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[摘要]目的：探讨平阳霉素加曲安奈德瘤体局部注射治疗婴幼儿体表血管瘤的疗效。方法：以平阳霉素加曲安奈德瘤体内注射治疗婴幼儿体表血管瘤，皮损最大6cm×6cm，最小1cm×1cm，15天注射1次，3～5次为1个疗程。对2004年3月～2009年3月治疗的150例患儿进行了1～6年的随访观察，将临床资料进行分析。结果：经过1～6年随访，治愈121例，显效29例，无效0例，治愈率80.66%，有效率100%。结论：平阳霉素加曲安奈德局部注射治疗婴幼儿体表血管瘤具有疗效高、疗程短，副作用少等优点，是一种简便、安全有效的方法。
[关键词]平阳霉素；曲安奈德；婴幼儿；血管瘤
[中图分类号]R732.2 [文献标识码]A[文章编号]1008-6455（2011）07-1125-03
Local combination injection of Bleomycin A5 and triamcinolone acetonid for the treatment of infantile superficial hemangioma
LIU Yan
（Department of Dermatology, The Central Hospital of Hanzhong, Hanzhong 723000, Shaanxi, China）
Abstract: ObjectiveTo investigate the clinical effect of local combination injection of bleomycin A5 and triamcinolone acetonid for the treatment of infantile superficial hemangioma.Methods150 cases of infantile superficial hemangioma were treated by local combination injection of bleomycin A5 and triamcinolone acetonid, the area of biggest lesions was 6cm×6cm, and the smallest was 1cm×1cm, the injection was repeated every 15 days，and 3～5 times for one course of treatment. These 150 cases were followed up for 1～6 years from 2004.3 to 2009.3，and clinical data was statistically analyzed. ResultsAfter followed up for 3～6 years,121 cases got cure, 29 cases marked effectiveness, and no one cases was ineffective，the cure rate was 80.66％ and the effective rate was 100%. ConclusionCombined infection therapy of bleomycin A5 and triamcinolone acetonide for the treatment of infantile superficial hemangioma is a good method, it has the advantage of high efficacy,Short-term treatment and fewer side effects,it is simple,safe and effective.
Key words: Bleomycin A5;triamcinolone acetonid;infantile；hemangioma
婴幼儿血管瘤具有明显的自然消退特征，大部分病例经过出生后1个月及4～6个月的两个快速生长期，1岁左右生长停滞，进入稳定期并逐渐消退［1］，但也有相当一部分病例消退缓慢甚至不能自行消退[2]。如生长过快，将迅速造成较大范围的皮肤美容损害，尤其是头面部，除了造成美容缺陷外，还可引起相应的功能障碍，给患者及亲属带来极大的精神创伤和心理负担。所以笔者主张早发现早治疗，可选择比较温和的不会造成继发皮肤损害的治疗方法。2004年3月～2009年3月，笔者科室采用较低浓度和较小剂量的平阳霉素加曲安奈德局部注射治疗体表血管瘤患儿150例(共203个皮损)，有效地控制瘤体的发展并最终治愈，取得了满意疗效，现总结报道如下。
1资料和方法
1.1 临床资料：本组共150例患儿，其中男47例，女113例，年龄1个月～2岁，均为血管瘤（旧称草莓状血管瘤）[3]。病变部位：头面部96例，四肢21例，躯干28例，会阴及生殖器5例。皮损最大6cm×6cm，最小1cm×1cm。
1.2 治疗方法：所有患儿每次注射治疗均留院观察1～3天，治疗前检查患者体温，血常规、凝血四项及胸片，结果均正常者方可给予治疗，麻醉方式选择基础加局麻。根据病变部位、瘤体大小、患者年龄，以平阳霉素8mg+1%利多卡因10m1+生理盐水10m1稀释，再加入10mg曲安奈德混匀。药物用量：平阳霉素O.4mg/cm2，浓度0.4mg/ml，曲安奈德0.5mg/cm2，间隔7～14天(视肿胀消退程度)后重复注射，3～5次为1个疗程。平阳霉素每次用量不超过4mg，治疗总量不超过20mg；曲安奈德每次不超过5mg。用4号半针头从瘤体周边正常皮肤进针，沿水平方向进入瘤体，向瘤内注射药液至瘤体苍白、肿胀为度。勿在血管瘤表面进针，以免针眼出血、药液渗漏，降低治疗效果，对于眼睑、唇红及表浅的瘤体，每次注射药量不宜超过4mg，药液浓度以小于0.4mg/ml为宜，以免引起局部组织坏死，产生严重畸形。小面积血管瘤注射入瘤体以表面稍变苍白为佳，针孔用消毒棉球按压2～3min，以防药液外溢。血管瘤面积较大或多发者，可采取分次注药治疗，一般先外周后中央，以防治疗期间血管瘤向周边进一步扩展[4]。
1.3 疗效判定标准：根据治疗后随访时临床观察皮损体积大小来判定疗效[5]。治愈：瘤体完全消失，皮色正常，经随访无复发；显效：注射5次后皮损体积明显缩小，但未完全消退，随访未发展并逐渐退化；无效：注射5次皮损体积无明显改变。
2结果
2.1 治疗结果：本组150例治疗后随访1～6年，治愈121例，显效29例，无效0例。多数病灶经1～3次注药就不再生长，进入稳定期；皮损较大或多发者，注射3～5次体积明显缩小，进入稳定期。起效最快的在注药后7天，最慢的为1个月。治愈率80.66%，有效率100%。典型病例照片见图1～3。
2.2 不良反应：本组治疗后出现发热反应19例，体温38.O℃～39.0℃，1天内自行恢复正常，无需特殊处理；消化道反应（厌食、恶心、呕吐等)18例；瘤体局部破溃3例，经换药治疗瘢痕愈合；无1例出现肝、肾毒性及肺毒性。
3讨论
平阳霉素主要成分为博来霉素A5，可静注、肌注、瘤内注射和动脉内注射，不良反应小，对血管内皮细胞有抑制作用。对平阳霉素血管硬化动物实验证实平阳霉素对静脉管壁也有一定硬化作用[6]。平阳霉素治疗血管瘤的机理为引起血管内皮细胞的萎缩破坏，阻止血管增长，促使血管瘤萎缩退化[7]。而诱导血管内皮细胞凋亡为最主要原因。平阳霉素无免疫抑制作用，几乎不抑制骨髓造血功能，用于治疗血管瘤，简便又疗效确切。注射得当，瘤体逐渐萎缩，不发生坏死可不留瘢痕，外形满意，符合美容要求。但若注射药物浓度和剂量偏大，容易导致瘤组织坏死，造成瘤体溃烂出血，最后以瘢痕愈合，造成美容损害。对于一些特殊的末梢部位，如鼻尖鼻翼鼻小柱、唇珠、手指、阴茎等处的血管瘤，一旦坏死，后果严重，所以尤其要注意从低浓度小剂量开始试用，以免造成不可挽回的损失。我们的经验是用低于常规剂量和浓度的平阳霉素并加入曲安奈德进行瘤体局部注射，相对安全，且作用依然很明显。减少平阳霉素的用量和浓度，并不影响疗效，已有作者对比研究证实小剂量、低浓度平阳霉素对血管瘤的作用与常规剂量、浓度之间无明显差别[8]。
曲安奈德是一种长效皮质类固醇激素，其促使血管病损退缩的作用机制与以下三方面有关：①促使血管收缩；②抑制未成熟的血管组织生长；③抑制血管内皮细胞生长因子的合成。皮质类固醇抑制细胞有丝分裂和DNA合成，故而新生毛细血管形成受到抑制，同时提高胶原酶活性，对生长繁殖活跃的组织作用尤为明显，因而具有消退血管瘤的作用。平阳霉素和曲安奈德都有抑制血管内皮细胞生长的作用，两者合用可产生协同增效作用，减少药物用量，降低药物副作用及并发症。平阳霉素常见不良反应有：①发热；②消化道反应：如恶心、呕吐、腹泻；③皮肤反应：如色素沉着、皮肤纤维化；④肺部纤维化和肺炎样病变，为最严重的并发症。大多数学者认为，低累积量(＜160mg)的平阳霉素不会引起肺部反应，我们的平阳霉素治疗总量不超过20mg，故不会出现肺部并发症。而曲安奈德则有效地预防了平阳霉素注射后引起的发热反应和消化道反应。
血管瘤是一种血管生成性疾病，失控制的血管生成是其增殖的主要原因。其特点是血管内皮过度增殖，有明显增生期和退化期，而血管内皮生长因子(VEGF)能诱导和调控内皮细胞的增殖，对血管瘤的发展起关键性作用。因此，抑制和阻断内皮细胞增殖，诱导内皮细胞凋亡，加速肿瘤退化，将有助于血管瘤的治疗。传统的治疗方法由于对头面部和体表的外形破坏较大，疗效不满意，而使用平阳霉素或曲安奈德局部注射治疗脉管性疾病均有良好疗效，目前临床应用较多。药物入瘤体后与增生活跃的血管内皮细胞内DNA分子相结合，切断DNA单、双链，从而抑制内皮细胞增殖，促进血管瘤退化。从平阳霉素与曲安奈德合用治疗的远期效果、平阳霉素的不良反应和患者的耐受性等方面分析，我们不主张在1～2个疗程内即将增生期血管瘤注射至消退或瘢痕化，杜绝日后出现严重皮肤组织纤维化、色素沉着或萎缩性瘢痕。通过临床观察，我们认为平阳霉素与曲安奈德合用方法简单、疗效显著、副作用较少，无明显并发症，只要用药方法得当，将不会产生瘢痕，具有远期美容效果，为目前治疗体表血管瘤的较优方法，值得临床推广。
[参考文献]
［1］赵福运，高 岩.血管瘤和脉管畸形新分类诊断和治疗[J］.北京大学学报，2009，41（1）：21-27.
[2]宋 佳,欧阳天祥,黄莹滢,等.不消退型先天性血管瘤的诊断与治疗[J].中国美容整形外科杂志,2010,21(7):409-411.
[3]孙沫逸，杨耀武.血管瘤及脉管畸形的治疗观念亟待更新[J].中国美容医学，2006,1（2）：180-182.
[4]白 南，陈远征，陈石海，等．平阳霉素治疗血管瘤的应用与研究[J].中国美容医学，2006，15(2)：198-200.
[5]林建英，杨熙鸿.平阳霉素治疗头颈部血管瘤132例临床分析[J].现代肿瘤学，2005,13(1)：81-82.
[6]梁 杰，程立新，郝新光，等.平阳霉素对血管硬化作用的实验研究[J].实用美容整形外科杂志，1997，8：215-216．
[7]Hurvite CH,Alkalag LA,Sloninsky L,et al.Clinical and laboratory observations cyclophaspphamide therapy in lifethreatening vascular tumors[J].J Pediatrics,1986,109:360.
[8]闫 妍，李国凯，曲 超，等.平阳霉素微小剂量与常规剂量治疗婴幼儿口腔颌面部血管瘤的临床观察[J].宁夏医科大学学报,2010,32(2):236-238.
[收稿日期]2011-03-31[修回日期]2011-05-13
编辑/李阳利
[关键词]平阳霉素；曲安奈德；婴幼儿；血管瘤
[中图分类号]R732.2 [文献标识码]A[文章编号]1008-6455（2011）07-1125-03
Local combination injection of Bleomycin A5 and triamcinolone acetonid for the treatment of infantile superficial hemangioma
LIU Yan
（Department of Dermatology, The Central Hospital of Hanzhong, Hanzhong 723000, Shaanxi, China）
Abstract: ObjectiveTo investigate the clinical effect of local combination injection of bleomycin A5 and triamcinolone acetonid for the treatment of infantile superficial hemangioma.Methods150 cases of infantile superficial hemangioma were treated by local combination injection of bleomycin A5 and triamcinolone acetonid, the area of biggest lesions was 6cm×6cm, and the smallest was 1cm×1cm, the injection was repeated every 15 days，and 3～5 times for one course of treatment. These 150 cases were followed up for 1～6 years from 2004.3 to 2009.3，and clinical data was statistically analyzed. ResultsAfter followed up for 3～6 years,121 cases got cure, 29 cases marked effectiveness, and no one cases was ineffective，the cure rate was 80.66％ and the effective rate was 100%. ConclusionCombined infection therapy of bleomycin A5 and triamcinolone acetonide for the treatment of infantile superficial hemangioma is a good method, it has the advantage of high efficacy,Short-term treatment and fewer side effects,it is simple,safe and effective.
Key words: Bleomycin A5;triamcinolone acetonid;infantile；hemangioma
婴幼儿血管瘤具有明显的自然消退特征，大部分病例经过出生后1个月及4～6个月的两个快速生长期，1岁左右生长停滞，进入稳定期并逐渐消退［1］，但也有相当一部分病例消退缓慢甚至不能自行消退[2]。如生长过快，将迅速造成较大范围的皮肤美容损害，尤其是头面部，除了造成美容缺陷外，还可引起相应的功能障碍，给患者及亲属带来极大的精神创伤和心理负担。所以笔者主张早发现早治疗，可选择比较温和的不会造成继发皮肤损害的治疗方法。2004年3月～2009年3月，笔者科室采用较低浓度和较小剂量的平阳霉素加曲安奈德局部注射治疗体表血管瘤患儿150例(共203个皮损)，有效地控制瘤体的发展并最终治愈，取得了满意疗效，现总结报道如下。
1资料和方法
1.1 临床资料：本组共150例患儿，其中男47例，女113例，年龄1个月～2岁，均为血管瘤（旧称草莓状血管瘤）[3]。病变部位：头面部96例，四肢21例，躯干28例，会阴及生殖器5例。皮损最大6cm×6cm，最小1cm×1cm。
1.2 治疗方法：所有患儿每次注射治疗均留院观察1～3天，治疗前检查患者体温，血常规、凝血四项及胸片，结果均正常者方可给予治疗，麻醉方式选择基础加局麻。根据病变部位、瘤体大小、患者年龄，以平阳霉素8mg+1%利多卡因10m1+生理盐水10m1稀释，再加入10mg曲安奈德混匀。药物用量：平阳霉素O.4mg/cm2，浓度0.4mg/ml，曲安奈德0.5mg/cm2，间隔7～14天(视肿胀消退程度)后重复注射，3～5次为1个疗程。平阳霉素每次用量不超过4mg，治疗总量不超过20mg；曲安奈德每次不超过5mg。用4号半针头从瘤体周边正常皮肤进针，沿水平方向进入瘤体，向瘤内注射药液至瘤体苍白、肿胀为度。勿在血管瘤表面进针，以免针眼出血、药液渗漏，降低治疗效果，对于眼睑、唇红及表浅的瘤体，每次注射药量不宜超过4mg，药液浓度以小于0.4mg/ml为宜，以免引起局部组织坏死，产生严重畸形。小面积血管瘤注射入瘤体以表面稍变苍白为佳，针孔用消毒棉球按压2～3min，以防药液外溢。血管瘤面积较大或多发者，可采取分次注药治疗，一般先外周后中央，以防治疗期间血管瘤向周边进一步扩展[4]。
1.3 疗效判定标准：根据治疗后随访时临床观察皮损体积大小来判定疗效[5]。治愈：瘤体完全消失，皮色正常，经随访无复发；显效：注射5次后皮损体积明显缩小，但未完全消退，随访未发展并逐渐退化；无效：注射5次皮损体积无明显改变。
2结果
2.1 治疗结果：本组150例治疗后随访1～6年，治愈121例，显效29例，无效0例。多数病灶经1～3次注药就不再生长，进入稳定期；皮损较大或多发者，注射3～5次体积明显缩小，进入稳定期。起效最快的在注药后7天，最慢的为1个月。治愈率80.66%，有效率100%。典型病例照片见图1～3。
2.2 不良反应：本组治疗后出现发热反应19例，体温38.O℃～39.0℃，1天内自行恢复正常，无需特殊处理；消化道反应（厌食、恶心、呕吐等)18例；瘤体局部破溃3例，经换药治疗瘢痕愈合；无1例出现肝、肾毒性及肺毒性。
3讨论
平阳霉素主要成分为博来霉素A5，可静注、肌注、瘤内注射和动脉内注射，不良反应小，对血管内皮细胞有抑制作用。对平阳霉素血管硬化动物实验证实平阳霉素对静脉管壁也有一定硬化作用[6]。平阳霉素治疗血管瘤的机理为引起血管内皮细胞的萎缩破坏，阻止血管增长，促使血管瘤萎缩退化[7]。而诱导血管内皮细胞凋亡为最主要原因。平阳霉素无免疫抑制作用，几乎不抑制骨髓造血功能，用于治疗血管瘤，简便又疗效确切。注射得当，瘤体逐渐萎缩，不发生坏死可不留瘢痕，外形满意，符合美容要求。但若注射药物浓度和剂量偏大，容易导致瘤组织坏死，造成瘤体溃烂出血，最后以瘢痕愈合，造成美容损害。对于一些特殊的末梢部位，如鼻尖鼻翼鼻小柱、唇珠、手指、阴茎等处的血管瘤，一旦坏死，后果严重，所以尤其要注意从低浓度小剂量开始试用，以免造成不可挽回的损失。我们的经验是用低于常规剂量和浓度的平阳霉素并加入曲安奈德进行瘤体局部注射，相对安全，且作用依然很明显。减少平阳霉素的用量和浓度，并不影响疗效，已有作者对比研究证实小剂量、低浓度平阳霉素对血管瘤的作用与常规剂量、浓度之间无明显差别[8]。
曲安奈德是一种长效皮质类固醇激素，其促使血管病损退缩的作用机制与以下三方面有关：①促使血管收缩；②抑制未成熟的血管组织生长；③抑制血管内皮细胞生长因子的合成。皮质类固醇抑制细胞有丝分裂和DNA合成，故而新生毛细血管形成受到抑制，同时提高胶原酶活性，对生长繁殖活跃的组织作用尤为明显，因而具有消退血管瘤的作用。平阳霉素和曲安奈德都有抑制血管内皮细胞生长的作用，两者合用可产生协同增效作用，减少药物用量，降低药物副作用及并发症。平阳霉素常见不良反应有：①发热；②消化道反应：如恶心、呕吐、腹泻；③皮肤反应：如色素沉着、皮肤纤维化；④肺部纤维化和肺炎样病变，为最严重的并发症。大多数学者认为，低累积量(＜160mg)的平阳霉素不会引起肺部反应，我们的平阳霉素治疗总量不超过20mg，故不会出现肺部并发症。而曲安奈德则有效地预防了平阳霉素注射后引起的发热反应和消化道反应。
血管瘤是一种血管生成性疾病，失控制的血管生成是其增殖的主要原因。其特点是血管内皮过度增殖，有明显增生期和退化期，而血管内皮生长因子(VEGF)能诱导和调控内皮细胞的增殖，对血管瘤的发展起关键性作用。因此，抑制和阻断内皮细胞增殖，诱导内皮细胞凋亡，加速肿瘤退化，将有助于血管瘤的治疗。传统的治疗方法由于对头面部和体表的外形破坏较大，疗效不满意，而使用平阳霉素或曲安奈德局部注射治疗脉管性疾病均有良好疗效，目前临床应用较多。药物入瘤体后与增生活跃的血管内皮细胞内DNA分子相结合，切断DNA单、双链，从而抑制内皮细胞增殖，促进血管瘤退化。从平阳霉素与曲安奈德合用治疗的远期效果、平阳霉素的不良反应和患者的耐受性等方面分析，我们不主张在1～2个疗程内即将增生期血管瘤注射至消退或瘢痕化，杜绝日后出现严重皮肤组织纤维化、色素沉着或萎缩性瘢痕。通过临床观察，我们认为平阳霉素与曲安奈德合用方法简单、疗效显著、副作用较少，无明显并发症，只要用药方法得当，将不会产生瘢痕，具有远期美容效果，为目前治疗体表血管瘤的较优方法，值得临床推广。
[参考文献]
［1］赵福运，高 岩.血管瘤和脉管畸形新分类诊断和治疗[J］.北京大学学报，2009，41（1）：21-27.
[2]宋 佳,欧阳天祥,黄莹滢,等.不消退型先天性血管瘤的诊断与治疗[J].中国美容整形外科杂志,2010,21(7):409-411.
[3]孙沫逸，杨耀武.血管瘤及脉管畸形的治疗观念亟待更新[J].中国美容医学，2006,1（2）：180-182.
[4]白 南，陈远征，陈石海，等．平阳霉素治疗血管瘤的应用与研究[J].中国美容医学，2006，15(2)：198-200.
[5]林建英，杨熙鸿.平阳霉素治疗头颈部血管瘤132例临床分析[J].现代肿瘤学，2005,13(1)：81-82.
[6]梁 杰，程立新，郝新光，等.平阳霉素对血管硬化作用的实验研究[J].实用美容整形外科杂志，1997，8：215-216．
[7]Hurvite CH,Alkalag LA,Sloninsky L,et al.Clinical and laboratory observations cyclophaspphamide therapy in lifethreatening vascular tumors[J].J Pediatrics,1986,109:360.
[8]闫 妍，李国凯，曲 超，等.平阳霉素微小剂量与常规剂量治疗婴幼儿口腔颌面部血管瘤的临床观察[J].宁夏医科大学学报,2010,32(2):236-238.
[收稿日期]2011-03-31[修回日期]2011-05-13
编辑/李阳利