供、罗氏公司提供试剂，肝功能指标检测：东芝TBA120FR，试剂由宁波美康生物科技股份有限公司提供。
1.2.2 诊断标准 诊断均以《2014年中国慢性乙型肝炎防治指南》（科普版）的诊断标准[2]。对ALT持续正常的无症状（PNALT）和持续或间歇ALT轻度升高（ALT<120IU/l）（PIEALT）者32例，包括同时合并酒精性脂肪肝9例和非酒精性脂肪肝6例。
2 结果
2.1 一般情况
HBeAg阴性患者32例中，HBV-DNA定量（低拷贝内标法）大于1000IU/mL患者PIEALT和PNALT分别为75%和37.5%，HBV-DNA定量（低拷贝被标法）500～1000IU/mL患者PIEALT和PNALT分别为16.6%和12.5%，HBV-DNA定量（低拷贝被标法）10～500IU/mL患者PIEALT和PNALT分别为8.3%和25%，P值均小于0.01。
2.2 肝纤维化和肝硬化情况
本研究瞬时弹性测定肝纤维化与肝硬化，结果显示瞬时弹性测定PIEALT组22例患者≥F2（7.3～9.7KPa） 9例（40.9%），≥F3（9.7～17.5kPa）8例（36.4%），≥F4（>17.5kPa）5例（22.7%），PNALT组10例患者，≥F2（7.3～9.7kPa）8例（80%），≥F3（9.7～17.5kPa）2例2（20%），≥F4（>17.5kPa）无。见表1。
2.3 肝功能情况
入组HBeAg（-）32例患者中，PIEALT组24例，ALT平均（74±26）u/L，AST平均（62±18）u/L，PNALT8例中，ALT，AST均在正常范围。
3 讨论
在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者中，我国各地不一，约占21%～40%左右，但均在增长中，HBeAg阴性形成机制，肝病学家从病毒变异的角度对HBeAg阴性慢性乙型肝炎感染的形成机制，发现了几种有代表性的导致HBeAg阴性的变异位点，血清HBe转换是在免疫压力下进行的，故常发生病毒变异。HBeAg阴性慢性肝炎HBV序列的平均核苷酸替代率1.5×10-4/nt年，是HBeAg（+）病例的12倍[3]。HBeAg阴性表现型的HBV株有2种基因变异，一种是转录水平的基本C基因启动子（BCP）变异；另一种更常见的是转译水平的前C终止密码子变异。前C/C1896A点突变：G1896A的点突变使AA28的色氨酸转换为终止密码子，从而停止了HBeAg的合成，这一变异与HBV的流行的基因型密切相关。由于感染肝细胞缺乏靶抗原之一的HBeAg，CTL的清除效率降低，HBV感染仍能长期持续，并选择HBeAg阴性或为感染优势株[4-6]。随病变进展Bep变异检出增加，HBeAg阳性/HBeAg阴性携带者BCP变异率较低，而慢性肝炎，肝硬化和HCC患者中检出率逐渐增高[5]。从免疫学特点：在HBeAg阴性的活动性慢性肝病中C基因变异率可很高。这些变异聚集在CD4+Th细胞表位和HBe/e抗体结合决定簇（B细胞表位）。在HBeAg清除后Tb和B细胞识别的HBV部位发生变异，使病毒血症和活动性病变持续 [7-9]。
本研究采用瞬时弹性扫描技术，在32例HBeAg阴性PIEALT与PNALT患者中，以肝脏硬度评分≥F2 、F3和F4的肝脏硬度最佳临界值分别为7.3、9.7、17.5kPa，作为显著肝纤维化，严重肝纤维化和肝硬化的诊断标准。32例HBeAg阴性患者，肝脏硬度评分中位数为9.7kPa。显著肝纤维化，严重肝纤维化和肝硬化的患病率分别为48.9%（17例），32%（10例），22.7%（5例），其中男性患者发生严重肝纤维化较女性多见，且同时合并非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝患者明显有严重肝纤维化或肝硬化相关的重要因素。多因素分析显示：性别、年龄、肥胖、饮酒和ALT水平与严重肝纤维化显著相关。 综上所述，在我国HBeAg阴性慢性乙肝患者中，瞬时弹性扫描技术明显≥F2以上者，ALT正常或轻度异常者，只要HBV-DNA定量（低拷贝被标法）大于正常值，病毒持续低水平复制，病毒长期活动，持续和波动，临床症状较轻而常被忽视，许多病例多年后进展为严重肝硬化或HCC高危性，当前住院类似此病例均在增长中。32例HBeAg阴性PNALT或PIEALT，和HBV-DNA定量（低拷贝内标法）大于10IU/mL以上者，采用瞬时弹性扫描技术测定时评估显著肝纤维化的独立预测方法之一，值得注意的是，在HBeAg阴性无症状患者中过度肥胖者或长期饮酒者可更易发展为肝硬化[10-15]。
在临床应用中，只要瞬时弹性扫描仪发现有肝纤维化趋势者，HBV-DNA定量（低拷贝内标法）确定有病毒复制者，均须采用核苷类药物抗病毒联合复方鳖甲软肝片等中药抗纤维化治疗，可降低严重肝纤维化和肝硬化的发生风险。
[参考文献]
[1] 瞬时弹性成像技术（TE）临床应用共识专家委员会.瞬时弹性成像技术（TE）临床应用 专家共识（2015年）[J]，中国肝脏病杂志电子版，2015，7（2）：12-17.
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[4] Khakoo SI，Ling R，Soeul，et al. cytoloxie T lymphocyte responses and CTL epitope escape mutation in HBsAg anti-HBe positive ind’vidnals cut，2000，47：137-143.
[5] De-Ledinghen V，Vergniol J.Transient elastography for the diagnosis of liver，fibrosis[J].Expert Rev Med Devices，2010，7（6）：1862-1871.
[6] 骆抗先.乙型肝炎基础和临床[M].第3版.北京：人民卫生出版社，2006：465.
[7] 韩萍，张健，李永纲，等.瞬时弹性扫描诊断肝纤维化准确性研究[J].传染病信息，2010，23（3）：139-143.
[8] 李梵，张健，李永纲，等.Fibroscan 检测与慢性肝病临床诊断的相关性研究[J].传染病信息，2010，23（3）：136.
[9] 夏明锋，高鑫. 无创定量肝脏脂肪含量的新方法[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（8）：611-613.
[10] 张雨，王迎洪，王淑霞，等.体检人群中肝脏各项指标与瞬时弹性扫描技术的相关性分析[J].新疆医学，2015，45（12）：1833-1834.
[11] 李冰，张健，韩萍，等.瞬时弹性扫描仪测定中国人慢性乙型肝炎患者肝脏硬度的影响因素分析[J].中国实验诊断学，2011， 12（12）：2061-2063.
[12] 史书杰，曾祥华，朱鹏，等. 肝瞬时弹性扫描技术临床研究进展[J].肝脏，2014，19（1）：68-70.
[13] 杨高中. 肝脏瞬时弹性检测仪（Fibroscan）在慢性乙型肝炎患者的临床应用[J].现代诊断与治疗，2014，25（10）：2331.
[14] 李晓梅，戴光荣，乔丽娜，等. 非酒精性脂肪性肝病的无创诊断[J].疑难病杂志，2014，13（9）：983-986.
[15] 杨高中，杨生晟，汤雄. 慢性乙型肝炎患者肝脏Fibroscan测量与肝脏穿刺病理检查之间关系的分析[J].现代诊断与治疗，2014，25（12）：2819.
（收稿日期：2015-10-15）