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[摘要]目的探讨肺浸润性腺癌CT增强特征与Ki-67表达及病理分级的相关性。方法回顾性分析经手术病理证实的91例肺浸润性腺癌的CT增强特征及免疫组化Ki-67表达值。纵隔窗测量病灶平扫CT值及注射造影剂后30、90 s的CT值，计算CT增强值（静脉期CT值与平扫CT值的差值），分析其与Ki-67表达的相关性;观察病灶注射造影剂后90 s的增强方式，分析其与Ki-67表达的相关性;分析病理分级与CT增强值及Ki-67表达的相关性。结果91例肺浸润性腺癌病人，其病灶CT增强值与Ki-67表达呈显著正相关（r=0.906，P<0.05），注射造影剂后90 s病灶的增强方式与Ki-67表达有明显关联（χ2=50.342，P<0.05），术后病理分级与CT增强值及Ki-67表达呈正相关（χ2=72.779、77.564，P<0.05）。结论肺浸润性腺癌的CT动态增强特征与Ki-67表达具有很好的相关性，可为评估肿瘤的增殖能力及预测预后提供可靠的依据。
[关键词]肺肿瘤;体层摄影术，X线计算机;X线影像增强;Ki-67抗原
[中图分类号]R734.2;R814.42[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2019）03-0308-05
[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the association of CT enhancement features with Ki-67 expression and pathological classification of lung invasive adenocarcinoma. MethodsA retrospective analysis was performed for the CT enhancement features and Ki-67 expression of 91 patients with pathologically confirmed lung invasive adenocarcinoma. Mediastinal window was used to measure the CT value of lesion on plain scan and the CT values at 30 and 90 seconds after contrast agent injection. The CT enhancement values （the difference between the CT value in the venous phase and the CT value on plain scan） were calculated， and their correlation with Ki-67 expression was analyzed. The enhancement mode at 90 seconds after contrast agent injection was observed， and its correlation with Ki-67 expression was analyzed. The correlation of pathological classification with CT enhancement value and Ki-67 expression value was analyzed. ResultsIn 91 patients with lung invasive adenocarcinoma， the CT enhancement value of lesion was positively correlated with Ki-67 expression （r=0.906，P<0.05）， and there was a significant correlation between enhancement mode and Ki-67 expression at 90 seconds after contrast agent injection （χ2=50.342，P<0.05）. Postoperative pathological classification was positively correlated with CT enhancement value and Ki-67 expression （χ2=72.779 and 77.564，P<0.05）. ConclusionCT enhancement features in lung invasive adenocarcinoma is associated with Ki-67 expression， which provides a reliable basis for evaluating tumor proliferative capacity and predicting prognosis.
[KEY WORDS]lung neoplasms; tomography， X-ray computed; radiographic image enhancement; Ki-67 antigen
近年來，肺癌已成为我国死亡率最高的恶性肿瘤[1]，肺腺癌也成为肺癌中最常见的病理类型[2]。MSCT动态增强扫描能为肺浸润性腺癌的诊断提供更多有价值的信息和依据[3]，肿瘤的增强特征可以反映肿瘤的血液供应特征，间接反映肿瘤中新生血管的数量。诱导形成新生血管是肿瘤生长、侵袭及转移的重要条件。要了解肿瘤的生物学行为，首先要准确评估肿瘤细胞的增殖状态。存在于增殖细胞核内的Ki-67抗原可以准确反映肿瘤细胞的增殖活性 [4-5]。目前，国内外关于MSCT动态增强特征结合免疫组化指标在肺浸润性腺癌中的研究报道不多。本研究旨在了解肺浸润性腺癌MSCT动态增强特征与Ki-67表达的相关性，探讨MSCT动态增强扫描在组织学水平对肺浸润性腺癌的诊断价值和预测能力。 1资料与方法
1.1研究对象
收集2016年2月—2017年10月我院收治的经手术病理证实为肺浸润性腺癌的病人91例。其中男性41例，女性50例，平均年龄（63.2±9.3）岁。所有病人均行MSCT平扫及双期动态增强扫描。91例肺浸润性腺癌中，附壁型22例，乳头型10例，腺泡型28例，实体型11例，微乳头型20例。
1.2MSCT检查方法
于术前1个月内，使用Siemens SOMATOM Definition Flash CT机行MSCT平扫和双期动态增强扫描。扫描条件：管电压为120 kV，管电流为200～300 mA，层厚为1.0 mm。扫描范围从胸廓入口到肾上腺水平。注射碘普罗胺（含碘768.9 g/L）1.5 mL/kg，注射流量为3 mL/s。于注射对比剂后30 s和90 s进行双期动态增强扫描的图像采集。
1.3图像分析
图像由两位高年资放射科医生分别观察和测量。纵隔窗测量病灶相同层面的平扫CT值及双期增强CT值，CT增强值=双期增强最高CT值-同层面平扫CT值。91例病人的最高CT值均为注射对比剂后90 s静脉期所采集。若两位医师测量误差≤3 Hu，则取其平均值，小数点后保留1位小数;若测量误差>3 Hu，则重新进行测量，協商达成统一。测量感兴趣区要避开病灶内的钙化、坏死区以及病灶的边缘区域，以减少部分容积效应[6]。按CT增强值的高低分为4组[7]：无增强组，CT增强值<5 Hu;轻度增强组，CT增强值5～<30 Hu;中度增强组，CT增强值30～<50 Hu;明显增强组，CT增强值50～<70 Hu。按照CT的增强方式分为5型[8]：无增强，CT增强值<5 Hu;均匀增强，增强后病灶无肉眼可辨密度不均匀区;不均匀增强，增强后病变密度不均匀，可见不规则区域不明显增强或显著增强;周围型增强，增强后病灶外周增强，中心为坏死无增强区;包膜样增强，病灶边缘呈包膜样增强。
1.4Ki-67检测
采用鼠抗人Ki-67单克隆抗体，对标本进行免疫组化染色，阳性细胞细胞核呈棕黄色或黄褐色[9]。使用计算机图像分析软件计算阳性细胞的百分比。按阳性细胞百分比分为4组[10]：阴性（-），阳性细胞≤5%;低表达（+），阳性细胞6%～25%;中度表达（），阳性细胞26%～49%;强阳性表达（），阳性细胞≥50%。
1.5肺浸润性腺癌病理分级
根据肺浸润性腺癌的预后差异，将其5种组织学亚型按三分法进行分级：1级为附壁型，2级为乳头型和腺泡型，3级为实体型和微乳头型[11]。通常认为，1、2级预后较好，3级预后较差[12-13]。
1.6统计学分析
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。CT增强值与Ki-67表达关系检验采用Pearson相关分析，增强方式与Ki-67表达关系及病理分级与CT增强值关系分析采用Kruskal-Wallis 检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1肺浸润性腺癌CT增强值与Ki-67表达的关系
本文91例肺浸润性腺癌病人，病灶CT增强值的范围为3.1～60.6 Hu，Ki-67表达值的范围为3%～70%，CT增强值与Ki-67表达呈显著正相关（r=0.906，P<0.05）。见表1、图1。
2.2肺浸润性腺癌CT增强方式与Ki-67表达关系
本文91例病人的病灶强化方式与Ki-67表达有显著关联（χ2=50.342，P<0.05）。见表2、图1。
2.3肺浸润性腺癌病理分级与CT增强值及Ki-67表达的关系
本文91例病人，CT增强值和Ki-67表达均随肺浸润性腺癌病理分级的增加而增加，差异有统计学意义（χ2=72.779、77.564，P<0.05）。见表3。
3讨论
CT增强扫描是肺浸润性腺癌最常用的检查方法，其在病灶诊断、预后预测及治疗效果评价等方面都有着非常重要的价值[14]。肺浸润性腺癌是一种A～F为1例腺泡型肺腺癌病人，女，48岁。A：平扫CT值45.2 Hu;B：动脉期CT值46.1 Hu;C：静脉期CT值69.3 Hu，CT增强值为24.1 Hu，呈轻度、均匀增强;D：右肺下叶结节，直径12 mm，浅分叶，有毛刺和胸膜牵拉;E：组织病理检查示腺泡型肺腺癌（苏木精-伊红染色，200倍）;F：Ki-67约为20%，低表达。G～L为1例实体型肺腺癌病人，女，65岁。G：平扫CT值41.5 Hu;H：动脉期CT值89.7 Hu;I：静脉期CT值98.2 Hu，CT增强值为56.7 Hu，增强明显，呈中央坏死的周围型增强;J：右肺下叶包块，长径33 mm，有毛刺和空泡;K：组织病理检查示实体型腺癌（苏木精-伊红染色，200倍）;L：Ki-67约为70%，强阳性表达。
富血供的肿瘤[15]，肿瘤间质血管含量非常丰富[16]。血管生成因子的作用使血管通透性增加，并且诱发大量的新生微血管形成，这些新生血管不具备完整的基底膜，从而使造影剂外渗至血管周围间隙并大量滞留在组织间质中[17-19]，因此CT增强程度可反映病灶的血供特征，从而间接反映出肿瘤的组织学特征[20]。
恶性肿瘤发生、发展、侵袭和转移的整个过程与肿瘤细胞的增殖密切相关[21-22]。随着肿瘤发病机制的进一步研究，参与肿瘤细胞周期调控和细胞增殖机制的因子也成为研究的热点[23]。Ki-67表达在除静止期细胞（G0期）以外所有活动周期的细胞（G1期、S期、G2期和有丝分裂期）中[24-25]。因此，Ki-67表达可准确反映肿瘤细胞的增殖状态，并与肿瘤的病理类型和分化程度呈正相关，Ki-67表达越高，增殖周期中细胞比例越高，细胞增殖越活跃，相应肿瘤的预后越差[26]。 本文结果显示，91例肺浸润性腺癌病人CT增强值与Ki-67表达呈显著正相关。肿瘤的微血管密度越大，血供越丰富，CT增强值就越高，相应肿瘤细胞的增殖能力越强，Ki-67表达明显升高。在Ki-67强阳性表达的13例病人中，7例呈明显增强，6例呈中度增强。本文6例中央坏死的周围型增强病例其肿瘤直径均>3 cm，Ki-67均呈较高表达，不均匀增强组的Ki-67表达也显著高于均匀增强组。肿瘤恶性程度越高，肿瘤细胞增殖越快，越容易发生组织坏死、粘连、纤维化等病理变化[27]，导致肿瘤的血液供应产生一系列改变，因此，肺浸润性腺癌所表现出来的不同的增强方式与反映增殖状态的Ki-67表达水平密切相关[28]。本文结果还显示，CT增强值和Ki-67表达均随肺浸润性腺癌病理分级的增加而增加。病理分级越高，肿瘤的恶性程度越高[29]，微血管的密度越大，血液供应越丰富，CT增强值就越高。病灶血供丰富，肿瘤细胞增殖快，相应Ki-67表达也呈明显增高趋势[30]。
综上所述，MSCT动态增强扫描作为肺浸润性腺癌的常规检查方法，可提供有价值的诊断信息，CT增强值及增强方式与Ki-67表达水平有密切关联，能够较准确地反映肿瘤细胞的增殖活性，在肿瘤预后评估、个体化治疗方案选择及治疗效果评价等方面均具有一定的临床应用价值。但由于本研究样本量相对较小，还需要扩大样本量进一步验证本研究的结果。
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（本文编辑 马伟平）
[关键词]肺肿瘤;体层摄影术，X线计算机;X线影像增强;Ki-67抗原
[中图分类号]R734.2;R814.42[文献标志码]A[文章编号]2096-5532（2019）03-0308-05
[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the association of CT enhancement features with Ki-67 expression and pathological classification of lung invasive adenocarcinoma. MethodsA retrospective analysis was performed for the CT enhancement features and Ki-67 expression of 91 patients with pathologically confirmed lung invasive adenocarcinoma. Mediastinal window was used to measure the CT value of lesion on plain scan and the CT values at 30 and 90 seconds after contrast agent injection. The CT enhancement values （the difference between the CT value in the venous phase and the CT value on plain scan） were calculated， and their correlation with Ki-67 expression was analyzed. The enhancement mode at 90 seconds after contrast agent injection was observed， and its correlation with Ki-67 expression was analyzed. The correlation of pathological classification with CT enhancement value and Ki-67 expression value was analyzed. ResultsIn 91 patients with lung invasive adenocarcinoma， the CT enhancement value of lesion was positively correlated with Ki-67 expression （r=0.906，P<0.05）， and there was a significant correlation between enhancement mode and Ki-67 expression at 90 seconds after contrast agent injection （χ2=50.342，P<0.05）. Postoperative pathological classification was positively correlated with CT enhancement value and Ki-67 expression （χ2=72.779 and 77.564，P<0.05）. ConclusionCT enhancement features in lung invasive adenocarcinoma is associated with Ki-67 expression， which provides a reliable basis for evaluating tumor proliferative capacity and predicting prognosis.
[KEY WORDS]lung neoplasms; tomography， X-ray computed; radiographic image enhancement; Ki-67 antigen
近年來，肺癌已成为我国死亡率最高的恶性肿瘤[1]，肺腺癌也成为肺癌中最常见的病理类型[2]。MSCT动态增强扫描能为肺浸润性腺癌的诊断提供更多有价值的信息和依据[3]，肿瘤的增强特征可以反映肿瘤的血液供应特征，间接反映肿瘤中新生血管的数量。诱导形成新生血管是肿瘤生长、侵袭及转移的重要条件。要了解肿瘤的生物学行为，首先要准确评估肿瘤细胞的增殖状态。存在于增殖细胞核内的Ki-67抗原可以准确反映肿瘤细胞的增殖活性 [4-5]。目前，国内外关于MSCT动态增强特征结合免疫组化指标在肺浸润性腺癌中的研究报道不多。本研究旨在了解肺浸润性腺癌MSCT动态增强特征与Ki-67表达的相关性，探讨MSCT动态增强扫描在组织学水平对肺浸润性腺癌的诊断价值和预测能力。 1资料与方法
1.1研究对象
收集2016年2月—2017年10月我院收治的经手术病理证实为肺浸润性腺癌的病人91例。其中男性41例，女性50例，平均年龄（63.2±9.3）岁。所有病人均行MSCT平扫及双期动态增强扫描。91例肺浸润性腺癌中，附壁型22例，乳头型10例，腺泡型28例，实体型11例，微乳头型20例。
1.2MSCT检查方法
于术前1个月内，使用Siemens SOMATOM Definition Flash CT机行MSCT平扫和双期动态增强扫描。扫描条件：管电压为120 kV，管电流为200～300 mA，层厚为1.0 mm。扫描范围从胸廓入口到肾上腺水平。注射碘普罗胺（含碘768.9 g/L）1.5 mL/kg，注射流量为3 mL/s。于注射对比剂后30 s和90 s进行双期动态增强扫描的图像采集。
1.3图像分析
图像由两位高年资放射科医生分别观察和测量。纵隔窗测量病灶相同层面的平扫CT值及双期增强CT值，CT增强值=双期增强最高CT值-同层面平扫CT值。91例病人的最高CT值均为注射对比剂后90 s静脉期所采集。若两位医师测量误差≤3 Hu，则取其平均值，小数点后保留1位小数;若测量误差>3 Hu，则重新进行测量，協商达成统一。测量感兴趣区要避开病灶内的钙化、坏死区以及病灶的边缘区域，以减少部分容积效应[6]。按CT增强值的高低分为4组[7]：无增强组，CT增强值<5 Hu;轻度增强组，CT增强值5～<30 Hu;中度增强组，CT增强值30～<50 Hu;明显增强组，CT增强值50～<70 Hu。按照CT的增强方式分为5型[8]：无增强，CT增强值<5 Hu;均匀增强，增强后病灶无肉眼可辨密度不均匀区;不均匀增强，增强后病变密度不均匀，可见不规则区域不明显增强或显著增强;周围型增强，增强后病灶外周增强，中心为坏死无增强区;包膜样增强，病灶边缘呈包膜样增强。
1.4Ki-67检测
采用鼠抗人Ki-67单克隆抗体，对标本进行免疫组化染色，阳性细胞细胞核呈棕黄色或黄褐色[9]。使用计算机图像分析软件计算阳性细胞的百分比。按阳性细胞百分比分为4组[10]：阴性（-），阳性细胞≤5%;低表达（+），阳性细胞6%～25%;中度表达（），阳性细胞26%～49%;强阳性表达（），阳性细胞≥50%。
1.5肺浸润性腺癌病理分级
根据肺浸润性腺癌的预后差异，将其5种组织学亚型按三分法进行分级：1级为附壁型，2级为乳头型和腺泡型，3级为实体型和微乳头型[11]。通常认为，1、2级预后较好，3级预后较差[12-13]。
1.6统计学分析
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。CT增强值与Ki-67表达关系检验采用Pearson相关分析，增强方式与Ki-67表达关系及病理分级与CT增强值关系分析采用Kruskal-Wallis 检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1肺浸润性腺癌CT增强值与Ki-67表达的关系
本文91例肺浸润性腺癌病人，病灶CT增强值的范围为3.1～60.6 Hu，Ki-67表达值的范围为3%～70%，CT增强值与Ki-67表达呈显著正相关（r=0.906，P<0.05）。见表1、图1。
2.2肺浸润性腺癌CT增强方式与Ki-67表达关系
本文91例病人的病灶强化方式与Ki-67表达有显著关联（χ2=50.342，P<0.05）。见表2、图1。
2.3肺浸润性腺癌病理分级与CT增强值及Ki-67表达的关系
本文91例病人，CT增强值和Ki-67表达均随肺浸润性腺癌病理分级的增加而增加，差异有统计学意义（χ2=72.779、77.564，P<0.05）。见表3。
3讨论
CT增强扫描是肺浸润性腺癌最常用的检查方法，其在病灶诊断、预后预测及治疗效果评价等方面都有着非常重要的价值[14]。肺浸润性腺癌是一种A～F为1例腺泡型肺腺癌病人，女，48岁。A：平扫CT值45.2 Hu;B：动脉期CT值46.1 Hu;C：静脉期CT值69.3 Hu，CT增强值为24.1 Hu，呈轻度、均匀增强;D：右肺下叶结节，直径12 mm，浅分叶，有毛刺和胸膜牵拉;E：组织病理检查示腺泡型肺腺癌（苏木精-伊红染色，200倍）;F：Ki-67约为20%，低表达。G～L为1例实体型肺腺癌病人，女，65岁。G：平扫CT值41.5 Hu;H：动脉期CT值89.7 Hu;I：静脉期CT值98.2 Hu，CT增强值为56.7 Hu，增强明显，呈中央坏死的周围型增强;J：右肺下叶包块，长径33 mm，有毛刺和空泡;K：组织病理检查示实体型腺癌（苏木精-伊红染色，200倍）;L：Ki-67约为70%，强阳性表达。
富血供的肿瘤[15]，肿瘤间质血管含量非常丰富[16]。血管生成因子的作用使血管通透性增加，并且诱发大量的新生微血管形成，这些新生血管不具备完整的基底膜，从而使造影剂外渗至血管周围间隙并大量滞留在组织间质中[17-19]，因此CT增强程度可反映病灶的血供特征，从而间接反映出肿瘤的组织学特征[20]。
恶性肿瘤发生、发展、侵袭和转移的整个过程与肿瘤细胞的增殖密切相关[21-22]。随着肿瘤发病机制的进一步研究，参与肿瘤细胞周期调控和细胞增殖机制的因子也成为研究的热点[23]。Ki-67表达在除静止期细胞（G0期）以外所有活动周期的细胞（G1期、S期、G2期和有丝分裂期）中[24-25]。因此，Ki-67表达可准确反映肿瘤细胞的增殖状态，并与肿瘤的病理类型和分化程度呈正相关，Ki-67表达越高，增殖周期中细胞比例越高，细胞增殖越活跃，相应肿瘤的预后越差[26]。 本文结果显示，91例肺浸润性腺癌病人CT增强值与Ki-67表达呈显著正相关。肿瘤的微血管密度越大，血供越丰富，CT增强值就越高，相应肿瘤细胞的增殖能力越强，Ki-67表达明显升高。在Ki-67强阳性表达的13例病人中，7例呈明显增强，6例呈中度增强。本文6例中央坏死的周围型增强病例其肿瘤直径均>3 cm，Ki-67均呈较高表达，不均匀增强组的Ki-67表达也显著高于均匀增强组。肿瘤恶性程度越高，肿瘤细胞增殖越快，越容易发生组织坏死、粘连、纤维化等病理变化[27]，导致肿瘤的血液供应产生一系列改变，因此，肺浸润性腺癌所表现出来的不同的增强方式与反映增殖状态的Ki-67表达水平密切相关[28]。本文结果还显示，CT增强值和Ki-67表达均随肺浸润性腺癌病理分级的增加而增加。病理分级越高，肿瘤的恶性程度越高[29]，微血管的密度越大，血液供应越丰富，CT增强值就越高。病灶血供丰富，肿瘤细胞增殖快，相应Ki-67表达也呈明显增高趋势[30]。
综上所述，MSCT动态增强扫描作为肺浸润性腺癌的常规检查方法，可提供有价值的诊断信息，CT增强值及增强方式与Ki-67表达水平有密切关联，能够较准确地反映肿瘤细胞的增殖活性，在肿瘤预后评估、个体化治疗方案选择及治疗效果评价等方面均具有一定的临床应用价值。但由于本研究样本量相对较小，还需要扩大样本量进一步验证本研究的结果。
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（本文编辑 马伟平）