目的通过Beagle犬经口单次或者多次给予盐酸埃克替尼,观察动物出现的中毒反应,为临床安全用药的剂量设计和临床毒副反应监测提供参考资料,并与上市后人用药不良反应情况进行了对比。方法急性毒性选用近似致死剂量法进行测定,剂量分别为3.00,1.33,0.59和0.27 g·kg-1,观察记录动物反应情况。Beagle犬口服盐酸埃克替尼30 d反复给药,Beagle犬24只,雌、雄各半,分为对照组、盐酸埃克替尼160,40和10 mg·kg-1组,每日1次,连续30 d,恢复期2周。Beagle犬口服盐酸埃克替尼270 d反复给药,给药剂量分别为75,20和10 mg·kg-1,连续270 d,恢复期30 d。检测指标包括动物一般状况、体重、体温、进食量、血液生化和病理相关检查等。通过查阅文献获得盐酸埃克替尼最新报道的上市后人用药不良反应情况。结果:单次给药毒性试验3.00 g·kg-1组动物药后顺序出现活动减少、步态失衡、呼吸急促、流涎、呕吐等症状,未见死亡,药后第9天基本恢复正常,随着剂量的降低动物毒性反应减轻,0.27 g·kg-1组动物未见异常。Beagle犬口服盐酸埃克替尼30 d重复给药毒性试验,160 mg·kg-1组动物WBC增高,APTT有所延长,恢复期结束时均恢复正常。病理组织学检查给药结束时160 mg·kg-1组4例、40 mg·kg-1 2例肝细胞灶性坏死,炎细胞浸润,对照组和10 mg·kg-1组肝组织未见异常,恢复期结束时动物病理学检查各组未见异常。Beagle犬口服盐酸埃克替尼270 d重复给药毒性试验动物可见药后呕吐,但为散发现象。75 mg·kg-1组部分动物可见嘴角发红、个别动物可见背部脱毛,胸腹部皮肤发红,后自行恢复。骨髓血涂片各组别未见异常。给药180和270 d给药组的ALT和AST绝对值略有增加。给药180 d时,与对照组比较,各给药组动物肝脏均有不同程度的肝细胞浊肿和水样变性,均为可逆性病变。上市后盐酸埃克替尼片的主要不良反应为皮疹和腹泻、转氨酶升高、还包括溃疡性口炎,非特异性食欲异常、恶心、瘙痒、呕吐等,发生程度均较轻。结论:盐酸埃克替尼单次给药的最大致死剂量大于3.33 g·kg-1,Beagle犬口服盐酸埃克替尼连续给药一般毒性反应为呕吐、局部皮肤变红,此反应可自行恢复,连续给药可导致动物肝脏ALT和AST的一过性升高,停药后恢复正常,此反应与剂量关系不明显。综合判定在本试验条件盐酸埃克替尼连续给药270 d的可见毒性作用剂量<10 mg·kg-1,可能的毒性靶器官为肝脏,该可能的毒性反应可逆。该结果与文献报道的上市后盐酸埃克替尼片的主要不良反应有较好的一致性。