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【摘 要】 骨关节炎是与人体应力失衡、代谢异常、肥胖等多种因素有关的慢性骨关节疾病，其中生物力学的变化在骨关节炎发病过程中发挥着重要的作用。从骨关节炎生物力学的变化着手，分析软骨力学变化影响骨关节炎软骨退变的可能作用机制，为骨关节炎的诊断及治疗提供理论依据。
【关键词】 骨关节炎；生物力学；软骨退变；关节软骨；学术探讨
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2014.09.015
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是在力学和生物学因素相互作用下，使软骨细胞、软骨基质及软骨下骨三者合成耦联和降解动态失衡所致的慢性骨关节疾病。关节的结构和功能决定了其力学特性；而力学特性反过来也能调节关节的结构和功能，使它发生适应性的改变[1]。当膝关节周围软组织发生积累性损伤引起韧带、肌腱等粘连、瘢痕和挛缩时，膝关节内部的力学平衡破坏而诱发OA。目前，力学信号在软骨和软骨下骨中的传导途径，以及软骨和软骨下骨对力学信号的感受方式尚不清楚。本文旨在探讨生物力学因素调节软骨细胞、软骨基质、软骨下骨三者合成耦联和降解的可能作用机制，为OA诊断及治疗提供新的研究思路。
1 OA生物力学改变
关节周围软组织发生病变，引起关节内应力集中导致关节软骨的受损，进而影响软骨细胞内的内质网、高尔基体等细胞器对生物因子的合成，由此产生的软骨继发性损害进一步加重了关节力学关系的紊乱。生物力学研究即是应用力学原理和方法对生物体结构功能变化进行的分析，目前在OA研究中被广泛应用。
1.1 OA软骨细胞的生物力学改变 关节软骨能够降低关节面的摩擦系数，分散关节面的压力负荷，是运动系统的重要组成部分[2]。在OA的发生发展过程中，软骨表层的胶原纤维变性退化，与中层及深层组织的弹性模量均呈现逐渐下降的趋势，而退变的软骨细胞内所含的大量细胞内丝状物和溶酶体在外力作用下又会加速关节软骨的退变[3-4]。
1.2 OA软骨基质的生物力学改变 软骨基质主要由胶原和蛋白多糖组成，含水量大，使关节软骨能够负荷较大应力，同时利用水流而促进营养物质的输送以润滑关节。在OA的发生发展过程中，软骨细胞退变而发生代谢异常，从而打破软骨基质降解和修复的动态平衡，导致其通透性增大、弹性模量及负载能力降低，进而引起关节软骨退变。
1.3 OA软骨下骨的生物力学改变 软骨下骨的主要生物力学功能是吸收应力、缓冲震荡和维持关节形态。在OA的发生发展过程中，软骨下骨不断重塑、增厚、弹性模量降低，改变其应力特性及缓冲震荡作用，使得反作用于关节软骨的应力增大，同时释放细胞因子；这些细胞因子通过潮线处的裂缝或通道被转运到覆盖其上的软骨，影响软骨细胞的代谢，从而导致关节软骨的退变[5]。
2 生物力学影响OA软骨退变的作用机制
OA的发生可能是由于关节短时间内负重骤增或长期的高负荷导致机械应力分布失衡，引起软骨磨损或软骨细胞代谢异常，损伤的软骨细胞继而释放多种酶类，破坏胶原蛋白，使蛋白聚糖降解，最终软骨的物理、化学性质均发生改变所致[6]。
2.1 生物力学影响软骨细胞功能的作用機制 软骨细胞受到应力刺激后，局部出现高应力点，镜下可见细胞核、细胞骨架发生变形，力学刺激通过细胞的变形激活信息传导通路，细胞通过对应力的应答，引起其代谢的改变。
2.1.1 生物力学调节软骨细胞凋亡的作用机制 细胞凋亡是细胞对环境的生理性、病理性刺激信号以及对环境条件变化的应答有序变化的生理性死亡过程。前期研究表明，一氧化氮（NO）作为信号分子和效应分子，能够抑制多种与线粒体信号传递有关酶的作用，从而抑制线粒体呼吸，引起细胞凋亡[7]。目前计算机控制系统通过对软骨细胞加载不同大小及方向负压证明可诱导其发生凋亡[8]。正常关节软骨在一定时间内可承受适当强度的应力，一旦超过其承受能力后，软骨细胞上的纤毛、鞭毛等作为生物力学理论中的弹性系统，传递力学信号至软骨细胞内的作用位点，激活靶分子以刺激软骨细胞的生物活性，诱导其释放白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），激活NO信号通路使线粒体外膜通透性增高，干扰细胞的正常代谢功能，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）驱动，促使NO水平升高，引起细胞凋亡。
2.1.2 生物力学调节软骨细胞增殖的作用机制 细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一，受众多因素调控。其中丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路是细胞外信
号引起细胞核内反应的主要通道之一，参与细胞的形成、运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程[9-10]，
其基本组成是一种三级激酶模式，包括MAPK
激酶激酶（MAP kinase kinase kinase，MKKK）、MAPK激酶（MAP kinase kinase，MKK）和MAPK。细胞外信号调节蛋白激酶1/2（extracellular signal-regulated kinasel/2，ERK1/2）作为MAPK亚族之一，是细胞对外界作用信号感知的上游关键位点。MAPK-ERK1/2信号通路作为不同促增殖因子调控的共同通路，将细胞外信号传导至核内并调控基因表达，在细胞的增殖过程中具有正、负反馈调节[11]。在对大鼠软骨细胞加载间歇循环机械张力的过程中发现，施加一定的循环张力刺激可促进软骨细胞增殖，且随着刺激的增大先逐渐增强而后减弱[12-14]。
软骨细胞表面可能具有压力感受器，能够感受力学环境的变化，调整细胞基质的新陈代谢，对适当的应力刺激可能使胞质内的靶蛋白磷酸化，调节底物蛋白的活性及相关基因的转录，促进细胞在信号通路中不断增殖。当超过软骨细胞表面所能承受的压力时，底物蛋白活性降低，促细胞增殖作用则可能减弱。 [11] 刘新宗，杜远立.应力作用下软骨细胞信号传导的研究进展[J].现代生物医学进展，2011，23（23）：
4595-4597.
[12] Moukoko D，Pourquier D，Pithioux M，et al.Influence of cyclic bending loading on in vivo skeletal tissue regeneration from periosteal origin[J].Orthop TraumatolSur Res，2010，96（8）：833-839.
[13] Xu HG，Zhang XH，Wang H，et al.Intermittent cyclic mechanical tension-induced calcification and downregulation of ankh gene expression of end plate chondro-
cytes[J].Spine，2012，37（14）：1192-1197.
[14] 孫晓雷，赵斌，马信龙，等.循环牵张应力对人骨关节炎软骨细胞增殖的影响[J].天津医药，2013，41（11）：1073-1075.
[15] Thomopoulos S，Das R，Birman V，et al.Fibrocartilage tissue engineering：the role of the stress environment on cell morphology and matrix expression[J].Tissue Eng Part A，2011，17（7-8）：1039-1053.
（下转第65页）
（上接第56页）
[16] Baker BM，Shah RP，Huang AH，et al.Dynamic tensile loading improves the functional properties of mesenchymal stem cell-laden nanofiber-based fibrocarti-
lage[J].Tissue Eng Part A，2011，17（9-10）：1445-
1455.
[17] 王媛，刘锡仪.力学刺激与骨代谢[J].中华医学研究杂志，2005，5（3）：225-225.
[18] McErlain DD，Appleton CT，Litchfield RB，et al.Study of subchondral bone adaptations in a rodent surgical model of OA using in vivo micro-computed tomography[J].Osteoarth Cartil，2008，16（4）：458-469.
[19] Adachi T，Aonuma Y，Tanaka M，et al.Calcium response in single osteocytes to locally applied mechanical stimulus：differences in cell process and cell body[J].J Biomech，2009，42（12）：1989-1995.
[20] Xiao Z，Zhang S，Mahlios J，et al.Cilia-like structures and polycystin-1 in osteoblasts/osteocytes and
associated abnormalities in skeletogenesis and
Runx2 expression[J].J Bio Chem，2006，281（41）：
30884-30895.
[21] Malone AM，Anderson CT，Tummala P，et al.Primary cilia mediate mechanosensing in bone cells by a calcium-independent mechanism[J].Pro Natl Acad Sci USA，2007，104（33）：13325-13330.
收稿日期：2014-07-21；修回日期：2014-08-13
【关键词】 骨关节炎；生物力学；软骨退变；关节软骨；学术探讨
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2014.09.015
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是在力学和生物学因素相互作用下，使软骨细胞、软骨基质及软骨下骨三者合成耦联和降解动态失衡所致的慢性骨关节疾病。关节的结构和功能决定了其力学特性；而力学特性反过来也能调节关节的结构和功能，使它发生适应性的改变[1]。当膝关节周围软组织发生积累性损伤引起韧带、肌腱等粘连、瘢痕和挛缩时，膝关节内部的力学平衡破坏而诱发OA。目前，力学信号在软骨和软骨下骨中的传导途径，以及软骨和软骨下骨对力学信号的感受方式尚不清楚。本文旨在探讨生物力学因素调节软骨细胞、软骨基质、软骨下骨三者合成耦联和降解的可能作用机制，为OA诊断及治疗提供新的研究思路。
1 OA生物力学改变
关节周围软组织发生病变，引起关节内应力集中导致关节软骨的受损，进而影响软骨细胞内的内质网、高尔基体等细胞器对生物因子的合成，由此产生的软骨继发性损害进一步加重了关节力学关系的紊乱。生物力学研究即是应用力学原理和方法对生物体结构功能变化进行的分析，目前在OA研究中被广泛应用。
1.1 OA软骨细胞的生物力学改变 关节软骨能够降低关节面的摩擦系数，分散关节面的压力负荷，是运动系统的重要组成部分[2]。在OA的发生发展过程中，软骨表层的胶原纤维变性退化，与中层及深层组织的弹性模量均呈现逐渐下降的趋势，而退变的软骨细胞内所含的大量细胞内丝状物和溶酶体在外力作用下又会加速关节软骨的退变[3-4]。
1.2 OA软骨基质的生物力学改变 软骨基质主要由胶原和蛋白多糖组成，含水量大，使关节软骨能够负荷较大应力，同时利用水流而促进营养物质的输送以润滑关节。在OA的发生发展过程中，软骨细胞退变而发生代谢异常，从而打破软骨基质降解和修复的动态平衡，导致其通透性增大、弹性模量及负载能力降低，进而引起关节软骨退变。
1.3 OA软骨下骨的生物力学改变 软骨下骨的主要生物力学功能是吸收应力、缓冲震荡和维持关节形态。在OA的发生发展过程中，软骨下骨不断重塑、增厚、弹性模量降低，改变其应力特性及缓冲震荡作用，使得反作用于关节软骨的应力增大，同时释放细胞因子；这些细胞因子通过潮线处的裂缝或通道被转运到覆盖其上的软骨，影响软骨细胞的代谢，从而导致关节软骨的退变[5]。
2 生物力学影响OA软骨退变的作用机制
OA的发生可能是由于关节短时间内负重骤增或长期的高负荷导致机械应力分布失衡，引起软骨磨损或软骨细胞代谢异常，损伤的软骨细胞继而释放多种酶类，破坏胶原蛋白，使蛋白聚糖降解，最终软骨的物理、化学性质均发生改变所致[6]。
2.1 生物力学影响软骨细胞功能的作用機制 软骨细胞受到应力刺激后，局部出现高应力点，镜下可见细胞核、细胞骨架发生变形，力学刺激通过细胞的变形激活信息传导通路，细胞通过对应力的应答，引起其代谢的改变。
2.1.1 生物力学调节软骨细胞凋亡的作用机制 细胞凋亡是细胞对环境的生理性、病理性刺激信号以及对环境条件变化的应答有序变化的生理性死亡过程。前期研究表明，一氧化氮（NO）作为信号分子和效应分子，能够抑制多种与线粒体信号传递有关酶的作用，从而抑制线粒体呼吸，引起细胞凋亡[7]。目前计算机控制系统通过对软骨细胞加载不同大小及方向负压证明可诱导其发生凋亡[8]。正常关节软骨在一定时间内可承受适当强度的应力，一旦超过其承受能力后，软骨细胞上的纤毛、鞭毛等作为生物力学理论中的弹性系统，传递力学信号至软骨细胞内的作用位点，激活靶分子以刺激软骨细胞的生物活性，诱导其释放白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），激活NO信号通路使线粒体外膜通透性增高，干扰细胞的正常代谢功能，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）驱动，促使NO水平升高，引起细胞凋亡。
2.1.2 生物力学调节软骨细胞增殖的作用机制 细胞增殖是细胞生命活动的重要特征之一，受众多因素调控。其中丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路是细胞外信
号引起细胞核内反应的主要通道之一，参与细胞的形成、运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程[9-10]，
其基本组成是一种三级激酶模式，包括MAPK
激酶激酶（MAP kinase kinase kinase，MKKK）、MAPK激酶（MAP kinase kinase，MKK）和MAPK。细胞外信号调节蛋白激酶1/2（extracellular signal-regulated kinasel/2，ERK1/2）作为MAPK亚族之一，是细胞对外界作用信号感知的上游关键位点。MAPK-ERK1/2信号通路作为不同促增殖因子调控的共同通路，将细胞外信号传导至核内并调控基因表达，在细胞的增殖过程中具有正、负反馈调节[11]。在对大鼠软骨细胞加载间歇循环机械张力的过程中发现，施加一定的循环张力刺激可促进软骨细胞增殖，且随着刺激的增大先逐渐增强而后减弱[12-14]。
软骨细胞表面可能具有压力感受器，能够感受力学环境的变化，调整细胞基质的新陈代谢，对适当的应力刺激可能使胞质内的靶蛋白磷酸化，调节底物蛋白的活性及相关基因的转录，促进细胞在信号通路中不断增殖。当超过软骨细胞表面所能承受的压力时，底物蛋白活性降低，促细胞增殖作用则可能减弱。 [11] 刘新宗，杜远立.应力作用下软骨细胞信号传导的研究进展[J].现代生物医学进展，2011，23（23）：
4595-4597.
[12] Moukoko D，Pourquier D，Pithioux M，et al.Influence of cyclic bending loading on in vivo skeletal tissue regeneration from periosteal origin[J].Orthop TraumatolSur Res，2010，96（8）：833-839.
[13] Xu HG，Zhang XH，Wang H，et al.Intermittent cyclic mechanical tension-induced calcification and downregulation of ankh gene expression of end plate chondro-
cytes[J].Spine，2012，37（14）：1192-1197.
[14] 孫晓雷，赵斌，马信龙，等.循环牵张应力对人骨关节炎软骨细胞增殖的影响[J].天津医药，2013，41（11）：1073-1075.
[15] Thomopoulos S，Das R，Birman V，et al.Fibrocartilage tissue engineering：the role of the stress environment on cell morphology and matrix expression[J].Tissue Eng Part A，2011，17（7-8）：1039-1053.
（下转第65页）
（上接第56页）
[16] Baker BM，Shah RP，Huang AH，et al.Dynamic tensile loading improves the functional properties of mesenchymal stem cell-laden nanofiber-based fibrocarti-
lage[J].Tissue Eng Part A，2011，17（9-10）：1445-
1455.
[17] 王媛，刘锡仪.力学刺激与骨代谢[J].中华医学研究杂志，2005，5（3）：225-225.
[18] McErlain DD，Appleton CT，Litchfield RB，et al.Study of subchondral bone adaptations in a rodent surgical model of OA using in vivo micro-computed tomography[J].Osteoarth Cartil，2008，16（4）：458-469.
[19] Adachi T，Aonuma Y，Tanaka M，et al.Calcium response in single osteocytes to locally applied mechanical stimulus：differences in cell process and cell body[J].J Biomech，2009，42（12）：1989-1995.
[20] Xiao Z，Zhang S，Mahlios J，et al.Cilia-like structures and polycystin-1 in osteoblasts/osteocytes and
associated abnormalities in skeletogenesis and
Runx2 expression[J].J Bio Chem，2006，281（41）：
30884-30895.
[21] Malone AM，Anderson CT，Tummala P，et al.Primary cilia mediate mechanosensing in bone cells by a calcium-independent mechanism[J].Pro Natl Acad Sci USA，2007，104（33）：13325-13330.
收稿日期：2014-07-21；修回日期：2014-08-13