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摘要：PI3K/Akt/mTOR信号传导通路是哺乳动物细胞内自噬非常重要的信号传导通路之一，它通过影响其下游多种效应分子的活化状态，发挥在细胞内抑制凋亡、促进增殖的作用。最新研究表明PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与肝癌自噬发生发展密切相关，且PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肝癌的治疗中同样发挥着重要的作用。因此抑制该信号通路己成为肝癌向治疗的热点。
关键词：PI3K/Akt/mTOR肝癌自噬
【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801（2013）11-0076-02
Autophagy即自体吞噬，1962年起源于希腊，近年来对自噬的研究逐渐深入，已形成明确的定义：细胞自噬是一个广泛存在于真核生物中在进化上高度保守的，并在细胞受到外界环境因素影响时，依赖溶酶体途径对细胞内部受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和侵入胞内的病原体进行降解的生物学过程。近年来研究表明自噬与肝癌的发生、发展、化疗、放疗等密切相关。目前所发现的自噬调控通路主要包括III型PI3K—Beclin1信号转导途径和I型PI3K/AKt/mTOR通路等，本文就自噬的调控通路PI3K/Akt/mTOR与肝癌的发病机制及治疗方面加以阐述。
1自噬
1.1自噬的形成及分子机制。自噬的形成是一个多步骤连续的动态过程，主要包括诱导、自噬小体成核、膜的延伸、自噬小体形成和自噬与溶酶体融合等5个步骤[1]。自噬的起始由mATG13、FIP200和ULK1/2组成的ULK复合体诱导，此复合体受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的负性调节，当ULK复合体与mTOR结合时失活，自噬的诱导受到阻碍。FIP200和mATG13在ULK复合体中的主要作用是维持ULK1/2的稳定并确保ULK1/2正确定位[2]。Vps34、Beclin1、p150、ATG14组成的Ⅲ型PI3K-Beclin1体诱导形成PI3P，介导自噬体的成核。自噬形成过程中孤立的膜的延伸需要泛素样系统介导ATG12-ATG5和ATG8-PE复合体形成[3]。自噬体膜的延伸过程中，病损或老化的细胞器或蛋白已渐渐被包围，形成自噬小体。自噬根据地物不同包括三种形式：分子伴侣介导的自噬、微自噬及巨自噬，其中巨自噬即是广义的自噬。
1.2自噬的调控通路PI3K/Akt/mTOR。自噬的过程受一些列复杂的信号分子的调控如PI3K/Akt/mTOR途径、ClassIPI3K/PKB途径、Gαi3蛋白途径。另外，NF-КB、PKA、casein激酶II、MAP激酶、calcium途径也存在于自噬过程错综复杂的调控网络中，本综述主要阐述自噬的主要调控通路PI3K/Akt/mTOR。该通路的刺激因素包括：缺血缺氧、各种细胞因子、环境变化所产生的压力等，激活PI3K/Akt/mTOR通路后自噬常表现为增强。
1.2.1PI3K/Akt/mTOR信号通路的起始。信号通路的起始的起始部分主要为PI3K，包括3种不同的亚型，目前为止只发现I型和III型的PI3K参与了自噬的调节[4，5]。I型PI3K接受各种刺激因素后磷酸化了PI（4）P和PI（4，5）P2，它们继而又激活Akt/PKB进而激活细胞内一系列连锁反应。PI3K/AKT/mTOR通路的失调已被广泛证明参与了肝癌等多种恶性肿瘤的发生发展及治疗[6]。在HT229结肠恶性肿瘤细胞的体外实验中，PI3K被磷酸化后的产物PI（3，4）P2和PI（3，4，5）P3以及I型PI3Ks与IL213的活化，在研究中被证实能够抑制恶性肿瘤细胞的自噬流[4，5]。III型PI3K—Beclin1信号转导途径，这条通路在溶酶体酶的形成过程中发挥了重要作用[7，8]，与I型PI3Ks不同的是，Ⅲ型PI3Ks刺激了自噬的发生。3-甲基腺嘌呤（3-MA，一种Ⅲ型PI3K的抑制剂）和反义的Ⅲ型PI3K都可以下调自噬水平，而过度表达的Ⅲ型PI3K或者加入PI（3）P可以诱发自噬[5]。
1.2.2PI3K/Akt/mTOR信号通路的枢纽。AKT作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的枢纽，是PI3K下游信号通路的一个蛋白质，被PI3K激活后，与由PI3K磷酸化生成的PI（3，4，5）P3结合形成复合物，定位于质膜上。AKT在细胞的存活和增殖过程中起着关键的调控作用[9]。在哺乳动物细胞内，AKT蛋白共有3种同源异构体，分别是AKT1，AKT2和AKT3。大量的研究表明，双敲除AKT1，AKT2会引起AKT的失活，导致细胞处于静息状态，或发育障碍，证明AKT与PI3K一样，在细胞稳态的维持和分化中起作重要作用[10]。活化的PI3K/Akt可以通过TSC1/2复合物进一步激活其下游分子mTOR[11]。
1.2.3PI3K/Akt/mTOR信号通路的中心。mTOR是调节细胞能量代谢和物质代谢的重要分子，其活性受到多种信号通路的调节，是整个细胞生命活动的中心。雷帕霉素靶蛋白（TOR）属于在进化上高度保守的蛋白激酶，为3-磷脂酰肌醇-相关激酶超家族（phosphatidylinositolkinase-relatedkinase）成员，在酵母中最先被发现，哺乳动物中TOR的同源物被称为mTOR。活化的PI3K/Akt可以通过TSC1/2复合物进一步激活其下游分子mTOR。mTOR存在两种不同复合物形式，即mTORC1和mTORC2，前者对雷帕霉素敏感，是核糖体生成和翻译的重要调节器，是自噬、生长和代谢调节的枢纽，后者对雷帕霉素不敏感，参与细胞骨架肌动蛋白，蛋白激酶等的激活和调节[12-14]。
1.2.4PI3K/Akt/mTOR信号通路下游靶点。mTOR活化后通过4E-BPI和S6K这两个下靶点共同调节翻译起始的速度，还可通过真核生物转录延长因子激酶调节蛋白质的合成、延长，从而参与细胞的多种生理活动，包括细胞代谢、增殖、凋亡和细胞周期的调节，并在肿瘤细胞的发生、发展、转移及化疗耐药中发挥重要的作用[15]。 2自噬与肝癌
肝癌是全世界常见肿瘤之一，随着人们生活习惯与环境的变化其发病率逐年增高。目前肝癌的治疗以手术为主，术后辅以放化疗，而中、晚期无手术指征的肝癌患者只能选择单纯的放化疗，然而放化疗或手术都有一定的局限性，近十年来对肝癌的研究主要集中在探索及需求一种具有高度组织特异性又有明确疗效的疗效的治疗手段上，所以需要探及一种新的治疗方向。
2.1自噬与肝癌的发生发展。最早在1993年KISEN等[16]用化学致癌物诱发大鼠肝癌过程中就观察到癌变前期的肝细胞存在自噬现象，并提出了可能成为潜在性治疗肝癌的新靶点的，近十年来随着对自噬研究的深入和检测手段的进步，对自噬与肝癌的关系及作用已有大致的认识。
自噬在肝癌发生、发展中究竟是表现抑制肿瘤还是促进肿瘤作用呢？近年来研究表明自噬在肝癌演变中具有促进和抑制的双重作用。Rautou PE[17]等证实在肝癌发展变化中，自噬随其病程变化其作用亦改变着，在癌前阶段，增强的自噬可吞噬细胞内大量破坏的细胞器及大分子物质等可作为一种抑制肿瘤的机制；自噬降低常发生于从癌前阶段到癌症发生过程中，降低的自噬能够减少肿瘤细胞自噬性死亡，这种作用利对肿瘤的生长起促进作用；在肿瘤演变过程中需要通过复杂的机制形成大量新生血管为其生长提供营养，然而在未形成血管前，肿瘤细胞处于的低营养、低氧状态，缺营养、缺氧状态通过PI3K/AKt/mTOR通路刺激自噬增强，增强的自噬又可通过去除破坏的蛋白质、细胞器、大分子物质，为处于饥饿状态的肿瘤细胞提供营养，进而抑制肿瘤细胞凋亡。若发展到肝癌晚期，高自噬未激活，不能及时吞噬坏死的细胞器及大分子物质，从而肿瘤细胞缺营养而死亡。
2.2自噬信号通路PI3K/Akt/mTOR在肝癌中的作用。自噬信号通路PI3K/Akt/mTOR信号在肿肝癌的发生、发展、治疗中有着非常重要的作用，并且已经成为治疗肝癌治疗新的靶点。归纳起来大致有如下几点：①促进肿瘤血管的形成：PI3K/AKt/mTOR在肿瘤中主要通过两种途径参与血管的形成，PI3K/Akt信号通路活化后可上调环氧合酶2（COX-2），而环氧合酶2是催化前列腺素样物质合成的关键酶，进而促进肝癌血管生成；低氧及生长因子等可诱导低氧诱导因子let（HIF-let）的表达，使下游血管内皮生长因子（VEGF）转录，PI3K/Akt通路活化可通过多种途径上调HIF-let，上调VEGF的表达，使内皮细胞迁移形成新生血管[18，19]。②促进肿瘤的侵袭和转移：Park CM[20]等研究表明PI3K/Akt/mTOR活化后能使下游分子p70s6k磷酸化，磷酸化后可促进肌动蛋白的细丝重构，增强肿瘤细胞的运动能力，从而促进癌细胞的侵袭和转移，活化后的Akt增加NF-KB的转录活性，增加肿瘤细胞的运动功能，有助于癌细胞侵袭。PI3K/Akt/mTOR信号转导途径能上调基质金属蛋白酶2（MMP-2）mRNA和蛋白质等的表达，降解细胞外基质ECT促进肿瘤细胞的转移。③促进细胞周期运行研究表明PI3K/Akt/mTOR信号通路能将细胞有丝分裂信号传递于p70s6k，p70s6k可使细胞周期素（cyclin）、细胞周期依赖性蛋白激酶4（CDK4）等细胞周期主要蛋白翻译上调，同时抑制CDK4、p21C等的表达，使细胞周期的G期加速，进而促进细胞增殖和分化，从而促进的肝癌的发展。
3自噬通路PI3K/Akt/mTOR在肝癌治疗方面的进展
自噬对于肝癌是一把双刃剑，其在肝癌的演变过程发挥的作用不同，因此在治疗方面，如何利用自噬是一个关键的环节。近年来围绕对自噬通路PI3K/Akt/mTOR在肝癌治疗方面的研究主要集中在抑制该通路某一中间环节减弱自噬达到抗癌的目的。我们将从抑制肝癌细胞形成和增强癌细胞化疗疗效两方面作阐述。
3.1抑制肝癌细胞形成。针对自噬调控通路PI3K/Akt/mTOR在肝癌发生发展具有促进肿瘤血管形成、加速细胞周期、促进侵袭转移等作用，学者们在研究中设想采用特异的抑制剂来阻断该通路，观察是否有抑制肝癌的作用。Qian Zhou等[21]用mTOR的竞争性抑制剂依维莫司在人肝癌细胞株Hep3B，HepG2，PLC/PRF/5，andSNU398中证实了阻断PI3K/Akt/mTOR后，肝癌细胞株自噬现象明显减弱，并观察到肝癌细胞株增殖明显处于抑制状态。Nicole Grabinski[22]等用RAD001和MK-2206联合阻断mTOR和AKt在体内外实验中都证实了能抑制肝癌细胞的增值。阻断PI3K/Akt/mTOR后由该通路介导的有丝分裂信号途径失活，故细胞增殖受到影响，从而明确了阻断该通路可以促进细胞增殖。Yubao Wang[23]在肝癌移植术后采用依维莫司阻断mTOR后能达到部分缓解肝癌复发的效果。
3.2化疗增敏性。目前临床上缺少有效的肝癌化疗方案，传统的化疗药物有耐药现象。在尚未有新的有效的化疗药物问世前，是否可依靠增加传统化疗药物增敏性来治疗肝癌已经成为研究的新策略。Xinxin Bu等[24]在2007年时于HCCcells培养中单独予以mTOR特异性阻断剂雷帕霉素阻断PI3K/Akt/mTOR后肝癌细胞增值率降低20%，单独予以5-Fu后HCC cells增值率降低50%，而联合应用该两种药物后增值率降低70%，从而提出PI3K/Akt/mTOR通路阻断剂与5-Fu在抑制肝癌细胞增值中有协同效应。国内LI Yuanyuan等[25]采用PI3K特异性抑制剂三甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）并联合奥沙利铂（oxaliplatin，Oxa）对人肝癌HepG2细胞自噬功能的研究，并初步探讨自噬在Oxa诱导细胞死亡中的作用，检测到实验组较单独采用奥沙利铂组自噬标志性蛋白LC3-Ⅱ减少，并观察到实验组HepG2生长叫对照组明显受到抑制，得出自噬抑制剂3-MA可明显增加Oxa对肝癌细胞的生长抑制作用，增强Oxa的肿瘤杀伤作用。这与Xinxin Bu等研究结果相符。因此采用PI3K/Akt/mTOR通路特异性抑制剂联合传统化疗药物在晚期肝癌的治疗成为可能。 4小结和展望
自噬调节通路PI3K/Akt/mTOR在肝癌中具有抑制细胞凋亡及化疗药物增敏作用，在肝癌的治疗中发挥着重要的作用。目前为止人们对PI3K/Akt/mTOR信号传导通路的调节机制及在肝癌中的作用认识还不完全，如PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与其它信号传导通路之间依靠什么途径联系，是否有第二信使参与，何种第二信使？Akt是在什么条件下灭活的等等。所以，随着对PI3K/Akt/mTOR信号传导通路及其在肝癌中重要作用研究的逐渐深入针对肝癌治疗的新靶点成为可能。
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关键词：PI3K/Akt/mTOR肝癌自噬
【中图分类号】R-0【文献标识码】B【文章编号】1671-8801（2013）11-0076-02
Autophagy即自体吞噬，1962年起源于希腊，近年来对自噬的研究逐渐深入，已形成明确的定义：细胞自噬是一个广泛存在于真核生物中在进化上高度保守的，并在细胞受到外界环境因素影响时，依赖溶酶体途径对细胞内部受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和侵入胞内的病原体进行降解的生物学过程。近年来研究表明自噬与肝癌的发生、发展、化疗、放疗等密切相关。目前所发现的自噬调控通路主要包括III型PI3K—Beclin1信号转导途径和I型PI3K/AKt/mTOR通路等，本文就自噬的调控通路PI3K/Akt/mTOR与肝癌的发病机制及治疗方面加以阐述。
1自噬
1.1自噬的形成及分子机制。自噬的形成是一个多步骤连续的动态过程，主要包括诱导、自噬小体成核、膜的延伸、自噬小体形成和自噬与溶酶体融合等5个步骤[1]。自噬的起始由mATG13、FIP200和ULK1/2组成的ULK复合体诱导，此复合体受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的负性调节，当ULK复合体与mTOR结合时失活，自噬的诱导受到阻碍。FIP200和mATG13在ULK复合体中的主要作用是维持ULK1/2的稳定并确保ULK1/2正确定位[2]。Vps34、Beclin1、p150、ATG14组成的Ⅲ型PI3K-Beclin1体诱导形成PI3P，介导自噬体的成核。自噬形成过程中孤立的膜的延伸需要泛素样系统介导ATG12-ATG5和ATG8-PE复合体形成[3]。自噬体膜的延伸过程中，病损或老化的细胞器或蛋白已渐渐被包围，形成自噬小体。自噬根据地物不同包括三种形式：分子伴侣介导的自噬、微自噬及巨自噬，其中巨自噬即是广义的自噬。
1.2自噬的调控通路PI3K/Akt/mTOR。自噬的过程受一些列复杂的信号分子的调控如PI3K/Akt/mTOR途径、ClassIPI3K/PKB途径、Gαi3蛋白途径。另外，NF-КB、PKA、casein激酶II、MAP激酶、calcium途径也存在于自噬过程错综复杂的调控网络中，本综述主要阐述自噬的主要调控通路PI3K/Akt/mTOR。该通路的刺激因素包括：缺血缺氧、各种细胞因子、环境变化所产生的压力等，激活PI3K/Akt/mTOR通路后自噬常表现为增强。
1.2.1PI3K/Akt/mTOR信号通路的起始。信号通路的起始的起始部分主要为PI3K，包括3种不同的亚型，目前为止只发现I型和III型的PI3K参与了自噬的调节[4，5]。I型PI3K接受各种刺激因素后磷酸化了PI（4）P和PI（4，5）P2，它们继而又激活Akt/PKB进而激活细胞内一系列连锁反应。PI3K/AKT/mTOR通路的失调已被广泛证明参与了肝癌等多种恶性肿瘤的发生发展及治疗[6]。在HT229结肠恶性肿瘤细胞的体外实验中，PI3K被磷酸化后的产物PI（3，4）P2和PI（3，4，5）P3以及I型PI3Ks与IL213的活化，在研究中被证实能够抑制恶性肿瘤细胞的自噬流[4，5]。III型PI3K—Beclin1信号转导途径，这条通路在溶酶体酶的形成过程中发挥了重要作用[7，8]，与I型PI3Ks不同的是，Ⅲ型PI3Ks刺激了自噬的发生。3-甲基腺嘌呤（3-MA，一种Ⅲ型PI3K的抑制剂）和反义的Ⅲ型PI3K都可以下调自噬水平，而过度表达的Ⅲ型PI3K或者加入PI（3）P可以诱发自噬[5]。
1.2.2PI3K/Akt/mTOR信号通路的枢纽。AKT作为PI3K/AKT/mTOR信号通路的枢纽，是PI3K下游信号通路的一个蛋白质，被PI3K激活后，与由PI3K磷酸化生成的PI（3，4，5）P3结合形成复合物，定位于质膜上。AKT在细胞的存活和增殖过程中起着关键的调控作用[9]。在哺乳动物细胞内，AKT蛋白共有3种同源异构体，分别是AKT1，AKT2和AKT3。大量的研究表明，双敲除AKT1，AKT2会引起AKT的失活，导致细胞处于静息状态，或发育障碍，证明AKT与PI3K一样，在细胞稳态的维持和分化中起作重要作用[10]。活化的PI3K/Akt可以通过TSC1/2复合物进一步激活其下游分子mTOR[11]。
1.2.3PI3K/Akt/mTOR信号通路的中心。mTOR是调节细胞能量代谢和物质代谢的重要分子，其活性受到多种信号通路的调节，是整个细胞生命活动的中心。雷帕霉素靶蛋白（TOR）属于在进化上高度保守的蛋白激酶，为3-磷脂酰肌醇-相关激酶超家族（phosphatidylinositolkinase-relatedkinase）成员，在酵母中最先被发现，哺乳动物中TOR的同源物被称为mTOR。活化的PI3K/Akt可以通过TSC1/2复合物进一步激活其下游分子mTOR。mTOR存在两种不同复合物形式，即mTORC1和mTORC2，前者对雷帕霉素敏感，是核糖体生成和翻译的重要调节器，是自噬、生长和代谢调节的枢纽，后者对雷帕霉素不敏感，参与细胞骨架肌动蛋白，蛋白激酶等的激活和调节[12-14]。
1.2.4PI3K/Akt/mTOR信号通路下游靶点。mTOR活化后通过4E-BPI和S6K这两个下靶点共同调节翻译起始的速度，还可通过真核生物转录延长因子激酶调节蛋白质的合成、延长，从而参与细胞的多种生理活动，包括细胞代谢、增殖、凋亡和细胞周期的调节，并在肿瘤细胞的发生、发展、转移及化疗耐药中发挥重要的作用[15]。 2自噬与肝癌
肝癌是全世界常见肿瘤之一，随着人们生活习惯与环境的变化其发病率逐年增高。目前肝癌的治疗以手术为主，术后辅以放化疗，而中、晚期无手术指征的肝癌患者只能选择单纯的放化疗，然而放化疗或手术都有一定的局限性，近十年来对肝癌的研究主要集中在探索及需求一种具有高度组织特异性又有明确疗效的疗效的治疗手段上，所以需要探及一种新的治疗方向。
2.1自噬与肝癌的发生发展。最早在1993年KISEN等[16]用化学致癌物诱发大鼠肝癌过程中就观察到癌变前期的肝细胞存在自噬现象，并提出了可能成为潜在性治疗肝癌的新靶点的，近十年来随着对自噬研究的深入和检测手段的进步，对自噬与肝癌的关系及作用已有大致的认识。
自噬在肝癌发生、发展中究竟是表现抑制肿瘤还是促进肿瘤作用呢？近年来研究表明自噬在肝癌演变中具有促进和抑制的双重作用。Rautou PE[17]等证实在肝癌发展变化中，自噬随其病程变化其作用亦改变着，在癌前阶段，增强的自噬可吞噬细胞内大量破坏的细胞器及大分子物质等可作为一种抑制肿瘤的机制；自噬降低常发生于从癌前阶段到癌症发生过程中，降低的自噬能够减少肿瘤细胞自噬性死亡，这种作用利对肿瘤的生长起促进作用；在肿瘤演变过程中需要通过复杂的机制形成大量新生血管为其生长提供营养，然而在未形成血管前，肿瘤细胞处于的低营养、低氧状态，缺营养、缺氧状态通过PI3K/AKt/mTOR通路刺激自噬增强，增强的自噬又可通过去除破坏的蛋白质、细胞器、大分子物质，为处于饥饿状态的肿瘤细胞提供营养，进而抑制肿瘤细胞凋亡。若发展到肝癌晚期，高自噬未激活，不能及时吞噬坏死的细胞器及大分子物质，从而肿瘤细胞缺营养而死亡。
2.2自噬信号通路PI3K/Akt/mTOR在肝癌中的作用。自噬信号通路PI3K/Akt/mTOR信号在肿肝癌的发生、发展、治疗中有着非常重要的作用，并且已经成为治疗肝癌治疗新的靶点。归纳起来大致有如下几点：①促进肿瘤血管的形成：PI3K/AKt/mTOR在肿瘤中主要通过两种途径参与血管的形成，PI3K/Akt信号通路活化后可上调环氧合酶2（COX-2），而环氧合酶2是催化前列腺素样物质合成的关键酶，进而促进肝癌血管生成；低氧及生长因子等可诱导低氧诱导因子let（HIF-let）的表达，使下游血管内皮生长因子（VEGF）转录，PI3K/Akt通路活化可通过多种途径上调HIF-let，上调VEGF的表达，使内皮细胞迁移形成新生血管[18，19]。②促进肿瘤的侵袭和转移：Park CM[20]等研究表明PI3K/Akt/mTOR活化后能使下游分子p70s6k磷酸化，磷酸化后可促进肌动蛋白的细丝重构，增强肿瘤细胞的运动能力，从而促进癌细胞的侵袭和转移，活化后的Akt增加NF-KB的转录活性，增加肿瘤细胞的运动功能，有助于癌细胞侵袭。PI3K/Akt/mTOR信号转导途径能上调基质金属蛋白酶2（MMP-2）mRNA和蛋白质等的表达，降解细胞外基质ECT促进肿瘤细胞的转移。③促进细胞周期运行研究表明PI3K/Akt/mTOR信号通路能将细胞有丝分裂信号传递于p70s6k，p70s6k可使细胞周期素（cyclin）、细胞周期依赖性蛋白激酶4（CDK4）等细胞周期主要蛋白翻译上调，同时抑制CDK4、p21C等的表达，使细胞周期的G期加速，进而促进细胞增殖和分化，从而促进的肝癌的发展。
3自噬通路PI3K/Akt/mTOR在肝癌治疗方面的进展
自噬对于肝癌是一把双刃剑，其在肝癌的演变过程发挥的作用不同，因此在治疗方面，如何利用自噬是一个关键的环节。近年来围绕对自噬通路PI3K/Akt/mTOR在肝癌治疗方面的研究主要集中在抑制该通路某一中间环节减弱自噬达到抗癌的目的。我们将从抑制肝癌细胞形成和增强癌细胞化疗疗效两方面作阐述。
3.1抑制肝癌细胞形成。针对自噬调控通路PI3K/Akt/mTOR在肝癌发生发展具有促进肿瘤血管形成、加速细胞周期、促进侵袭转移等作用，学者们在研究中设想采用特异的抑制剂来阻断该通路，观察是否有抑制肝癌的作用。Qian Zhou等[21]用mTOR的竞争性抑制剂依维莫司在人肝癌细胞株Hep3B，HepG2，PLC/PRF/5，andSNU398中证实了阻断PI3K/Akt/mTOR后，肝癌细胞株自噬现象明显减弱，并观察到肝癌细胞株增殖明显处于抑制状态。Nicole Grabinski[22]等用RAD001和MK-2206联合阻断mTOR和AKt在体内外实验中都证实了能抑制肝癌细胞的增值。阻断PI3K/Akt/mTOR后由该通路介导的有丝分裂信号途径失活，故细胞增殖受到影响，从而明确了阻断该通路可以促进细胞增殖。Yubao Wang[23]在肝癌移植术后采用依维莫司阻断mTOR后能达到部分缓解肝癌复发的效果。
3.2化疗增敏性。目前临床上缺少有效的肝癌化疗方案，传统的化疗药物有耐药现象。在尚未有新的有效的化疗药物问世前，是否可依靠增加传统化疗药物增敏性来治疗肝癌已经成为研究的新策略。Xinxin Bu等[24]在2007年时于HCCcells培养中单独予以mTOR特异性阻断剂雷帕霉素阻断PI3K/Akt/mTOR后肝癌细胞增值率降低20%，单独予以5-Fu后HCC cells增值率降低50%，而联合应用该两种药物后增值率降低70%，从而提出PI3K/Akt/mTOR通路阻断剂与5-Fu在抑制肝癌细胞增值中有协同效应。国内LI Yuanyuan等[25]采用PI3K特异性抑制剂三甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）并联合奥沙利铂（oxaliplatin，Oxa）对人肝癌HepG2细胞自噬功能的研究，并初步探讨自噬在Oxa诱导细胞死亡中的作用，检测到实验组较单独采用奥沙利铂组自噬标志性蛋白LC3-Ⅱ减少，并观察到实验组HepG2生长叫对照组明显受到抑制，得出自噬抑制剂3-MA可明显增加Oxa对肝癌细胞的生长抑制作用，增强Oxa的肿瘤杀伤作用。这与Xinxin Bu等研究结果相符。因此采用PI3K/Akt/mTOR通路特异性抑制剂联合传统化疗药物在晚期肝癌的治疗成为可能。 4小结和展望
自噬调节通路PI3K/Akt/mTOR在肝癌中具有抑制细胞凋亡及化疗药物增敏作用，在肝癌的治疗中发挥着重要的作用。目前为止人们对PI3K/Akt/mTOR信号传导通路的调节机制及在肝癌中的作用认识还不完全，如PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与其它信号传导通路之间依靠什么途径联系，是否有第二信使参与，何种第二信使？Akt是在什么条件下灭活的等等。所以，随着对PI3K/Akt/mTOR信号传导通路及其在肝癌中重要作用研究的逐渐深入针对肝癌治疗的新靶点成为可能。
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