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[摘要] 目的 探讨甲巯咪唑联合糖皮质激素治疗甲状腺功能亢进症合并肝功能损害的临床疗效。 方法 选择2013年1月～2016年6月在我院诊断治疗的甲状腺功能亢进症合并肝功能损害患者120例为研究对象。将患者随机分为联合组与甲巯咪唑组，各60例。甲巯咪唑组口服甲巯咪唑治疗；联合组口服甲巯咪唑联合糖皮质激素治疗。入组时以及治疗2周后检测FT3、FT4、AST、ALT。 结果 两组治疗后FT3、FT4均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后联合组FT3、FT4水平显著低于甲巯咪唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后AST及ALT水平均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后联合组AST及ALT水平显著低于甲巯咪唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 甲巯咪唑联合糖皮質激素治疗甲状腺功能亢进症合并肝功能损害能有效改善患者甲状腺功能指标及肝功能指标。
[关键词] 甲巯咪唑；糖皮质激素；甲状腺功能亢进症；肝功能损害
[中图分类号] R581.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）22-0075-03
[Abstract] Objective To discuss the clinical effect of methimazole combined with glucocorticoids in the treatment of thyroid function hyperthyroidism complicated with liver function damage. Methods A total of 120 cases with thyroid function hyperthyroidism complicated with liver function damage from Jan 2013 to Jun 2016 in our hospital were selected as subjects. All cases were randomly divided into combination group and methimazole group， each of 60 cases. Methimazole group was treated with methimazole； combination group was treated with methimazole combined with glucocorticoids. FT3， FT4， AST， ALT of two groups before treatment and two weeks after treatment were detected. Results After treatment， FT3， FT4 of two groups were lower than those before treatment， which showed significant difference（P<0.05）； After treatment， FT3， FT4 of combination group were lower than those of the methimazole group， which showed significant difference（P<0.05）. After treatment， AST and ALT levels of two groups were lower than those before treatment， which showed significant difference（P<0.05）； After treatment， AST and ALT of combination group were lower than those of the methimazole group， which showed significant difference（P<0.05）. Conclusion Methimazole combined with glucocorticoids in the treatment of thyroid function hyperthyroidism complicated with liver function damage can reduce thyroid function index and liver function index.
[Key words] Methimazole； Glucocorticoids； Thyroid function hyperthyroidism； Liver function damage
甲状腺功能亢进症是由于甲状腺合成释放过多的甲状腺激素，造成机体代谢亢进和交感神经兴奋，引起心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少的病症。甲亢可导致多系统功能损害，最常见的是肝脏功能损害、造血系统的损害[1]。甲亢的治疗主要是抗甲状腺药物抑制甲状腺激素的合成及释放，使血清中TRAb转阴，达到治疗的目的。甲状腺功能亢进与自身免疫反应有关，而甲状腺功能亢进症常见的并发症涉及的脏器组织活检显示有大量的循环免疫复合物沉积[2]。我们采用甲巯咪唑联合小剂量糖皮质激素治疗甲状腺亢进症，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
选择2013年1月～2016年6月在我院诊断治疗的甲状腺功能亢进症合并肝功能损害患者120例为研究对象。纳入标准：符合《中国甲状腺疾病诊治指南》中甲状腺功能亢进症的诊断标准；合并肝功能损害；年龄≥18岁；对本次研究以及治疗方法知情同意。排除标准：排除患有甲状腺肿瘤、甲状腺多发结节、甲状腺炎者，有病毒、真菌感染者，活动性结核，自身免疫性肝炎，近期内使用免疫抑制剂者；排除合并免疫系统疾病者。将120例患者随机分为联合组与甲巯咪唑组，各60例。联合组男23例，女37例，平均年龄（45.1±10.3）岁；甲巯咪唑组男21例，女39例，平均年龄（45.8±11.0）岁。两组患者性别、平均年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会同意。 1.2治疗方法
甲巯咪唑组口服甲巯咪唑（北京市燕京药业有限公司，国药准字H1020440）治疗，每次10 mg，每天3次；联合组口服甲巯咪唑联合糖皮质激素治疗，甲巯咪唑用法用量同甲巯咪唑组，醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207）每次10 mg，每天3次。两组均治疗2周。
1.3评价方法
入组时以及治疗2周后，采集患者晨起空腹静脉血，检测FT3（游离三碘甲腺原氨酸）、FT4（游离甲状腺素）、AST（谷草转氨酶）、ALT（谷丙转氨酶）。甲状腺功能指标采用全自动分析仪检测（北京核海高科技有限公司，型号：HH6008），肝功能采用西门子全自动生化分析仪检测（型号：ADVIA2400）。
1.4 统计学方法
采用SPSS11.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，比较采用F检验或t检验。P<0.05为差异有統计学意义。
2 结果
2.1治疗前后两组患者甲状腺功能指标比较
见表1。两组治疗后FT3、FT4均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后联合组FT3、FT4水平显著低于甲巯咪唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 治疗前后两组肝功能指标比较
见表2。两组治疗后AST及ALT水平均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后联合组AST及ALT水平显著低于甲巯咪唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
甲状腺功能亢进症因各种原因导致甲状腺激素生成增加，进而影响全身组织及器官。病因及发病机制尚不十分清楚，免疫功能障碍参与了甲亢的发生及发展，甲状腺刺激免疫球蛋白抗体结合甲状腺细胞膜TSH受体，使甲状腺细胞功能增强。患者存在免疫调节缺陷，抑制T细胞对辅助T细胞的功能丧失，后者能自由刺激淋巴细胞产生免疫球蛋白，作用于甲状腺。免疫复合物炎症反应参与了Graves病浸润性突眼的发生。甲状腺功能亢进症引起肝脏损害在临床上相当常见，65%的甲亢患者在确诊原发病时发现有肝功能异常。甲状腺激素与肝脏之间关系密切，血清甲状腺激素浓度增高，对肝脏功能与胆汁代谢都可产生一定影响[3-5]。研究显示，甲状腺激素能够使动物肝脏重量减轻、肝糖原含量下降、氧耗量增加、增加肝脏氧耗量的作用仅次于对心脏及横膈膜。血清中过多的甲状腺激素可显著降低细胞色素P450，谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-转移酶活性，从而改变肝内相关酶的活性。甲状腺激素对肝脏胆固醇的生成具有抑制作用，促使胆固醇直接排泄或者胆固醇向胆汁酸转化，降低胆固醇水平。甲亢时导致的肝损害主要表现为亚临床状态，有少数患者出现肝脏损害相关症状，例如腹水、黄疸等，甚至肝硬化，主要发生在未能良好控制甲亢的患者，合并心衰的患者等。甲亢合并肝损害患者表现为转氨酶水平上升，血清白蛋白水平下降[6-7]。病理结果显示甲亢合并肝脏损害的患者病理改变多种多样，主要表现为急性退行性肝功能损害，脂肪变性，肝局灶性坏死，肝萎缩、硬化。病理切片上，肝细胞坏死、气球样变，残存的肝细胞内可见胆色素沉着，肝叶坏死，结缔组织增生，局部有炎性细胞浸润[8，9]。甲亢患者高基础代谢率，使内脏组织耗氧量增加，内脏动脉血流却并不增加，导致肝脏处于相对缺氧的情况，导致肝脏组织因供氧不足而坏死，ALT水平升高；甲亢患者分解代谢加强，负氮平衡，肝细胞变性坏死，转氨酶水平升高；甲状腺激素直接作用于肝脏，包括已知肝脏中葡萄糖醛酸基转移酶，使胆红素与葡萄糖醛酸结合障碍，进而影响胆红素从胆汁中排泄，导致胆红素水平升高[10-11]。甲巯咪唑能够抑制甲状腺内的过氧化物酶，减少甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸的合成。
自身免疫机制在甲亢肝脏损害中的地位越来越引起人们的关注。自身免疫同时参与了甲状腺疾病及肝脏疾病的发生及发展[12，13]。从分子水平来看，甲亢与肝炎都存在细胞因子异常，反映了特定人群对某种疾病的易感性。甲亢引起肝损害及其严重程度与甲亢引起的其他并发症也有密切关系[14，15]。糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，有快速、强大而非特异性的抗炎作用。糖皮质激素进入细胞内结合GR-Hsp。GCS与GR复合物进入细胞核，结合靶基因启动序列，增加抗炎细胞因子基因的转录，其还能抑制致炎因子基因转录，抑制炎性因子的合成，诱导炎性细胞的凋亡。醋酸泼尼松片属于糖皮质激素类药物，主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。本研究中联合组采用甲巯咪唑联合醋酸泼尼松片治疗，结果显示治疗后患者FT3以及FT4显著低于单用甲巯咪唑治疗的患者，肝功能AST以及ALT显著低于单用甲巯咪唑治疗的患者。
综上所述，甲巯咪唑联合糖皮质激素治疗甲状腺功能亢进症合并肝功能损害能有效改善患者甲状腺功能指标及肝功能指标。
[参考文献]
[1] 张丽花，蒋宁一.1311治疗Graves甲亢合并肝功能损害或血细胞减少的优势与风险[J].国际放射医学核医学杂志，2015，39（6）：483-486，492.
[2] 陈晓东，沈捷.甲亢患者血脂及血清肿瘤指标水平和甲状腺自身免疫抗体相关性研究[J].交通医学，2016，30（2）：117-120.
[3] 刘赅，袁辉，杜嫒媛，等.甲亢性肝功能损害的临床特点和相关因素分析[J].医学信息，2015，28（14）：27.
[4] 张小云，钟土泉，黄江兵.病程长短对甲亢性肝损害患者肝功能及预后的影响[J].实用医技杂志，2004，11（6A）：837-838.
[5] 谷丽，王萍，孙贵富.甲亢性肝功能损害相关因素分析[J].中国误诊学杂志，2012，12（5）：1109-1110.
[6] 秦晓波，胡鹏.甲亢危象合并严重肝损害[J].中国医疗前沿，2010，5（9）：12.
[7] 米热古丽，邹华.水飞蓟宾-磷脂复合物治疗甲亢性肝功能损伤疗效观察[J].世界最新医学信息文摘（电子版），2013，13（2）：193-194.
[8] 范进绵，高俊泽.双环醇联合多烯磷脂酰胆碱治疗甲亢性肝损伤的疗效观察[J]. 现代诊断与治疗，2015，（13）：2962-2963.
[9] 李建宁，曹龙翎，陈小曼.甲亢性肝功能损害的相关因素分析[J].中国医药指南，2012，10（16）：54，74.
[10] 袁朝伟，李健.Graves甲亢并肝功能损害肝炎标志物的测定[J].四川医学，2012，33（11）：1962-1963.
[11] 田竹芳，施秉银，赵新，等.Graves病患者甲亢性肝损害及其相关因素分析[J].西安交通大学学报（医学版），2010，31（2）：205-207.
[12] 何启蓉，王英.甲亢性肝功能损害270例临床分析[J].按摩与康复医学，2011，2（35）：17-18.
[13] 谢力，黄泽智.甲状腺功能亢进症合并肝损害的临床探讨[J].国际检验医学杂志，2010，31（7）：721-723.
[14] 刘卓，雷成.弥漫性甲状腺肿伴甲亢合并肝功能损害临床研究[J].中外医疗，2011，30（20）：54，56.
[15] 刘丽萍.弥漫性甲状腺肿伴甲亢合并肝功能损害14例临床分析[J].中国现代医生，2010，48（10）：132-133.
（收稿日期：2017-06-05）
[关键词] 甲巯咪唑；糖皮质激素；甲状腺功能亢进症；肝功能损害
[中图分类号] R581.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）22-0075-03
[Abstract] Objective To discuss the clinical effect of methimazole combined with glucocorticoids in the treatment of thyroid function hyperthyroidism complicated with liver function damage. Methods A total of 120 cases with thyroid function hyperthyroidism complicated with liver function damage from Jan 2013 to Jun 2016 in our hospital were selected as subjects. All cases were randomly divided into combination group and methimazole group， each of 60 cases. Methimazole group was treated with methimazole； combination group was treated with methimazole combined with glucocorticoids. FT3， FT4， AST， ALT of two groups before treatment and two weeks after treatment were detected. Results After treatment， FT3， FT4 of two groups were lower than those before treatment， which showed significant difference（P<0.05）； After treatment， FT3， FT4 of combination group were lower than those of the methimazole group， which showed significant difference（P<0.05）. After treatment， AST and ALT levels of two groups were lower than those before treatment， which showed significant difference（P<0.05）； After treatment， AST and ALT of combination group were lower than those of the methimazole group， which showed significant difference（P<0.05）. Conclusion Methimazole combined with glucocorticoids in the treatment of thyroid function hyperthyroidism complicated with liver function damage can reduce thyroid function index and liver function index.
[Key words] Methimazole； Glucocorticoids； Thyroid function hyperthyroidism； Liver function damage
甲状腺功能亢进症是由于甲状腺合成释放过多的甲状腺激素，造成机体代谢亢进和交感神经兴奋，引起心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少的病症。甲亢可导致多系统功能损害，最常见的是肝脏功能损害、造血系统的损害[1]。甲亢的治疗主要是抗甲状腺药物抑制甲状腺激素的合成及释放，使血清中TRAb转阴，达到治疗的目的。甲状腺功能亢进与自身免疫反应有关，而甲状腺功能亢进症常见的并发症涉及的脏器组织活检显示有大量的循环免疫复合物沉积[2]。我们采用甲巯咪唑联合小剂量糖皮质激素治疗甲状腺亢进症，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
选择2013年1月～2016年6月在我院诊断治疗的甲状腺功能亢进症合并肝功能损害患者120例为研究对象。纳入标准：符合《中国甲状腺疾病诊治指南》中甲状腺功能亢进症的诊断标准；合并肝功能损害；年龄≥18岁；对本次研究以及治疗方法知情同意。排除标准：排除患有甲状腺肿瘤、甲状腺多发结节、甲状腺炎者，有病毒、真菌感染者，活动性结核，自身免疫性肝炎，近期内使用免疫抑制剂者；排除合并免疫系统疾病者。将120例患者随机分为联合组与甲巯咪唑组，各60例。联合组男23例，女37例，平均年龄（45.1±10.3）岁；甲巯咪唑组男21例，女39例，平均年龄（45.8±11.0）岁。两组患者性别、平均年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会同意。 1.2治疗方法
甲巯咪唑组口服甲巯咪唑（北京市燕京药业有限公司，国药准字H1020440）治疗，每次10 mg，每天3次；联合组口服甲巯咪唑联合糖皮质激素治疗，甲巯咪唑用法用量同甲巯咪唑组，醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207）每次10 mg，每天3次。两组均治疗2周。
1.3评价方法
入组时以及治疗2周后，采集患者晨起空腹静脉血，检测FT3（游离三碘甲腺原氨酸）、FT4（游离甲状腺素）、AST（谷草转氨酶）、ALT（谷丙转氨酶）。甲状腺功能指标采用全自动分析仪检测（北京核海高科技有限公司，型号：HH6008），肝功能采用西门子全自动生化分析仪检测（型号：ADVIA2400）。
1.4 统计学方法
采用SPSS11.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，比较采用F检验或t检验。P<0.05为差异有統计学意义。
2 结果
2.1治疗前后两组患者甲状腺功能指标比较
见表1。两组治疗后FT3、FT4均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后联合组FT3、FT4水平显著低于甲巯咪唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 治疗前后两组肝功能指标比较
见表2。两组治疗后AST及ALT水平均较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后联合组AST及ALT水平显著低于甲巯咪唑组，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
甲状腺功能亢进症因各种原因导致甲状腺激素生成增加，进而影响全身组织及器官。病因及发病机制尚不十分清楚，免疫功能障碍参与了甲亢的发生及发展，甲状腺刺激免疫球蛋白抗体结合甲状腺细胞膜TSH受体，使甲状腺细胞功能增强。患者存在免疫调节缺陷，抑制T细胞对辅助T细胞的功能丧失，后者能自由刺激淋巴细胞产生免疫球蛋白，作用于甲状腺。免疫复合物炎症反应参与了Graves病浸润性突眼的发生。甲状腺功能亢进症引起肝脏损害在临床上相当常见，65%的甲亢患者在确诊原发病时发现有肝功能异常。甲状腺激素与肝脏之间关系密切，血清甲状腺激素浓度增高，对肝脏功能与胆汁代谢都可产生一定影响[3-5]。研究显示，甲状腺激素能够使动物肝脏重量减轻、肝糖原含量下降、氧耗量增加、增加肝脏氧耗量的作用仅次于对心脏及横膈膜。血清中过多的甲状腺激素可显著降低细胞色素P450，谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-转移酶活性，从而改变肝内相关酶的活性。甲状腺激素对肝脏胆固醇的生成具有抑制作用，促使胆固醇直接排泄或者胆固醇向胆汁酸转化，降低胆固醇水平。甲亢时导致的肝损害主要表现为亚临床状态，有少数患者出现肝脏损害相关症状，例如腹水、黄疸等，甚至肝硬化，主要发生在未能良好控制甲亢的患者，合并心衰的患者等。甲亢合并肝损害患者表现为转氨酶水平上升，血清白蛋白水平下降[6-7]。病理结果显示甲亢合并肝脏损害的患者病理改变多种多样，主要表现为急性退行性肝功能损害，脂肪变性，肝局灶性坏死，肝萎缩、硬化。病理切片上，肝细胞坏死、气球样变，残存的肝细胞内可见胆色素沉着，肝叶坏死，结缔组织增生，局部有炎性细胞浸润[8，9]。甲亢患者高基础代谢率，使内脏组织耗氧量增加，内脏动脉血流却并不增加，导致肝脏处于相对缺氧的情况，导致肝脏组织因供氧不足而坏死，ALT水平升高；甲亢患者分解代谢加强，负氮平衡，肝细胞变性坏死，转氨酶水平升高；甲状腺激素直接作用于肝脏，包括已知肝脏中葡萄糖醛酸基转移酶，使胆红素与葡萄糖醛酸结合障碍，进而影响胆红素从胆汁中排泄，导致胆红素水平升高[10-11]。甲巯咪唑能够抑制甲状腺内的过氧化物酶，减少甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸的合成。
自身免疫机制在甲亢肝脏损害中的地位越来越引起人们的关注。自身免疫同时参与了甲状腺疾病及肝脏疾病的发生及发展[12，13]。从分子水平来看，甲亢与肝炎都存在细胞因子异常，反映了特定人群对某种疾病的易感性。甲亢引起肝损害及其严重程度与甲亢引起的其他并发症也有密切关系[14，15]。糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，有快速、强大而非特异性的抗炎作用。糖皮质激素进入细胞内结合GR-Hsp。GCS与GR复合物进入细胞核，结合靶基因启动序列，增加抗炎细胞因子基因的转录，其还能抑制致炎因子基因转录，抑制炎性因子的合成，诱导炎性细胞的凋亡。醋酸泼尼松片属于糖皮质激素类药物，主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。本研究中联合组采用甲巯咪唑联合醋酸泼尼松片治疗，结果显示治疗后患者FT3以及FT4显著低于单用甲巯咪唑治疗的患者，肝功能AST以及ALT显著低于单用甲巯咪唑治疗的患者。
综上所述，甲巯咪唑联合糖皮质激素治疗甲状腺功能亢进症合并肝功能损害能有效改善患者甲状腺功能指标及肝功能指标。
[参考文献]
[1] 张丽花，蒋宁一.1311治疗Graves甲亢合并肝功能损害或血细胞减少的优势与风险[J].国际放射医学核医学杂志，2015，39（6）：483-486，492.
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[5] 谷丽，王萍，孙贵富.甲亢性肝功能损害相关因素分析[J].中国误诊学杂志，2012，12（5）：1109-1110.
[6] 秦晓波，胡鹏.甲亢危象合并严重肝损害[J].中国医疗前沿，2010，5（9）：12.
[7] 米热古丽，邹华.水飞蓟宾-磷脂复合物治疗甲亢性肝功能损伤疗效观察[J].世界最新医学信息文摘（电子版），2013，13（2）：193-194.
[8] 范进绵，高俊泽.双环醇联合多烯磷脂酰胆碱治疗甲亢性肝损伤的疗效观察[J]. 现代诊断与治疗，2015，（13）：2962-2963.
[9] 李建宁，曹龙翎，陈小曼.甲亢性肝功能损害的相关因素分析[J].中国医药指南，2012，10（16）：54，74.
[10] 袁朝伟，李健.Graves甲亢并肝功能损害肝炎标志物的测定[J].四川医学，2012，33（11）：1962-1963.
[11] 田竹芳，施秉银，赵新，等.Graves病患者甲亢性肝损害及其相关因素分析[J].西安交通大学学报（医学版），2010，31（2）：205-207.
[12] 何启蓉，王英.甲亢性肝功能损害270例临床分析[J].按摩与康复医学，2011，2（35）：17-18.
[13] 谢力，黄泽智.甲状腺功能亢进症合并肝损害的临床探讨[J].国际检验医学杂志，2010，31（7）：721-723.
[14] 刘卓，雷成.弥漫性甲状腺肿伴甲亢合并肝功能损害临床研究[J].中外医疗，2011，30（20）：54，56.
[15] 刘丽萍.弥漫性甲状腺肿伴甲亢合并肝功能损害14例临床分析[J].中国现代医生，2010，48（10）：132-133.
（收稿日期：2017-06-05）