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【摘要】 目的：探讨丙泊酚与七氟烷两种麻醉药物对重度烧伤患者围手术期应激反应的影响。方法：选择本院2012年3月-2014年3月住院择期重度烧伤手术患者40例，采用随机数字表法分为Sev组和Pro组，每组20例。Sev组持续吸入2%～3%七氟烷（以呼气末七氟烷浓度为准）；Pro组持续静脉靶控输注丙泊酚，设定效应室浓度3～4 μg/mL（Marsh模型）。观察并记录患者手术和麻醉时间、手术开始后24 h内输液及输血量、体温、镇痛效果等一般情况，于患者手术开始前（T0）、手术开始后3 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）各个时点分别记录心电图（ECG）、心率（HR）、呼吸（RR）、麻醉全程监测血氧饱和度（SpO2）、中心静脉压（CVP）、有创平均动脉测压（IMBP）、各参数值，同时采集静脉血标本，测血浆TNF-α、IL-6及NF-κB含量。结果：与T0时点比较，两组TNF-α、IL-6及NF-κB含量均有不同程度的升高，其中Pro组患者T1、T2、T3和T4的TNF-α、IL-6及NF-κB含量均增加，差异均有统计学意义（P<0.05）；与Pro组比较，Sev组在T0时TNF-α、IL-6及NF-κB含量比较，差异无统计学意义（P>0.05），在T1、T2、T3和T4降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：七氟烷对手术患者血清TNF-a、IL-6及NF-κB的抑制作用强于丙泊酚，可能更有利于控制围手术期间的应激反应，降低全身炎症反应综合征的发生。
【关键词】 丙泊酚； 七氟烷； 肿瘤坏死因子-α； 白细胞介素-6； 细胞核因子-κB； 烧伤
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Sevoflurane and Propofol on stress reaction in serve burn patients during perioperative period.Method：From March 2012 to March 2014，40 severe burn patients scheduled to undergo operation were divided into Sev group and Pro group according to the random number table method，20 patients in each group.Patients in Sev group received 2%-3% Sevoflurane（end inspriary concentration as the criterion）.Patients in Pro group received Propofol given by TCI targeting effect-site（3-4 μg/mL）.The ECG，HR，RR，SpO2，CVP，IBP of two groups were continuously monitored during the study，the TNF-α，IL-6 and NF-κB in serum were detected at began operation（T0），after operation 3 h（T1），6 h（T2），12 h（T3），
24 h（T4） respectively.Result：Compared with T0，the TNF-α、IL-6 and NF-κB value of two groups both were significantly increased（P<0.05），and TNF-α，IL-6 and NF-κB value of Pro group were more increased at T1，T2，T3，T4（P<0.05）.Compared with Pro group，the TNF-α，IL-6 and NF-κB value of Sev group at T0 were no statistic significant（P>0.05），and was reduced at T1，T2，T3，T4（P<0.05）.Conclusion：In serve burn patients undergoing surgery，Sevoflurane analgesia may be more suitable than Propofol for restrain stress reaction.
【Key words】 Propofol； Sevoflurane； TNF-α； IL-6； NF-κB； Burn
First-author’s address：Jingmen Traditional Chinese Medicine Hospital，Jingmen 448000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.21.007
重度燒伤后，由于体液大量外渗，会发生全身血容量急剧减少和微循环缺血，激活并释放大量的各种炎症因子，进一步加重血管功能紊乱和微循环缺血。同时，重度烧伤患者往往要接受多次手术，这些严重的不良刺激可引起全身炎症反应综合征（SIRS），甚至恶化成多器官功能障碍综合征（MODS）[1-3]，可产生全身炎症反应综合征，导致全身多脏器功能衰竭。丙泊酚与七氟烷为目前临床上最常用的静脉和吸入麻醉药，目前一些动物实验和临床研究表明这两种麻醉药物均可一定程度上抑制SIRS的发生[4-6]。本研究通过动态监测重度烧伤患者围手术期炎性因子，包括细胞核转录因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等的变化，探讨丙泊酚与七氟烷两种麻醉药物对应激反应的影响，为临床合理选择麻醉药物提供一定的理论依据。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选择本院2012年3月-2014年3月住院择期重度烧伤手术患者40例，年龄24～65岁，ASA Ⅱ～Ⅲ级，烧伤面积≥30%TBSA，或Ⅲ度烧伤面积≥10%TBSA。排除标准：ASA Ⅳ级以上；术前合并重度貧血、精神系统疾病、内分泌和免疫系统疾病者。采用随机数字表法分为Sev组和Pro组，每组20例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究经医院伦理委员会讨论后批准实施，纳入研究的患者签署知情同意书。
1.2 麻醉方法及分组 40例患者麻醉前局麻分别行深静脉和动脉穿刺置管。麻醉诱导均采用咪唑安定0.10 mg/kg、苯磺酸顺阿曲库铵0.15 mg/kg、芬太尼6 μg/kg麻醉诱导，气管插管机械通气。Sev组持续吸入2%～3%七氟烷（以呼气末七氟烷浓度为准）；Pro组持续静脉靶控输注丙泊酚，设定效应室浓度3～4 μg/mL（Marsh模型）；按需使用芬太尼和苯磺酸顺阿曲库铵。麻醉全程监测血氧饱和度（SpO2）、呼气末二氧化碳浓度（PETCO2）、中心静脉压（CVP）、有创平均动脉测压（IMBP）、鼻咽温度、心电图（ECG）、心率（HR）、呼吸（RR）。采用IPPV通气方式将PETCO2维持在4.67～6.00 kPa。术中按1∶1输入复方氯化钠和聚明胶肽，血红蛋白低于70 g/dL时输入浓缩红细胞和血浆，维持收缩压为（基础值±25%），CVP为5～12 cm H2O，脉搏血氧饱和度（SpO2）95%以上；术中采取综合保温措施，维持患者正常体温[7]。术后采用芬太尼（1 μg/mL、背景剂量2 mL/h）静脉自控镇痛。
1.3 观察指标 观察并记录患者手术和麻醉时间、麻醉后24 h内输液及输血量、体温、镇痛效果等；及时记录患者术后24 h内不良反应（恶心呕吐、术后烦躁等）。专人于患者手术开始前（T0）、手术开始后3 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）各个时点分别记录ECG、HR、RR、SpO2、CVP、IBP各参数值，同时采集静脉血标本，每次采集三管，一管（抗凝）1 mL即测Hb、HCT，另一管（无抗凝）3 mL凝固后立即离心，4000 r/min，离心10 min，分离出血清，放置于-70 ℃冰箱保存待测，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆TNF-α、IL-6含量；另一管2 mL用密度梯度离心法分离单个核细胞，按照NF-κB p50测定试剂盒说明书抽提核蛋白及测定核因子κB p50吸光度值。受术中输血输液及手术出血的影响，需对各时间点血标本进行矫正，矫正值=实测值×麻醉前HCT/实际HCT。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者手术相关指标比较 两组患者手术和麻醉时间、手术后24 h内输液及输血量、体温、镇痛效果等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 两组患者血流动力学变化比较 两组T0、T1、T2、T3和T4时点的ECG、HR、RR、SpO2、CVP、IMBP各参数值比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 两组患者血浆TNF-α、IL-6和NF-κB含量比较 与T0时点比较，两组IL-6及NF-κB含量在T1、T2、T3、T4均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05），两组TNF-α含量在T1、T2明显升高，在T1达高峰，Pro组在T3仍明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05），T4基本回到术前水平，差异无统计学意义（P>0.05）；与Pro组比较，在T0时Sev组TNF-α、IL-6及NF-κB含量，差异均无统计学意义（P>0.05）；在T1、T2、T3、T4时Sev组NF-κB含量均降低，差异均有统计学意义（P<0.05），在T1、T2时Sev组TNF-α、IL-6含量均降低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
3 讨论
目前国内烧伤治疗水平已居世界前列，但严重烧伤患者的预后仍不容乐观，其半数死亡烧伤面积（LA50）为80%左右。严重烧伤引起的休克和细菌感染等因素，可激活体内巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞，生成和释放大量细胞因子，被认为是导致伤后全身炎症反应综合征的重要发病基础，也是当前烧伤死亡的主要原因[8-9]。严重烧伤患者往往需要接受多次全身麻醉和多次大手术，这些对机体也是一种强烈的刺激，可迅速激发包括神经内分泌和机能代谢反应在内的一系列变化，加重机体的应激反应，可导致SIRS，甚至引发MODS，病死率极高，是影响烧伤预后的三大死因之一[10-11]。MODS发病机制尚未完全阐明，但已明确SIRS是MODS的重要发病基础，而炎性细胞因子失控性释放是SIRS向MODS转化的关键。现已明确多种细胞因子参与SIRS的启动，其中细胞核转录因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）是最有影响的介质。NF-κB是早期核转录因子，在炎性反应中起中心调控作用。正常生理状态下，NF-κB以无活性的形式存在于胞质中，当受到其他外部抗原刺激后，可被活化并转移至细胞核中，进一步调控下游多种炎症相关因子表达，如TNF-α、IL-6 等，进而参与各种炎症反应。TNF-α的产生主要依赖于活化的单核和巨噬细胞，起主导炎症因子作用，促进释放多种炎性因子，加剧炎症反应。IL-6也是一种重要的致炎因子[12-13]，广泛参与组织破坏、水肿等多种病理损伤。近来有些学者通过检测烧伤早期患者血液NF-κB、TNF-α、IL-6浓度，研究发现炎性因子的水平高低与病情的严重程度关系密切[14-15]。 七氟烷和丙泊酚是临床麻醉中常用的两种麻醉药，七氟烷是一种新型吸入麻醉药，诱导快、苏醒快、可控性好。丙泊酚是一种短效静脉麻醉药，具有镇静镇痛起效快、苏醒快、安全性高等特点[16-17]。动物实验和临床研究表明，丙泊酚还可通过影响PMN的效应作用、促/抗炎细胞因子水平、氧自由基和一氧化氮的产生等多个环节来防止机体发生SIRS[4-6]。另外一些动物实验和临床研究表明与丙泊酚比较，七氟烷具有更强的抗炎作用，更能抑制核转录因子 NF-κB 的活性，从而抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6释放[9，17]。有临床研究表明，与丙泊酚相比较，七氟烷可显著减轻全麻手术患者围术期的炎症反应[18-20]，与本研究结果基本一致。
本研究发现两组患者在麻醉效果和不良反应方面都没有明显差异。两组患者诱导后HR、IMBP等血流动力学指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），说明两组不存在应急反应对炎症因子释放影响的差异。七氟烷组T1～T4时炎症因子升高幅度小于丙泊酚组。由于手术的强烈刺激，两组患者血清TNF-α、IL-6及NF-κB含量在手术后都有明显增加，TNF-α手术开始后6 h达到高峰。本研究同时发现两组患者术前TNF-α、IL-6及NF-κB含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但术后丙泊酚组患者血清TNF-α、IL-6及NF-κB含量均高于七氟烷组（P<0.05），表明在重度烧伤患者中，七氟烷对核转录因子NF-κB的活性抑制作用强于丙泊酚，从而减少了TNF-α和IL-6的释放。
综上所述，七氟烷可能更有利于控制重度烧伤患者手术期间的应激反应，降低全身炎症反应综合征的发生，是较理想的麻醉药物，值得临床推广应用。
参考文献
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（收稿日期：2016-12-12） （本文编辑：康玥）
【关键词】 丙泊酚； 七氟烷； 肿瘤坏死因子-α； 白细胞介素-6； 细胞核因子-κB； 烧伤
【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Sevoflurane and Propofol on stress reaction in serve burn patients during perioperative period.Method：From March 2012 to March 2014，40 severe burn patients scheduled to undergo operation were divided into Sev group and Pro group according to the random number table method，20 patients in each group.Patients in Sev group received 2%-3% Sevoflurane（end inspriary concentration as the criterion）.Patients in Pro group received Propofol given by TCI targeting effect-site（3-4 μg/mL）.The ECG，HR，RR，SpO2，CVP，IBP of two groups were continuously monitored during the study，the TNF-α，IL-6 and NF-κB in serum were detected at began operation（T0），after operation 3 h（T1），6 h（T2），12 h（T3），
24 h（T4） respectively.Result：Compared with T0，the TNF-α、IL-6 and NF-κB value of two groups both were significantly increased（P<0.05），and TNF-α，IL-6 and NF-κB value of Pro group were more increased at T1，T2，T3，T4（P<0.05）.Compared with Pro group，the TNF-α，IL-6 and NF-κB value of Sev group at T0 were no statistic significant（P>0.05），and was reduced at T1，T2，T3，T4（P<0.05）.Conclusion：In serve burn patients undergoing surgery，Sevoflurane analgesia may be more suitable than Propofol for restrain stress reaction.
【Key words】 Propofol； Sevoflurane； TNF-α； IL-6； NF-κB； Burn
First-author’s address：Jingmen Traditional Chinese Medicine Hospital，Jingmen 448000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.21.007
重度燒伤后，由于体液大量外渗，会发生全身血容量急剧减少和微循环缺血，激活并释放大量的各种炎症因子，进一步加重血管功能紊乱和微循环缺血。同时，重度烧伤患者往往要接受多次手术，这些严重的不良刺激可引起全身炎症反应综合征（SIRS），甚至恶化成多器官功能障碍综合征（MODS）[1-3]，可产生全身炎症反应综合征，导致全身多脏器功能衰竭。丙泊酚与七氟烷为目前临床上最常用的静脉和吸入麻醉药，目前一些动物实验和临床研究表明这两种麻醉药物均可一定程度上抑制SIRS的发生[4-6]。本研究通过动态监测重度烧伤患者围手术期炎性因子，包括细胞核转录因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等的变化，探讨丙泊酚与七氟烷两种麻醉药物对应激反应的影响，为临床合理选择麻醉药物提供一定的理论依据。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选择本院2012年3月-2014年3月住院择期重度烧伤手术患者40例，年龄24～65岁，ASA Ⅱ～Ⅲ级，烧伤面积≥30%TBSA，或Ⅲ度烧伤面积≥10%TBSA。排除标准：ASA Ⅳ级以上；术前合并重度貧血、精神系统疾病、内分泌和免疫系统疾病者。采用随机数字表法分为Sev组和Pro组，每组20例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究经医院伦理委员会讨论后批准实施，纳入研究的患者签署知情同意书。
1.2 麻醉方法及分组 40例患者麻醉前局麻分别行深静脉和动脉穿刺置管。麻醉诱导均采用咪唑安定0.10 mg/kg、苯磺酸顺阿曲库铵0.15 mg/kg、芬太尼6 μg/kg麻醉诱导，气管插管机械通气。Sev组持续吸入2%～3%七氟烷（以呼气末七氟烷浓度为准）；Pro组持续静脉靶控输注丙泊酚，设定效应室浓度3～4 μg/mL（Marsh模型）；按需使用芬太尼和苯磺酸顺阿曲库铵。麻醉全程监测血氧饱和度（SpO2）、呼气末二氧化碳浓度（PETCO2）、中心静脉压（CVP）、有创平均动脉测压（IMBP）、鼻咽温度、心电图（ECG）、心率（HR）、呼吸（RR）。采用IPPV通气方式将PETCO2维持在4.67～6.00 kPa。术中按1∶1输入复方氯化钠和聚明胶肽，血红蛋白低于70 g/dL时输入浓缩红细胞和血浆，维持收缩压为（基础值±25%），CVP为5～12 cm H2O，脉搏血氧饱和度（SpO2）95%以上；术中采取综合保温措施，维持患者正常体温[7]。术后采用芬太尼（1 μg/mL、背景剂量2 mL/h）静脉自控镇痛。
1.3 观察指标 观察并记录患者手术和麻醉时间、麻醉后24 h内输液及输血量、体温、镇痛效果等；及时记录患者术后24 h内不良反应（恶心呕吐、术后烦躁等）。专人于患者手术开始前（T0）、手术开始后3 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）、24 h（T4）各个时点分别记录ECG、HR、RR、SpO2、CVP、IBP各参数值，同时采集静脉血标本，每次采集三管，一管（抗凝）1 mL即测Hb、HCT，另一管（无抗凝）3 mL凝固后立即离心，4000 r/min，离心10 min，分离出血清，放置于-70 ℃冰箱保存待测，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆TNF-α、IL-6含量；另一管2 mL用密度梯度离心法分离单个核细胞，按照NF-κB p50测定试剂盒说明书抽提核蛋白及测定核因子κB p50吸光度值。受术中输血输液及手术出血的影响，需对各时间点血标本进行矫正，矫正值=实测值×麻醉前HCT/实际HCT。
1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者手术相关指标比较 两组患者手术和麻醉时间、手术后24 h内输液及输血量、体温、镇痛效果等比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 两组患者血流动力学变化比较 两组T0、T1、T2、T3和T4时点的ECG、HR、RR、SpO2、CVP、IMBP各参数值比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 两组患者血浆TNF-α、IL-6和NF-κB含量比较 与T0时点比较，两组IL-6及NF-κB含量在T1、T2、T3、T4均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05），两组TNF-α含量在T1、T2明显升高，在T1达高峰，Pro组在T3仍明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05），T4基本回到术前水平，差异无统计学意义（P>0.05）；与Pro组比较，在T0时Sev组TNF-α、IL-6及NF-κB含量，差异均无统计学意义（P>0.05）；在T1、T2、T3、T4时Sev组NF-κB含量均降低，差异均有统计学意义（P<0.05），在T1、T2时Sev组TNF-α、IL-6含量均降低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。
3 讨论
目前国内烧伤治疗水平已居世界前列，但严重烧伤患者的预后仍不容乐观，其半数死亡烧伤面积（LA50）为80%左右。严重烧伤引起的休克和细菌感染等因素，可激活体内巨噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞，生成和释放大量细胞因子，被认为是导致伤后全身炎症反应综合征的重要发病基础，也是当前烧伤死亡的主要原因[8-9]。严重烧伤患者往往需要接受多次全身麻醉和多次大手术，这些对机体也是一种强烈的刺激，可迅速激发包括神经内分泌和机能代谢反应在内的一系列变化，加重机体的应激反应，可导致SIRS，甚至引发MODS，病死率极高，是影响烧伤预后的三大死因之一[10-11]。MODS发病机制尚未完全阐明，但已明确SIRS是MODS的重要发病基础，而炎性细胞因子失控性释放是SIRS向MODS转化的关键。现已明确多种细胞因子参与SIRS的启动，其中细胞核转录因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）是最有影响的介质。NF-κB是早期核转录因子，在炎性反应中起中心调控作用。正常生理状态下，NF-κB以无活性的形式存在于胞质中，当受到其他外部抗原刺激后，可被活化并转移至细胞核中，进一步调控下游多种炎症相关因子表达，如TNF-α、IL-6 等，进而参与各种炎症反应。TNF-α的产生主要依赖于活化的单核和巨噬细胞，起主导炎症因子作用，促进释放多种炎性因子，加剧炎症反应。IL-6也是一种重要的致炎因子[12-13]，广泛参与组织破坏、水肿等多种病理损伤。近来有些学者通过检测烧伤早期患者血液NF-κB、TNF-α、IL-6浓度，研究发现炎性因子的水平高低与病情的严重程度关系密切[14-15]。 七氟烷和丙泊酚是临床麻醉中常用的两种麻醉药，七氟烷是一种新型吸入麻醉药，诱导快、苏醒快、可控性好。丙泊酚是一种短效静脉麻醉药，具有镇静镇痛起效快、苏醒快、安全性高等特点[16-17]。动物实验和临床研究表明，丙泊酚还可通过影响PMN的效应作用、促/抗炎细胞因子水平、氧自由基和一氧化氮的产生等多个环节来防止机体发生SIRS[4-6]。另外一些动物实验和临床研究表明与丙泊酚比较，七氟烷具有更强的抗炎作用，更能抑制核转录因子 NF-κB 的活性，从而抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6释放[9，17]。有临床研究表明，与丙泊酚相比较，七氟烷可显著减轻全麻手术患者围术期的炎症反应[18-20]，与本研究结果基本一致。
本研究发现两组患者在麻醉效果和不良反应方面都没有明显差异。两组患者诱导后HR、IMBP等血流动力学指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），说明两组不存在应急反应对炎症因子释放影响的差异。七氟烷组T1～T4时炎症因子升高幅度小于丙泊酚组。由于手术的强烈刺激，两组患者血清TNF-α、IL-6及NF-κB含量在手术后都有明显增加，TNF-α手术开始后6 h达到高峰。本研究同时发现两组患者术前TNF-α、IL-6及NF-κB含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但术后丙泊酚组患者血清TNF-α、IL-6及NF-κB含量均高于七氟烷组（P<0.05），表明在重度烧伤患者中，七氟烷对核转录因子NF-κB的活性抑制作用强于丙泊酚，从而减少了TNF-α和IL-6的释放。
综上所述，七氟烷可能更有利于控制重度烧伤患者手术期间的应激反应，降低全身炎症反应综合征的发生，是较理想的麻醉药物，值得临床推广应用。
参考文献
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（收稿日期：2016-12-12） （本文编辑：康玥）