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[摘 要]化学研究及化学工艺研发随着我国经济的快速发展近年来发展迅速，并引起了极大关注。要提升化学工艺的研发水平，就必须将新技术应用到研发中，并发展更加安全、高效的合成方法，才能实现这个目标。本文针对微流体化学在化学工艺研发中的应用做了探析，以期给相关专业人士提供参考。
[关键词]微流体化学 化学工艺研发 应用
中图分类号：TQ021 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）24-0125-01
一、流体化学及微通道反应器
当前的很多生物、化学、材料进行的科学实验中，经常需要对流体进行操作，如样品 DNA的制备、液相色谱、PCR 反应、电泳检测等操作都是在液相环境中进行。如果要将样品制备、生化反应、结果检测等步骤集成到生物芯片上，则实验所用流体的量就从毫升、微升级降至纳升或皮升级，这时功能强大的微流体装置就显得必不可少了。因此随着生物芯片技术的发展，微流体技术作为生物芯片的一项关键支撑技术也得到了人们越来越多的关注。近年来微流体技术（Microfluidics Technology）的快速发展，已经在化学、医药及生命科学等领域上造成革命性的冲击。
流动化学是大型化学品和石油化工领域一项非常成熟的技术，然而在实验室应用在最近几年刚刚开始。流动化学技术促使流动化学反应器逐渐取代烧瓶式间歇反应器和微波反应器。微波反应器不能够工业化，其致命缺点注定其在化学研究手段中短命。流动化学反应器具有微波的热效应，能够进行微波反应器不可能完成的危险反应，克服了微波反应器不能放大的缺陷。中试流动反应釜轻易将合成放大到吨级反应。
在经过多年发展后，流动化学系统已经开始改变实验室科学研究的方式。流动化学适应了药物合成的三类反应，反应速度非常快的反应;反应速度较快但受动力学控制的反应和适合间歇反应但是危险、难以实现的反应。其中这三类反应总和约占到药物合成反应的一半。这些反应都能够在流动系统中快速、安全的进行，并且产率高、杂质小。流动化学系统极大的缩短了药物开发的时间。
连续流化学采用微反应器，由于微反应器具有比表面积大、传递速率高、接触时间短、副产物少、转化率更高、操作性好、安全性高、快速直接放大等优点，连续流反应的各条件（反应物，产物，副产物，催化剂，溶剂，介质）微量化，温度、压力等反应条件可进行更精确调控，相比传统的批量反应（间歇反应），在反应放大和优化的过程中，具有更高反应效率，更高重现性和稳定性。且连续流反应器热量缓冲需求量低，产量提高，试剂减少，自动化程度极高，大大节省人力资源。连续流技术，代表绿色化学和实验自动化的发展。在未来的发展中，微流体化学技术在工艺研发中的优势也会越来越引起关注。
二、流体化学在化学合成领域中的应用
流体化学及在流体化学理论上建立起来的微通道反应系统的快速发展，使得更多的科研工作者投入到与其相关的研究。化学工艺特别是工艺条件的优化上，微通道反应系统得到了比较广泛的应用。
Emiliano Rossi [1]等人公开了一种利用微通道反应器安全、高效地制备中间体重氮甲烷后立即进入下一步酸类甲基化反应解决了重氮甲烷剧毒、易爆、不易运输等安全问题，同时也更好地保护了科研工作者。
三、利用流体化学及其连续流仪器合成芳基硼酸频哪醇酯
芳基硼酸频哪醇酯作为一个具有较高活性的中间体，在药物研发和有机合成中有着十分重要的作用。目前芳基硼酸频哪醇酯的制备主要利用卤代芳基化合物在金属钯催化剂作用下与双联频哪醇基二硼烷反应制备，文献报道收率大多为 20%～80%不等反应过程不易控制，极易产生脱卤的芳基化合物，而且钯催化法成本较高，后处理废水过多。也有用烷基锂或者格氏试剂等金属有机强碱先制备活性芳基中间体再与硼酸酯反应得到芳基硼酸酯。但该方法条件要求苛刻，一般低温锂化（-70℃）、酯化（-70℃）[2]，常规釜式反应釜不可避免会产生因混合不均匀而导致局部过热等问题，反应过程的转化率受到负面影响，能耗较大。
为了优化这个问题，开发更加适合工艺化的制备方式，我们尝试利用微通道反应器进行芳基硼酸酯合成工艺研究。微反应器一般包括化工单元中所需要的换热器、反应器、混合器、控制器等，但是，反应器的管道尺寸远远小于常规管式反应器，并具有常规釜式反应器所不具备的一些特性：通道尺寸微型化;较大的比表面积;优良的传质传热特性;生产灵活且安全性能高。因此利用微通道反应器进行芳基硼酸酯合成这类反应具有无可比拟的优势。
首先，对芳基硼酸频哪醇酯的连续化合成实验做仪器和试剂的准备，用 CDCl3、DMSO-d6为溶剂，TMS 为内标。在经过反复实验和尝试后，取得芳基硼酸频哪醇酯的连续化合成的成功。整个实验流程如下（图1、图2）
具体实验过程以3-氨基吡啶作为起始原料为例：
（1）混合物Ⅰ配置：预先配置好3-氨基吡啶的乙腈溶液（0.5mol/ L），双联频哪醇基二硼烷的乙腈溶液（1.0mol/ L），设定计量泵P1、泵P2的流速比为3-氨基吡啶：双联频哪醇基二硼烷=1.0： 0.55 ，同时泵入混合模块A1中，设定此段换热器温度为80℃，即可配置混合均匀的混合物Ⅰ。此时3-氨基吡啶：双联频哪醇基二硼烷的摩尔比为1.0：1.1。
（2）预先配置好亚硝酸叔丁酯的乙腈溶液（1.0mol/ L），经过泵P3泵入预热模块C1中预热然后流入混合模块A2中与混合物Ⅰ混合并反应，继续流经一系列增强传质型混合反应模块（B1—B5）混合反应至反应完成，此时3-氨基吡啶：双联频哪醇基二硼烷：亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1.0：1.1：1.5，反应停留时间为90s，反应液在出口均匀流出反应器进入收集容器。
（3）粗产品经过浓缩，拌样（100-200目硅胶），经柱层析（300-400目硅胶）纯化后可用高效液相色谱以及核磁（氢谱）进行检测，此时，3-氨基吡啶转化率为100%，3-吡啶硼酸频哪醇酯收率为72%。
经过本次实验，证明利用流体化学及其连续流仪器合成芳基硼酸频哪醇酯是可行的，且更有效，充分体现了流体化学在此类反应上的优势。
参考文献：
[1]朱丽，侯丽雅，章维一.基于微流体数字化技术的微化学反应器[J].中国机械工程，2010，05：597-599.
[2]穆金霞，殷学锋.微通道反应器在合成反应中的应用[J].化学进展，2011，01：60-75.
[关键词]微流体化学 化学工艺研发 应用
中图分类号：TQ021 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）24-0125-01
一、流体化学及微通道反应器
当前的很多生物、化学、材料进行的科学实验中，经常需要对流体进行操作，如样品 DNA的制备、液相色谱、PCR 反应、电泳检测等操作都是在液相环境中进行。如果要将样品制备、生化反应、结果检测等步骤集成到生物芯片上，则实验所用流体的量就从毫升、微升级降至纳升或皮升级，这时功能强大的微流体装置就显得必不可少了。因此随着生物芯片技术的发展，微流体技术作为生物芯片的一项关键支撑技术也得到了人们越来越多的关注。近年来微流体技术（Microfluidics Technology）的快速发展，已经在化学、医药及生命科学等领域上造成革命性的冲击。
流动化学是大型化学品和石油化工领域一项非常成熟的技术，然而在实验室应用在最近几年刚刚开始。流动化学技术促使流动化学反应器逐渐取代烧瓶式间歇反应器和微波反应器。微波反应器不能够工业化，其致命缺点注定其在化学研究手段中短命。流动化学反应器具有微波的热效应，能够进行微波反应器不可能完成的危险反应，克服了微波反应器不能放大的缺陷。中试流动反应釜轻易将合成放大到吨级反应。
在经过多年发展后，流动化学系统已经开始改变实验室科学研究的方式。流动化学适应了药物合成的三类反应，反应速度非常快的反应;反应速度较快但受动力学控制的反应和适合间歇反应但是危险、难以实现的反应。其中这三类反应总和约占到药物合成反应的一半。这些反应都能够在流动系统中快速、安全的进行，并且产率高、杂质小。流动化学系统极大的缩短了药物开发的时间。
连续流化学采用微反应器，由于微反应器具有比表面积大、传递速率高、接触时间短、副产物少、转化率更高、操作性好、安全性高、快速直接放大等优点，连续流反应的各条件（反应物，产物，副产物，催化剂，溶剂，介质）微量化，温度、压力等反应条件可进行更精确调控，相比传统的批量反应（间歇反应），在反应放大和优化的过程中，具有更高反应效率，更高重现性和稳定性。且连续流反应器热量缓冲需求量低，产量提高，试剂减少，自动化程度极高，大大节省人力资源。连续流技术，代表绿色化学和实验自动化的发展。在未来的发展中，微流体化学技术在工艺研发中的优势也会越来越引起关注。
二、流体化学在化学合成领域中的应用
流体化学及在流体化学理论上建立起来的微通道反应系统的快速发展，使得更多的科研工作者投入到与其相关的研究。化学工艺特别是工艺条件的优化上，微通道反应系统得到了比较广泛的应用。
Emiliano Rossi [1]等人公开了一种利用微通道反应器安全、高效地制备中间体重氮甲烷后立即进入下一步酸类甲基化反应解决了重氮甲烷剧毒、易爆、不易运输等安全问题，同时也更好地保护了科研工作者。
三、利用流体化学及其连续流仪器合成芳基硼酸频哪醇酯
芳基硼酸频哪醇酯作为一个具有较高活性的中间体，在药物研发和有机合成中有着十分重要的作用。目前芳基硼酸频哪醇酯的制备主要利用卤代芳基化合物在金属钯催化剂作用下与双联频哪醇基二硼烷反应制备，文献报道收率大多为 20%～80%不等反应过程不易控制，极易产生脱卤的芳基化合物，而且钯催化法成本较高，后处理废水过多。也有用烷基锂或者格氏试剂等金属有机强碱先制备活性芳基中间体再与硼酸酯反应得到芳基硼酸酯。但该方法条件要求苛刻，一般低温锂化（-70℃）、酯化（-70℃）[2]，常规釜式反应釜不可避免会产生因混合不均匀而导致局部过热等问题，反应过程的转化率受到负面影响，能耗较大。
为了优化这个问题，开发更加适合工艺化的制备方式，我们尝试利用微通道反应器进行芳基硼酸酯合成工艺研究。微反应器一般包括化工单元中所需要的换热器、反应器、混合器、控制器等，但是，反应器的管道尺寸远远小于常规管式反应器，并具有常规釜式反应器所不具备的一些特性：通道尺寸微型化;较大的比表面积;优良的传质传热特性;生产灵活且安全性能高。因此利用微通道反应器进行芳基硼酸酯合成这类反应具有无可比拟的优势。
首先，对芳基硼酸频哪醇酯的连续化合成实验做仪器和试剂的准备，用 CDCl3、DMSO-d6为溶剂，TMS 为内标。在经过反复实验和尝试后，取得芳基硼酸频哪醇酯的连续化合成的成功。整个实验流程如下（图1、图2）
具体实验过程以3-氨基吡啶作为起始原料为例：
（1）混合物Ⅰ配置：预先配置好3-氨基吡啶的乙腈溶液（0.5mol/ L），双联频哪醇基二硼烷的乙腈溶液（1.0mol/ L），设定计量泵P1、泵P2的流速比为3-氨基吡啶：双联频哪醇基二硼烷=1.0： 0.55 ，同时泵入混合模块A1中，设定此段换热器温度为80℃，即可配置混合均匀的混合物Ⅰ。此时3-氨基吡啶：双联频哪醇基二硼烷的摩尔比为1.0：1.1。
（2）预先配置好亚硝酸叔丁酯的乙腈溶液（1.0mol/ L），经过泵P3泵入预热模块C1中预热然后流入混合模块A2中与混合物Ⅰ混合并反应，继续流经一系列增强传质型混合反应模块（B1—B5）混合反应至反应完成，此时3-氨基吡啶：双联频哪醇基二硼烷：亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1.0：1.1：1.5，反应停留时间为90s，反应液在出口均匀流出反应器进入收集容器。
（3）粗产品经过浓缩，拌样（100-200目硅胶），经柱层析（300-400目硅胶）纯化后可用高效液相色谱以及核磁（氢谱）进行检测，此时，3-氨基吡啶转化率为100%，3-吡啶硼酸频哪醇酯收率为72%。
经过本次实验，证明利用流体化学及其连续流仪器合成芳基硼酸频哪醇酯是可行的，且更有效，充分体现了流体化学在此类反应上的优势。
参考文献：
[1]朱丽，侯丽雅，章维一.基于微流体数字化技术的微化学反应器[J].中国机械工程，2010，05：597-599.
[2]穆金霞，殷学锋.微通道反应器在合成反应中的应用[J].化学进展，2011，01：60-75.