论文部分内容阅读
摘 要 广泛耐药结核病形成的原因，抗结核药目前的现状与发展方向。
关键词 抗结核药 广泛耐药
广泛耐药结核病形成的原因
自然界中存在的结核菌含有极少量的耐药菌，这是由于细菌突变引起的。1个肺结核空洞大约含10亿个菌，而肺结核空洞内一般不可能同时存在2种耐药菌，因此天然耐药发生的几率很小。
不合理化疗和管理不善是产生耐药菌病例的重要原因。①单独用一种抗结核药治疗活动性肺结核，敏感菌将被杀死，但自然存在的突变耐药菌非但不受影响而且无干扰地大量繁殖，最后形成数量上居多的主要菌群。②如果2种以上药物治病时不能始终如一地遵医嘱按规定服药，只服一种药，那么对另外药物的自然耐药菌便会繁殖致使治疗失败。临床上表现为治疗初期疗效好，而在3～6个月内出现反复。③化疗方案不当可影响耐药菌的出现，例如由于对耐药菌情况不明，对有原始耐INH菌的肺结核，在治疗时用INH及RFP等药治疗，那么对RFP敏感菌将被杀死，而耐INH菌中存在极少数几个自然耐RFP突变菌将繁殖，最后病变复发时对INH及RFP两者均耐药。④治疗失败的方案中加单一的药物仍然是错误的。例如INH、RFP方案治疗失败的病例，加用EMB，尽管EMB会杀死一些菌，而耐INH、RFP菌中的多菌会继续增生，菌群中逐渐出现耐EMB突变菌，最后病灶中出现耐3种药物的结核菌。尽管国家自2005年实施DOTS策略，城区有所改善，农村由于居住比较分散，这种DOTS策略很难实现。患者回家后服药不规律，有的出现不良反应即停止服药，也是耐多药结核病上升的原因之一。而且耐多药结核不是DOTS免费治疗范围，二线抗结核药品比较贵，困难群体医治不起；而耐药结核菌传染极强是重要的原因。
治疗广泛耐药结核病的药物现状
第一类：口服一线药物。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，体外和体内临床资料支持使用。用药历史和临床证据表明，这些药物是最有效的口服抗结核药物。乙胺丁醇通常为抑菌药物，但在大剂量下(25mg/kg)具有杀菌作用。
第二类：注射剂。链霉素，卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素 杀菌剂。体外和体内临床资料支持使用。
第三类：氟喹诺酮类。环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、西沙星、加替沙星、司帕沙星，杀菌剂。体外和体内临床资料支持使用。较新的药物(莫西沙星、加替沙星、司帕沙星)的最小抑菌浓度较低，但这种特征的临床意义尚不清楚。
第四类：抑菌性二线药物。乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨水杨酸，抑菌剂。体外和体内临床资料支持使用。
第五类：其他药物(可能有用的药物，即动物实验或临床资料的证据互相冲突的药物和由于有交叉耐药性而疗效不清楚的药物)。①氯法齐明：体外抑菌剂，动物模型资料互相冲突。体外MIC90<1.0mg。体内尤其是在巨噬细胞中可达到该浓度。在小鼠中和豚鼠中有活性，但在恒河猴中没有活性(种属差异可以通过峰血清浓度差异来解释)。②阿莫西林/克拉维酸、β内酰胺联合体外β内酰胺酶抑制剂的杀菌剂。早期杀菌活性临床资料互相冲突，一项报告显示，单药使用7天后菌落形成数显著减少，提示可能有用；另一项研究显示无此作用。③克拉霉素 虽然报告了体外抗分支杆菌的特性，包括与标准抗结核药物一起使用时抗耐多药菌株的能力增强，但动物研究和体内研究的资料互相冲突。临床价值尚有待确定。④利福布丁：可能对一些MDR-TB的分离株(对利福喷丁耐药但对利福布丁敏感者)有用。临床经验表明，在常规使用治疗MDR-TB方面没有作用，原因是与利福喷丁有交叉耐药性。⑤氨硫脲 体内和体外证据表明有抑菌活性。在氨硫脲与异烟肼和乙胺丁醇之间经常可观察到交叉耐药性。HIV-1病人中的不良反应发生率很高；对疑有HIV-1感染者建议不使用该药。⑥大剂量异烟肼 动物模型研究支持使用。临床资料互相冲突。在证实为MDR-TB的病人中，通常建议停用异烟肼。但是，大剂量(16～20mg/kg，每周2次)可能有作用。在一项研究中，常规使用没有益处。小鼠模型研究得出支持使用的数据。
发展方向
结核病(TB)的致病菌结核分枝杆菌(MTB)对为数很少的治疗药物均已产生了不同程度的耐药性，抗药机制从单一到多种，从抗一种药到多种药。因此，全球急需对付结核杆菌的有效措施，包括预防性和治疗性疫苗、新型药物。MTB H37Rv的基因组全序列已经公布。DNA芯片可用于发现参与感染致病的基因，体内表达技术(IVET)可以识别被宿主诱导表达的基因，基因中断技术可以详细研究每个基因的功能。组合化学库和高通量筛选技术结合，可以大大降低药物开发的成本。遗传工程技术可降低成本、大规模生产常规途径难以获得的可作为新药的生物活性分子。蛋白质组和功能基因组均主要用于识别被调控的基因群和在不同条件下差别表达的可能作为药物作用靶点的基因，不能检测到基因组调控网络中表达丰度较少和分散的信息。因此，有待建立对基因表达进行综合诠释的理论框架，从而更快、更准确地发现药物作用靶点和优化化合物的治疗效果。
2007年6月22日日内瓦通过实施世界卫生组织和控制结核伙伴关系今天公布、发起的两年应对计划，可预防几十万例耐药结核的发生并拯救多达134 000人的生命。
“2007-2008年全球耐多药结核和广泛耐药结核应对计划”规定了现在为预防、治疗和控制广泛耐药结核和耐多药结核所需的措施。计划还开始采取行动实现2015年的目标，使所有耐多药结核和广泛耐药结核患者能获得药物和诊断测试，从而拯救多达120万患者的生命。
患广泛耐药结核病的患者其病死率比多药耐药性结核病患者高50%。这已经引起国际卫生组织和中国政府的足够重视，MTB H37Rv的基因组全序列已经公布作为理论基础；不久的将来全球的结核病患者将用上疗程短、疗效确切的抗结核药。
参考文献
1 结核分枝杆菌的后基因组研究和新型疫苗.微生物学报，2001，2(5)：257-263.
关键词 抗结核药 广泛耐药
广泛耐药结核病形成的原因
自然界中存在的结核菌含有极少量的耐药菌，这是由于细菌突变引起的。1个肺结核空洞大约含10亿个菌，而肺结核空洞内一般不可能同时存在2种耐药菌，因此天然耐药发生的几率很小。
不合理化疗和管理不善是产生耐药菌病例的重要原因。①单独用一种抗结核药治疗活动性肺结核，敏感菌将被杀死，但自然存在的突变耐药菌非但不受影响而且无干扰地大量繁殖，最后形成数量上居多的主要菌群。②如果2种以上药物治病时不能始终如一地遵医嘱按规定服药，只服一种药，那么对另外药物的自然耐药菌便会繁殖致使治疗失败。临床上表现为治疗初期疗效好，而在3～6个月内出现反复。③化疗方案不当可影响耐药菌的出现，例如由于对耐药菌情况不明，对有原始耐INH菌的肺结核，在治疗时用INH及RFP等药治疗，那么对RFP敏感菌将被杀死，而耐INH菌中存在极少数几个自然耐RFP突变菌将繁殖，最后病变复发时对INH及RFP两者均耐药。④治疗失败的方案中加单一的药物仍然是错误的。例如INH、RFP方案治疗失败的病例，加用EMB，尽管EMB会杀死一些菌，而耐INH、RFP菌中的多菌会继续增生，菌群中逐渐出现耐EMB突变菌，最后病灶中出现耐3种药物的结核菌。尽管国家自2005年实施DOTS策略，城区有所改善，农村由于居住比较分散，这种DOTS策略很难实现。患者回家后服药不规律，有的出现不良反应即停止服药，也是耐多药结核病上升的原因之一。而且耐多药结核不是DOTS免费治疗范围，二线抗结核药品比较贵，困难群体医治不起；而耐药结核菌传染极强是重要的原因。
治疗广泛耐药结核病的药物现状
第一类：口服一线药物。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，体外和体内临床资料支持使用。用药历史和临床证据表明，这些药物是最有效的口服抗结核药物。乙胺丁醇通常为抑菌药物，但在大剂量下(25mg/kg)具有杀菌作用。
第二类：注射剂。链霉素，卡那霉素，阿米卡星，卷曲霉素 杀菌剂。体外和体内临床资料支持使用。
第三类：氟喹诺酮类。环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、西沙星、加替沙星、司帕沙星，杀菌剂。体外和体内临床资料支持使用。较新的药物(莫西沙星、加替沙星、司帕沙星)的最小抑菌浓度较低，但这种特征的临床意义尚不清楚。
第四类：抑菌性二线药物。乙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨水杨酸，抑菌剂。体外和体内临床资料支持使用。
第五类：其他药物(可能有用的药物，即动物实验或临床资料的证据互相冲突的药物和由于有交叉耐药性而疗效不清楚的药物)。①氯法齐明：体外抑菌剂，动物模型资料互相冲突。体外MIC90<1.0mg。体内尤其是在巨噬细胞中可达到该浓度。在小鼠中和豚鼠中有活性，但在恒河猴中没有活性(种属差异可以通过峰血清浓度差异来解释)。②阿莫西林/克拉维酸、β内酰胺联合体外β内酰胺酶抑制剂的杀菌剂。早期杀菌活性临床资料互相冲突，一项报告显示，单药使用7天后菌落形成数显著减少，提示可能有用；另一项研究显示无此作用。③克拉霉素 虽然报告了体外抗分支杆菌的特性，包括与标准抗结核药物一起使用时抗耐多药菌株的能力增强，但动物研究和体内研究的资料互相冲突。临床价值尚有待确定。④利福布丁：可能对一些MDR-TB的分离株(对利福喷丁耐药但对利福布丁敏感者)有用。临床经验表明，在常规使用治疗MDR-TB方面没有作用，原因是与利福喷丁有交叉耐药性。⑤氨硫脲 体内和体外证据表明有抑菌活性。在氨硫脲与异烟肼和乙胺丁醇之间经常可观察到交叉耐药性。HIV-1病人中的不良反应发生率很高；对疑有HIV-1感染者建议不使用该药。⑥大剂量异烟肼 动物模型研究支持使用。临床资料互相冲突。在证实为MDR-TB的病人中，通常建议停用异烟肼。但是，大剂量(16～20mg/kg，每周2次)可能有作用。在一项研究中，常规使用没有益处。小鼠模型研究得出支持使用的数据。
发展方向
结核病(TB)的致病菌结核分枝杆菌(MTB)对为数很少的治疗药物均已产生了不同程度的耐药性，抗药机制从单一到多种，从抗一种药到多种药。因此，全球急需对付结核杆菌的有效措施，包括预防性和治疗性疫苗、新型药物。MTB H37Rv的基因组全序列已经公布。DNA芯片可用于发现参与感染致病的基因，体内表达技术(IVET)可以识别被宿主诱导表达的基因，基因中断技术可以详细研究每个基因的功能。组合化学库和高通量筛选技术结合，可以大大降低药物开发的成本。遗传工程技术可降低成本、大规模生产常规途径难以获得的可作为新药的生物活性分子。蛋白质组和功能基因组均主要用于识别被调控的基因群和在不同条件下差别表达的可能作为药物作用靶点的基因，不能检测到基因组调控网络中表达丰度较少和分散的信息。因此，有待建立对基因表达进行综合诠释的理论框架，从而更快、更准确地发现药物作用靶点和优化化合物的治疗效果。
2007年6月22日日内瓦通过实施世界卫生组织和控制结核伙伴关系今天公布、发起的两年应对计划，可预防几十万例耐药结核的发生并拯救多达134 000人的生命。
“2007-2008年全球耐多药结核和广泛耐药结核应对计划”规定了现在为预防、治疗和控制广泛耐药结核和耐多药结核所需的措施。计划还开始采取行动实现2015年的目标，使所有耐多药结核和广泛耐药结核患者能获得药物和诊断测试，从而拯救多达120万患者的生命。
患广泛耐药结核病的患者其病死率比多药耐药性结核病患者高50%。这已经引起国际卫生组织和中国政府的足够重视，MTB H37Rv的基因组全序列已经公布作为理论基础；不久的将来全球的结核病患者将用上疗程短、疗效确切的抗结核药。
参考文献
1 结核分枝杆菌的后基因组研究和新型疫苗.微生物学报，2001，2(5)：257-263.