论文部分内容阅读
摘要：目的 探究2例急性T淋巴细胞白血病死亡原因及文献复习。方法 回顾性分析2018年5月～2019年12月收治2例急性T淋巴细胞白血病患儿，分析患儿临床一般资料及检查结果、死亡原因。结果 病例1经血液病分析报告提示为急性T淋巴细胞白血病，考虑为ETP-ALL可能，根据儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）高危方案进行规范治疗，诱导缓解治疗第15天、第33天复查骨髓提示均不缓解，予CAM方案治疗期间出现骨髓抑制合并严重感染而死亡。病例2经血液病分析报告提示为急性T淋巴细胞白血病，根据儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）高危方案进行规范治疗，诱导缓解治疗复查骨髓提示完全缓解，行第1次HR-3‘期间骨髓抑制合并感染。结论 2例急性T淋巴细胞白血病患儿均为化疗期间合并严重感染而死亡，积极控制感染可以提高白血病患儿的生存率。
关键词：急性T淋巴细胞白血病;感染;文献复习
【中图分类号】R733.7 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）05-481-02
急性淋巴细胞白血病（ALL）为一类恶性肿瘤，来源于血液、骨髓及髓外淋巴组织。急性淋巴细胞白血病归为儿童常见癌症，其中T细胞ALL占比为7%～15%[1]。而急性T淋巴细胞白血病与B细胞ALL临床特征、细胞遗传学、分子生物学及相关信号传导路径异常具有显著差异[2]。T- ALL无事件生存率，显著低于B细胞ALL，且T-ALL诱导失败、早期死亡及复发等风险显著高于B-ALL[3]。而我国T- ALL患儿5年无事件生存率为40.2～66.0%，与欧美等国家治疗方案65.7%～83.38%相比较预后较差[4]。文章就2例急性T淋巴细胞白血病死亡原因及文献复习如下分析，现报道如下。
1.一般资料
病例1：患儿，女，8岁，因“发热8天”于2018年05月14日首次入院，首次血常规：白细胞数 5.66*10^9/L，血红蛋白 100 g/L，血小板数 139*10^9/L，中性粒细胞百分比 0.3 %，淋巴细胞百分比 97.4 %，单核细胞百分比 1.5 %，中性粒细胞数目 0.01*10^9/L。骨髓细胞学：原始+幼稚淋巴细胞56%，考虑急性淋巴细胞白血病（ALL）骨髓象。血液肿瘤免疫分型在CD45/SSC点图上设门分析，原始细胞分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的51%，主要表达HLA-DR、CD7、CD15、CD33、CD38、CD123、cD3，部分表达CD117。髓系增殖明显受抑。急性T淋巴细胞白血病（ETP-ALL可能）。白血病融合基因筛查结果：未检出相关基因;染色体核型分析报告：46，XX，t（3;11）（q26;p15），del（7）（q21）[20]。诊断急性T淋巴细胞白血病（ETP-ALL可能），根据儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）高危方案进行规范治疗，诱导缓解治疗第8天泼尼松试验反应不良，化疗第15天、第24天复查骨髓提示均不缓解，化疗33天复查骨髓提示完全缓解，化疗33天血液肿瘤免疫残留检测：可见约0.07%（7×10-4）的CD34+CD7+CD33+细胞，考虑为免疫表型异常的细胞。进行早期强化CAM方案（环磷酰胺+阿糖胞苷+6-巯基嘌呤）治疗期间出现骨髓抑制合并严重感染，于2018年7月31日死亡。
病例2：患儿女，12岁，因“皮肤出血点5天” 2019年12月25日入院，首次血常规示：白细胞数目6.08×10^9/L，红细胞数目1.84×10^12/L，血红蛋白浓度63g/L，血小板数目27×10^9/L，中性粒细胞百分比10.0%，淋巴细胞百分比87.3%，中性粒细胞绝对值0.61×10^12/L。骨髓细胞形态学：淋巴细胞占99%，其中原始及幼稚淋巴细胞占98.5%，意见：急性白血病（AL）骨髓象，考虑为急性淋巴細胞白血病可能性大。血液肿瘤免疫分型提示：急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）。白血病融合基因筛查、PH-like ALL相关33种融合基因筛查及FISH检测均阴性。染色体核型分析：46，XX，[20]，所分析的核型均为正常核型。诊断：急性T淋巴细胞白血病，根据儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）高危方案进行规范治疗，化疗第8天泼尼松实验反应不良，化疗第15天复查骨髓细胞学提示未缓解骨髓象。血液肿瘤免疫残留检测可见约76.5%的异常细胞。化疗第33天复查骨髓细胞学提示ALL治疗后骨髓抑制。化疗第55天复查骨髓细胞学提示ALL治疗后完全缓解骨髓象。血液肿瘤微小残留病灶（武汉康圣达医学检验所）：CD45dimCD7st的细胞约占有核细胞的2.89%，还表达CD5、cCD3，部分表达CD34，考虑为白血病残留细胞的可能。此后多次复查骨髓均提示ALL治疗后完全缓解骨髓象。于第1次巩固治疗HR-3’方案，化疗后骨髓抑制期合并严重感染，于2020年7月13日死亡。
2 结果
病例1经血液病分析报告提示为急性T淋巴细胞白血病，考虑为ETP-ALL可能。早期强化CAM方案治疗期间出现骨髓抑制合并严重感染而死亡。病例2经血液病分析报告提示为急性T淋巴细胞白血病，第1次巩固治疗HR-3’方案期间出现骨髓抑制期合并严重感染而死亡。
3讨论
世界范围内每年约有24万确诊儿童急性白血病病例，急性淋巴细胞白血病占比为儿童急性白血病75%～80%，为儿童最为常见恶性肿瘤[5]。随着分子生物学、细胞遗传学等学科发展及综合诊疗技术不断进步，儿童ALL5年无事件生存率由初期20%上升至目前80%，发达国家儿童ALL总生存率高达90%[6]。
糖皮质激素成为治疗淋巴细胞恶性肿瘤常见药物，但治疗过程中白血病极易出现耐药情况，影响临床治疗效果[7-8]。同时，对临床纳入白血病患者而言，因疾病和药物双重作用下，往往机体免疫偏低，引起感染发生。研究指出[9-10]，恶性白血病死亡重要诱因为感染。本例收入2例急性T淋巴细胞白血病患儿病情进展快，死亡病因均为感染，1例死于强化CAM方案治疗期间出现骨髓抑制合并严重感染，另一例死于第1次巩固治疗HR-3’方案期间出现骨髓抑制期合并严重感染。对其原因分析上，因急性白血病患者白细胞质量问题，免疫力低下，当化疗后骨髓抑制下极易产生侵袭性真菌感染，多见于肝脏及脾脏等重要脏器，早期若不及时予以对症处理，会引起死亡。研究指出[11-12]，急性T淋巴细胞白血病患者白介素-6、白介素-8及肿瘤坏死因子-α水平与患者预后关系紧密，且两者呈现正相关。肿瘤坏死因子-α作为重要炎症因子，可促进中性粒细胞和淋巴细胞激活、聚集、诱发多种炎症反应，白介素-6、白介素-8与肿瘤坏死因子-α有协同作用，会加重急性白血病患者病情。为此，对临床医师而言，化疗期间加强免疫力，并积极做好预防性感染和细菌培养，定期监测机体内炎症指标水平，可反应机体感染发生情况，一旦呈现上升或超出标准范围内，需及时予以支持治疗，进而保障生命安全，利于原发血液系统疾病进一步治疗。 综上所述，急性T淋巴细胞白血病患者病情进展快，预后差，死亡主要病因为感染，为此，提高免疫力加强病原菌监测，成为降低感染发生率重要措施。
参考文献
[1]王莹，陈钰，张苏江.急性T淋巴细胞白血病23例临床分析[J].白血病·淋巴瘤，2020，29（12）：727-730.
[2]孙慧敏，姜中兴，王卫敏，等.急性T淋巴细胞白血病伴颅神经损害二例并文献复习[J].白血病·淋巴瘤，2019，28（7）：422-425.
[3]Jung，Jung-Il，Park，Kyeong-Yong，Kim，Soon Ae，et al.Synergistic therapeutic effect of diethylstilbestrol and CX-4945 in human acute T-lymphocytic leukemia cells[J].Biomedicine & pharmacotherapy =：Biomedecine & pharmacotherapie，2018，98：357-363
[4]左英熹，贾月萍，吴珺，等.嵌合抗原受体T细胞治儿童复发、难治急性B淋巴细胞白血病48例的长期疗效分析[J].中华血液学杂志，2019，40（4）：270-275.
[5]黄文强，胡松元，靳松，等.Fbxw7在急性T淋巴细胞白血病中的表达及其对细胞生长的抑制作用[J].重庆医科大学学报，2020，45（2）：257-262.
[6]惠雷，张金萍，国志，等.亚裔儿童ABCB1基因C3435T多态性对患急性淋巴细胞白血病危险性的相关研究[J].实用癌症杂志，2020，35（2）：185-188.
[7]Xavier Thomas，Etienne Paubelle.Tisagenlecleucel-T for the treatment of acute lymphocytic leukemia[J].Expert Opinion on Biological Therapy，2018，18（11）：1095-1106.
[8]曾韞璟，高力，张曦，等.重庆市首例CAR-T细胞治疗难治性急性B淋巴细胞白血病并文献复习[J].重庆医学，2017，46（6）：834-836.
[9]Reese，D.，Friberg，G..Blinatumomab （Blincyto）：lessons learned from the bispecific t-cell engager （BiTE） in acute lymphocytic leukemia （ALL）[J].Annals of oncology：official journal of the European Society for Medical Oncology，2017，28（8）：2009-2012.
[10]廖红艳，孙卓怡，王彦兮，等.青少年和成人急性T淋巴细胞白血病/淋巴瘤126例临床分析及急性早期前体T淋巴细胞白血病/淋巴瘤分型预后意义的初步探讨[J].中华血液学杂志，2019，40（7）：561-567.
[11]成娟，马海珍，张豪.急性白血病患者T、B淋巴细胞的检测与分析[J].中国实验血液学杂志，2019，27（2）：327-330.
[12]彭志元，杨春秀，伞景辉，等.PTEN基因在急性T淋巴细胞白血病患者中的表达水平及临床价值[J].中国实验血液学杂志，2019，27（6）：1722-1727.
柳州市妇幼保健院&广西科技大学附属妇产医院、儿童医院 广西柳州 545001
关键词：急性T淋巴细胞白血病;感染;文献复习
【中图分类号】R733.7 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）05-481-02
急性淋巴细胞白血病（ALL）为一类恶性肿瘤，来源于血液、骨髓及髓外淋巴组织。急性淋巴细胞白血病归为儿童常见癌症，其中T细胞ALL占比为7%～15%[1]。而急性T淋巴细胞白血病与B细胞ALL临床特征、细胞遗传学、分子生物学及相关信号传导路径异常具有显著差异[2]。T- ALL无事件生存率，显著低于B细胞ALL，且T-ALL诱导失败、早期死亡及复发等风险显著高于B-ALL[3]。而我国T- ALL患儿5年无事件生存率为40.2～66.0%，与欧美等国家治疗方案65.7%～83.38%相比较预后较差[4]。文章就2例急性T淋巴细胞白血病死亡原因及文献复习如下分析，现报道如下。
1.一般资料
病例1：患儿，女，8岁，因“发热8天”于2018年05月14日首次入院，首次血常规：白细胞数 5.66*10^9/L，血红蛋白 100 g/L，血小板数 139*10^9/L，中性粒细胞百分比 0.3 %，淋巴细胞百分比 97.4 %，单核细胞百分比 1.5 %，中性粒细胞数目 0.01*10^9/L。骨髓细胞学：原始+幼稚淋巴细胞56%，考虑急性淋巴细胞白血病（ALL）骨髓象。血液肿瘤免疫分型在CD45/SSC点图上设门分析，原始细胞分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的51%，主要表达HLA-DR、CD7、CD15、CD33、CD38、CD123、cD3，部分表达CD117。髓系增殖明显受抑。急性T淋巴细胞白血病（ETP-ALL可能）。白血病融合基因筛查结果：未检出相关基因;染色体核型分析报告：46，XX，t（3;11）（q26;p15），del（7）（q21）[20]。诊断急性T淋巴细胞白血病（ETP-ALL可能），根据儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）高危方案进行规范治疗，诱导缓解治疗第8天泼尼松试验反应不良，化疗第15天、第24天复查骨髓提示均不缓解，化疗33天复查骨髓提示完全缓解，化疗33天血液肿瘤免疫残留检测：可见约0.07%（7×10-4）的CD34+CD7+CD33+细胞，考虑为免疫表型异常的细胞。进行早期强化CAM方案（环磷酰胺+阿糖胞苷+6-巯基嘌呤）治疗期间出现骨髓抑制合并严重感染，于2018年7月31日死亡。
病例2：患儿女，12岁，因“皮肤出血点5天” 2019年12月25日入院，首次血常规示：白细胞数目6.08×10^9/L，红细胞数目1.84×10^12/L，血红蛋白浓度63g/L，血小板数目27×10^9/L，中性粒细胞百分比10.0%，淋巴细胞百分比87.3%，中性粒细胞绝对值0.61×10^12/L。骨髓细胞形态学：淋巴细胞占99%，其中原始及幼稚淋巴细胞占98.5%，意见：急性白血病（AL）骨髓象，考虑为急性淋巴細胞白血病可能性大。血液肿瘤免疫分型提示：急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）。白血病融合基因筛查、PH-like ALL相关33种融合基因筛查及FISH检测均阴性。染色体核型分析：46，XX，[20]，所分析的核型均为正常核型。诊断：急性T淋巴细胞白血病，根据儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）高危方案进行规范治疗，化疗第8天泼尼松实验反应不良，化疗第15天复查骨髓细胞学提示未缓解骨髓象。血液肿瘤免疫残留检测可见约76.5%的异常细胞。化疗第33天复查骨髓细胞学提示ALL治疗后骨髓抑制。化疗第55天复查骨髓细胞学提示ALL治疗后完全缓解骨髓象。血液肿瘤微小残留病灶（武汉康圣达医学检验所）：CD45dimCD7st的细胞约占有核细胞的2.89%，还表达CD5、cCD3，部分表达CD34，考虑为白血病残留细胞的可能。此后多次复查骨髓均提示ALL治疗后完全缓解骨髓象。于第1次巩固治疗HR-3’方案，化疗后骨髓抑制期合并严重感染，于2020年7月13日死亡。
2 结果
病例1经血液病分析报告提示为急性T淋巴细胞白血病，考虑为ETP-ALL可能。早期强化CAM方案治疗期间出现骨髓抑制合并严重感染而死亡。病例2经血液病分析报告提示为急性T淋巴细胞白血病，第1次巩固治疗HR-3’方案期间出现骨髓抑制期合并严重感染而死亡。
3讨论
世界范围内每年约有24万确诊儿童急性白血病病例，急性淋巴细胞白血病占比为儿童急性白血病75%～80%，为儿童最为常见恶性肿瘤[5]。随着分子生物学、细胞遗传学等学科发展及综合诊疗技术不断进步，儿童ALL5年无事件生存率由初期20%上升至目前80%，发达国家儿童ALL总生存率高达90%[6]。
糖皮质激素成为治疗淋巴细胞恶性肿瘤常见药物，但治疗过程中白血病极易出现耐药情况，影响临床治疗效果[7-8]。同时，对临床纳入白血病患者而言，因疾病和药物双重作用下，往往机体免疫偏低，引起感染发生。研究指出[9-10]，恶性白血病死亡重要诱因为感染。本例收入2例急性T淋巴细胞白血病患儿病情进展快，死亡病因均为感染，1例死于强化CAM方案治疗期间出现骨髓抑制合并严重感染，另一例死于第1次巩固治疗HR-3’方案期间出现骨髓抑制期合并严重感染。对其原因分析上，因急性白血病患者白细胞质量问题，免疫力低下，当化疗后骨髓抑制下极易产生侵袭性真菌感染，多见于肝脏及脾脏等重要脏器，早期若不及时予以对症处理，会引起死亡。研究指出[11-12]，急性T淋巴细胞白血病患者白介素-6、白介素-8及肿瘤坏死因子-α水平与患者预后关系紧密，且两者呈现正相关。肿瘤坏死因子-α作为重要炎症因子，可促进中性粒细胞和淋巴细胞激活、聚集、诱发多种炎症反应，白介素-6、白介素-8与肿瘤坏死因子-α有协同作用，会加重急性白血病患者病情。为此，对临床医师而言，化疗期间加强免疫力，并积极做好预防性感染和细菌培养，定期监测机体内炎症指标水平，可反应机体感染发生情况，一旦呈现上升或超出标准范围内，需及时予以支持治疗，进而保障生命安全，利于原发血液系统疾病进一步治疗。 综上所述，急性T淋巴细胞白血病患者病情进展快，预后差，死亡主要病因为感染，为此，提高免疫力加强病原菌监测，成为降低感染发生率重要措施。
参考文献
[1]王莹，陈钰，张苏江.急性T淋巴细胞白血病23例临床分析[J].白血病·淋巴瘤，2020，29（12）：727-730.
[2]孙慧敏，姜中兴，王卫敏，等.急性T淋巴细胞白血病伴颅神经损害二例并文献复习[J].白血病·淋巴瘤，2019，28（7）：422-425.
[3]Jung，Jung-Il，Park，Kyeong-Yong，Kim，Soon Ae，et al.Synergistic therapeutic effect of diethylstilbestrol and CX-4945 in human acute T-lymphocytic leukemia cells[J].Biomedicine & pharmacotherapy =：Biomedecine & pharmacotherapie，2018，98：357-363
[4]左英熹，贾月萍，吴珺，等.嵌合抗原受体T细胞治儿童复发、难治急性B淋巴细胞白血病48例的长期疗效分析[J].中华血液学杂志，2019，40（4）：270-275.
[5]黄文强，胡松元，靳松，等.Fbxw7在急性T淋巴细胞白血病中的表达及其对细胞生长的抑制作用[J].重庆医科大学学报，2020，45（2）：257-262.
[6]惠雷，张金萍，国志，等.亚裔儿童ABCB1基因C3435T多态性对患急性淋巴细胞白血病危险性的相关研究[J].实用癌症杂志，2020，35（2）：185-188.
[7]Xavier Thomas，Etienne Paubelle.Tisagenlecleucel-T for the treatment of acute lymphocytic leukemia[J].Expert Opinion on Biological Therapy，2018，18（11）：1095-1106.
[8]曾韞璟，高力，张曦，等.重庆市首例CAR-T细胞治疗难治性急性B淋巴细胞白血病并文献复习[J].重庆医学，2017，46（6）：834-836.
[9]Reese，D.，Friberg，G..Blinatumomab （Blincyto）：lessons learned from the bispecific t-cell engager （BiTE） in acute lymphocytic leukemia （ALL）[J].Annals of oncology：official journal of the European Society for Medical Oncology，2017，28（8）：2009-2012.
[10]廖红艳，孙卓怡，王彦兮，等.青少年和成人急性T淋巴细胞白血病/淋巴瘤126例临床分析及急性早期前体T淋巴细胞白血病/淋巴瘤分型预后意义的初步探讨[J].中华血液学杂志，2019，40（7）：561-567.
[11]成娟，马海珍，张豪.急性白血病患者T、B淋巴细胞的检测与分析[J].中国实验血液学杂志，2019，27（2）：327-330.
[12]彭志元，杨春秀，伞景辉，等.PTEN基因在急性T淋巴细胞白血病患者中的表达水平及临床价值[J].中国实验血液学杂志，2019，27（6）：1722-1727.
柳州市妇幼保健院&广西科技大学附属妇产医院、儿童医院 广西柳州 545001