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多发性骨髓瘤（MM）是一种来源于B细胞系常见的恶性血液疾病，在所有肿瘤中的发病率为1%，在血液肿瘤中占10%[1]。其特征是异常浆细胞在骨髓内恶性增殖，使人体发生骨髓功能衰竭和溶骨性破坏，还能生产出大量单克隆免疫球蛋白，出现本周蛋白尿，引起肾损害、免疫异常、出血、贫血、骨痛等症[2]。而多数MM患者都伴有高钙血症、骨质疏松、病理性骨折等病变，即多发性骨髓瘤骨病（MBD）。机体内骨骼系统是由破骨细胞（OC）和成骨细胞（OG）相互作用达到动态平衡维持的。成骨细胞、破骨细胞、MM细胞等可表达并分泌出成骨细胞抑制因子和破骨细胞活化因子，它们共同作用促使MBD发生。巨噬细胞炎症蛋白（MIP）是一种由MM细胞产生的，能促使骨保护素水平下降，破骨细胞代谢增加的活化因子，可分为MIP-1α、MIP-1β两种。MIP-1α不但具有活化破骨细胞功能，同时还能抑制成骨细胞。本文将对MBD的发病机制及其与MIP-1α的关系研究进展作一综述。
1 多发性骨髓瘤骨病（MBD）的发病机制
破骨细胞溶解吸收衰老的骨质，成骨细胞介导新骨的生成，这一过程形成了骨组织的新陈代谢。MBD是体内骨组织新陈代谢障碍，骨溶解吸收增加，生成障碍所引发的病症。
1.1 骨破坏亢进
1.1.1 细胞核因子κB受体激活因子（RANK）/配基（RANKL）系统 RANK主要表达在成熟破骨细胞和其前体细胞表面。RANKL是其唯一配对的受体，主要由OB、骨髓基质细胞、激活的T细胞等产生，是肿瘤坏死因子超家族成员之一。RANKL是破骨细胞刺激因子，并作用于成熟的破骨细胞。RANK和RANKL结合，破骨细胞表面的RANK活化，使破骨细胞的分化明显增快，OC激活增强，抑制凋亡作用增加，从而导致OC数量明显增多，功能增强。MM细胞机能由直接与骨髓基质细胞接触，诱导产生RANKL，也可以由MM细胞自身产生RANKL。实验研究证实：正常人骨髓浆细胞不表达RANKL或表达很弱，而MM患者RANKL的表达则很容易检测到。即常人的RANKL表达远远低于MM患者.而溶骨破坏程度与RANKL表达呈正相关关系。
1.1.2 保骨素（OPG）
OPG由破骨细胞分泌，能够拮抗RANKL，通过阻止破骨细胞发育，阻止骨溶解吸收，起到保护骨组织的作用。MM细胞能够大量产生syndecan-1分子，通过OPG肝素结合区，使OPG进入浆细胞，被溶酶体降解；还能直接作用于基质细胞，抑制OPG的产生。通过实验证明小鼠OPG的表达过度会引起成熟OC减少和严重骨硬化。相反，OPG不表达将引起小鼠骨质疏松。
1.1.3 MIP-1α
巨噬细胞炎症蛋白（MIP）是一种由MM细胞产生的，能促使骨保护素水平下降，破骨细胞代谢增加的活化因子，可分为MIP-1α、MIP-1β两种。MIP-1α最早被发现于LPS刺激小鼠的巨噬细胞上清液中，是趋化因子β亚家族的一员，因具有多种功能而受到广泛关注。MIP-1α能通过RANKL/RANK系统，激活OC，引发骨质破坏，还能作用于整合素VLA4，使IL-6表达亢进。MIP-1α的研究近况请参考下一章节。
1.1.4 基质衍化因子1α（SDF-1α）/CXCR-4
SDF-1α主要由血管内皮细胞和骨髓基质细胞产生，受体为CXCR-4。SDF-1的受体在单核细胞、造血干细胞、恶性浆细胞、淋巴细胞均有表达。SDF-1在MM患者中显著升高，可能与BcL-2相关旁路抑制破骨细胞凋亡及对破骨细胞前体细胞的有关。
1.1.5 血管内皮生长因子（VEGF）
VEGF是由骨髓瘤细胞分泌的在MM的发展过程中起着至关重要的作用。IL-6刺激骨髓瘤细胞生成VEGF，VEGF既可直接活化OC，又可通过活化IL-1β、TNF-β间接活化OC。此为VEGF还能促使瘤细胞转移和在体外诱导OC。有实验证明阻断骨桥蛋白和VEGF可完全消除骨吸收，说明VEGF能促进OC骨吸收。
1.2 成骨抑制
1.2.1 Wnt信号途径
人类遗传性骨病证实骨量调节过程与Wnt信号途径关系密不可分，增加Wnt信号亦能使骨量增加。细胞外的Wnt信号途径拮抗剂有两大类：通过与DKK家族部分结合；与FRPs直接结合，使成骨细胞分化障碍、功能受到抑制，成骨缺陷并溶骨亢进。国外文献报道，MM细胞能够表达DKK1，MBD患者骨髓血浆和外周血DKK 1mRNA水平明显增高，与骨质溶解破坏关系密切。
1.2.2 Runx-2
Runx-2的作用是使间充质干细胞（MSCs）向OB分化的一种转录因子，是MSCs向OB分化不可或缺的细胞因子。研究证实MM细胞能显著抑制Runx-2活性，使OB生成减少。敲除MM小鼠体内Runx-2基因，可致使OB激活和骨质形成障碍。
1.3 多发性骨髓瘤与MIP-1α
在MM患者血清中的一些细胞因子，其表达是增加的，如MIP-1α、TNF-α、IL-3等，而这些因子在导致多发性骨髓瘤骨病中破骨细胞活化及成骨细胞功能抑制有些密不可分的关系。目前，关于MIP-1α在多发性骨髓瘤中的作用机制的研究是大多数骨髓瘤研究的热点，已有研究表明，MIP-1α能激活OC，当MIP-1α与其受体结合后，能增加RANKL的表达，而增加的RANKL也能与其受体结合，通过多条信号通路的传导作用，能促进BMSCs的分化，形成更多的OC，进而增强溶骨作用，引起溶骨性损害。不仅如此，MIP-1α与糖尿病、肾病等多种疾病有着关系，目前还有研究发现，MIP-1α在OB的功能抑制中也有作用，但其作用的具体机制不明。
在MM发病中，还有其他因子发挥着作用，如骨硬化蛋白、IL-11等，有研究发现，骨髓瘤骨病患者骨髓液上清水平与骨髓瘤骨病分期、β2-微球蛋白相关，提示骨硬化蛋白在骨髓瘤中也发挥着重要作用，并且与骨髓瘤预后相关。而这两种因子在骨髓瘤发病中之间是否有联系，其作用的分子机制又是如何，将为MM患者的防治开拓新思路，并为MIP-1α单抗的开发提供了理论依据，从而为MM患者的治疗带来福音。
参考文献
[1]陈玉茹，黄纯兰，李晓明. 多发性骨髓瘤的治疗现状[J]. 西南军医，2011，13（ 4） ：704 -707.
[2]邱录贵. 多发性骨髓瘤的发病与国人特点[J]. 中国实用内科杂志，2006，12：886-888.
1 多发性骨髓瘤骨病（MBD）的发病机制
破骨细胞溶解吸收衰老的骨质，成骨细胞介导新骨的生成，这一过程形成了骨组织的新陈代谢。MBD是体内骨组织新陈代谢障碍，骨溶解吸收增加，生成障碍所引发的病症。
1.1 骨破坏亢进
1.1.1 细胞核因子κB受体激活因子（RANK）/配基（RANKL）系统 RANK主要表达在成熟破骨细胞和其前体细胞表面。RANKL是其唯一配对的受体，主要由OB、骨髓基质细胞、激活的T细胞等产生，是肿瘤坏死因子超家族成员之一。RANKL是破骨细胞刺激因子，并作用于成熟的破骨细胞。RANK和RANKL结合，破骨细胞表面的RANK活化，使破骨细胞的分化明显增快，OC激活增强，抑制凋亡作用增加，从而导致OC数量明显增多，功能增强。MM细胞机能由直接与骨髓基质细胞接触，诱导产生RANKL，也可以由MM细胞自身产生RANKL。实验研究证实：正常人骨髓浆细胞不表达RANKL或表达很弱，而MM患者RANKL的表达则很容易检测到。即常人的RANKL表达远远低于MM患者.而溶骨破坏程度与RANKL表达呈正相关关系。
1.1.2 保骨素（OPG）
OPG由破骨细胞分泌，能够拮抗RANKL，通过阻止破骨细胞发育，阻止骨溶解吸收，起到保护骨组织的作用。MM细胞能够大量产生syndecan-1分子，通过OPG肝素结合区，使OPG进入浆细胞，被溶酶体降解；还能直接作用于基质细胞，抑制OPG的产生。通过实验证明小鼠OPG的表达过度会引起成熟OC减少和严重骨硬化。相反，OPG不表达将引起小鼠骨质疏松。
1.1.3 MIP-1α
巨噬细胞炎症蛋白（MIP）是一种由MM细胞产生的，能促使骨保护素水平下降，破骨细胞代谢增加的活化因子，可分为MIP-1α、MIP-1β两种。MIP-1α最早被发现于LPS刺激小鼠的巨噬细胞上清液中，是趋化因子β亚家族的一员，因具有多种功能而受到广泛关注。MIP-1α能通过RANKL/RANK系统，激活OC，引发骨质破坏，还能作用于整合素VLA4，使IL-6表达亢进。MIP-1α的研究近况请参考下一章节。
1.1.4 基质衍化因子1α（SDF-1α）/CXCR-4
SDF-1α主要由血管内皮细胞和骨髓基质细胞产生，受体为CXCR-4。SDF-1的受体在单核细胞、造血干细胞、恶性浆细胞、淋巴细胞均有表达。SDF-1在MM患者中显著升高，可能与BcL-2相关旁路抑制破骨细胞凋亡及对破骨细胞前体细胞的有关。
1.1.5 血管内皮生长因子（VEGF）
VEGF是由骨髓瘤细胞分泌的在MM的发展过程中起着至关重要的作用。IL-6刺激骨髓瘤细胞生成VEGF，VEGF既可直接活化OC，又可通过活化IL-1β、TNF-β间接活化OC。此为VEGF还能促使瘤细胞转移和在体外诱导OC。有实验证明阻断骨桥蛋白和VEGF可完全消除骨吸收，说明VEGF能促进OC骨吸收。
1.2 成骨抑制
1.2.1 Wnt信号途径
人类遗传性骨病证实骨量调节过程与Wnt信号途径关系密不可分，增加Wnt信号亦能使骨量增加。细胞外的Wnt信号途径拮抗剂有两大类：通过与DKK家族部分结合；与FRPs直接结合，使成骨细胞分化障碍、功能受到抑制，成骨缺陷并溶骨亢进。国外文献报道，MM细胞能够表达DKK1，MBD患者骨髓血浆和外周血DKK 1mRNA水平明显增高，与骨质溶解破坏关系密切。
1.2.2 Runx-2
Runx-2的作用是使间充质干细胞（MSCs）向OB分化的一种转录因子，是MSCs向OB分化不可或缺的细胞因子。研究证实MM细胞能显著抑制Runx-2活性，使OB生成减少。敲除MM小鼠体内Runx-2基因，可致使OB激活和骨质形成障碍。
1.3 多发性骨髓瘤与MIP-1α
在MM患者血清中的一些细胞因子，其表达是增加的，如MIP-1α、TNF-α、IL-3等，而这些因子在导致多发性骨髓瘤骨病中破骨细胞活化及成骨细胞功能抑制有些密不可分的关系。目前，关于MIP-1α在多发性骨髓瘤中的作用机制的研究是大多数骨髓瘤研究的热点，已有研究表明，MIP-1α能激活OC，当MIP-1α与其受体结合后，能增加RANKL的表达，而增加的RANKL也能与其受体结合，通过多条信号通路的传导作用，能促进BMSCs的分化，形成更多的OC，进而增强溶骨作用，引起溶骨性损害。不仅如此，MIP-1α与糖尿病、肾病等多种疾病有着关系，目前还有研究发现，MIP-1α在OB的功能抑制中也有作用，但其作用的具体机制不明。
在MM发病中，还有其他因子发挥着作用，如骨硬化蛋白、IL-11等，有研究发现，骨髓瘤骨病患者骨髓液上清水平与骨髓瘤骨病分期、β2-微球蛋白相关，提示骨硬化蛋白在骨髓瘤中也发挥着重要作用，并且与骨髓瘤预后相关。而这两种因子在骨髓瘤发病中之间是否有联系，其作用的分子机制又是如何，将为MM患者的防治开拓新思路，并为MIP-1α单抗的开发提供了理论依据，从而为MM患者的治疗带来福音。
参考文献
[1]陈玉茹，黄纯兰，李晓明. 多发性骨髓瘤的治疗现状[J]. 西南军医，2011，13（ 4） ：704 -707.
[2]邱录贵. 多发性骨髓瘤的发病与国人特点[J]. 中国实用内科杂志，2006，12：886-888.