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摘要：目的：研究R-CHOP联合DC-CIK方案相对单独R-CHOP方案治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效与不良反应。方法：70例CD20阳性的晚期弥漫大B细胞淋巴瘤患者，随机分为 RCHOP联合DC-CIK组（35例）和RCHOP对照组（35例），分别采用R-CHOP联合D-CIK治疗和单独R-CHOP方案治疗。观察疗效，不良反应及生存情况。结果：RCHOP联合DC-CIK组完全缓解率（CR）为67.1%，总有效率为78.9%；RCHOP组分别为51.9%、75.3%，两组CR率有显著性差异（ P<0.05），RCHOP联合DC-CIK方案的近期疗效优于单用RCHOP 方案。两组患者3年OS有显著性差异 （ P<0.05）。两组患者不良反应主要为化疗的轻中度骨髓抑制和胃肠道反应，不良反应发生率相近（P>0.05），均可耐受。未出现DC-CIK治疗相关严重不良反应。结论：R-CHOP联合DC-CIK方案治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤疗效显著，不良反应耐受良好，对有一定经济基础的患者应在临床上作为推荐方案。
关键词：晚期弥漫大B细胞淋巴瘤；R-CHOP；DC-CIK
弥漫B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma， DLBCL）是一种来源于异质性B细胞的中-高度恶性淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种常见类型。其发病原因尚不清楚，可能与EB病毒（EBV）、人类疱疹病毒8（HHV-8）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或某种未知因子或物质有关；HIV、HHV感染的患者预后特别差，免疫缺陷是肯定的危险因素[1]。
治疗弥漫B细胞淋巴瘤的標准方案是CHOP化疗方案，也是治疗弥漫B细胞淋巴瘤的首选方案，5年总生存率约为40%～50%。随着美罗华（利妥昔单抗，Rituximab）的应用，无论是单用或联合化疗均提高了非霍奇金淋巴瘤的治疗效果[2]。
免疫治疗作为新兴肿瘤治疗的重要手段之一，其独特优势常规手术或者放化疗常常并不具备，在肿瘤的治疗临床实践中得到越来越广泛的应用。细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine induced killer，CIK）技术是其中较为成熟的治疗手段，而其进一步发展的DC-CIK技术是指与树突细胞（Dendritic cell，DC）共培养的CIK细胞[3]。细胞过继免疫治疗是肿瘤综合治疗的重要组成部分，树突状细胞（dendritic cell， DC）是目前发现的功能最强的抗原递呈细胞可有效激发 T 细胞应答， 尤其是初始T细胞活化，是机体特异性免疫应答的始动者，可引发一系列的免疫应答。细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cells， CIK）是由斯坦福大学Schmidt Wolf首次发现，具有增殖快、杀瘤活性高、杀瘤谱广、且几乎无毒副作用等优点在临床得到广泛应用[4-5]。将DC与CIK细胞混合培养后制成DC-CIK细胞可有效提高CIK的杀伤活力。
目前国内外使用利妥昔单抗联合常规化疗治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究已有大量报道，且已经形成标准，但利妥昔单抗联合常规化疗，联合DC-CIK治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效的相关资料还很少。
因此本文比较R-CHOP方案及R-CHOP联合DC-CIK方案治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤疗效及不良反应，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料
2010年3月～2014年5月四年医院收治的DLBCL病例，按照以下标准选取入组：患者均经淋巴结活检病理确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），免疫标志CD20 阳性。为初治患者，且有可可测量和可评估的淋巴瘤病灶来评价疗效。入组资料均排除了中枢侵犯，严重的心、肝、肾功能损害，不能耐受化疗，对生物制品有过敏史及过敏体质者、孕妇及哺乳期妇女，HIV阳性或未经处理的活动期HBV感染患者。Ann Arbor分期为III期或IV期。体力状况：美国东部肿瘤协作组 （Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≤2分，全部患者血常规、肝肾功能无异常（转氨酶或胆红素未超过正常值上限2倍；尿素氮或血清肌酐未超过正常值上限1. 5 倍），心电图检查结果正常，预计生存期>6 个月。
共入选70例病例，其中男性48例，女性22例，年龄25～79岁。将70例患者随机分为2组，分别接受R-CHOP及R-CHOP联合DC-CIK方案治疗，两组一般资料差别无统计学意义。
表1：70例患者分组及一般情况
1.2治疗方法
R-CHOP治疗方案为：第1天利妥昔单抗（美罗华）375mg/m2，静脉滴注。使用前以异丙嗪及地塞米松预防过敏反应。第2天开始CHOP方案化疗：环磷酰胺（CTX）750mg/m2，加入0.9%生理盐水250ml中静滴。吡柔比星（THP）60mg/m2，加入5%葡萄糖液100ml中缓慢静滴。长春新碱（VCR）2mg，加入生理盐水20ml静脉注射。强的松100mg/d第2～6天口服。每21天为一个周期，共用8个周期。化疗前常规用5- HT3 受体拮抗剂止吐， 治疗后如果患者出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制或中性粒细胞减少引起的发热，立即给予粒细胞集落刺激因子（C- CSG） 支持治疗。
R-CHOP联合DC-CIK治疗方案：患者经R-CHOP方案治疗结束1个月后，签署知情同意书，给予白介素-100万U，加入生理盐水500ml静脉滴注，连用1周，采集晨起空腹外周静脉血60ml，分离单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC），用无血清培养基培养调整细胞浓度，在每毫升细胞悬液中加入白介素-2 1000万U，置于透气性培养袋温度为37℃，5% CO2浓度悬浮培养，第2天加rhIL-2 1000U/ml，anti-CD3 McAb 50ng/ml，分别于培养后的第4、7、10、13天进行细胞表型分析。需符合如下标准：CD3+细胞比例>80%，CD8+细胞比例>60%，CD3+CD56+细胞比例≥20%。用苔盼兰染色法检测细胞活力并计数，培养第14、16天分2次回输给患者。 1.3 评价标准
客观疗效按 WHO标准评价分为：完全缓解（CR）、部分缓解（ PR）、无变化（ SD）和进展（ PD）。不良反应评价按照 WHO 抗癌药急性及亚急性毒性反应评价标准进行。
1.4 统计学方法
利用SPSS 15.0软件进行统计分析，率的比较采用卡方检验完成。
2 结果
2.1 疗效
所有病例随访至 2014年12月，随访时间 7～58个月， 中位随访时间 26.5 个月；70例中死亡 13 例，肿瘤进展 11 例。
RCHOP-DCIK组完全缓解率（CR）为67.1%，总有效率为78.9%；RCHOP组分别为51.9%、75.3%，两组CR率有显著性差异（ P<0.05），RCHOP-DCIK方案的近期疗效优于单用 CHOP 方案。RCHOP-DCIK 组1年总生存率（OS）为88.7%，2 年OS为81.5% ，3 年 OS 为 77.3% ；RCHOP 组分别为 89.1%、69.5%、57.8%；两组患者3年OS有显著性差异 （ P<0.05） ，RCHOP-DCIK 方案对患者生存较有益。RCHOP-DCIK组中患者无瘤生存期最长为57 个月。
2.2 不良反应
两组不良反应主要为轻中度骨髓抑制和胃肠道反应，无统计学差异（ P>0.05） （见表2）。两组中均出现了美罗华输注相关不良反应，包括高热高热（ 40℃）、寒战、心悸、呼吸困难、血压下降，立刻停用美罗华，吸氧及抗过敏治疗后好转。RCHOP-DCIK组未见D-CIK输注相关的明显不良反应，仅有2例轻微发热，1例出现下肢皮疹。
表2：两组患者治疗后主要不良反应
2.3 讨论
R-CHOP方案治疗初治的弥漫淋巴瘤，可以明显提高疗效，显著改善无瘤生存和总生存时间。国内双跃荣[6]等的研究表明，R-CHOP方案相比CHOP方案治疗CD20陽性的侵袭性B细胞淋巴瘤疗效显著，患者耐受良好，推荐作为治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的首选方案。
但在R-CHOP方案联合DC-CIK治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤方面，国内有个别病例报道[2]，但少有大样本的分析。
本研究中，RCHOP联合DC-CIK组及RCHOP组CR率有显著性差异（ P<0.05），两组患者3年OS有显著性差异 （ P<0.05） ，RCHOP联合DC-CIK 方案对患者生存较有益。RCHOP-DCIK组中患者无瘤生存期最长为57 个月。
由于随访时间短， 长期（5年）生存率还有待继续随访后总结。
美罗华的主要不良反应是与输注相关的综合症，多发生在第一次静脉滴注时[4]， 临床表现为发热、寒战、恶心、呕吐、皮疹、面色潮红等，大多为轻到中度， 患者可以耐受。
DC是目前所知功能最强的抗原递呈细胞，其最大特点是能够显著刺激初始T细胞（naive T cells）增殖，因此DC机体适应性T细胞免疫应答的是始动者，在适应性T细胞免疫应答的诱导中具有独特的地位。DC细胞可分为未成熟DC和成熟DC，未成熟DC辅助刺激分子和黏附分子表达水平低，免疫激活能力较弱。而未成熟DC在摄取抗原或受到某些刺激后可分化为成熟DC，其MHC分子、共刺激分子、黏附分子的表达显著提高，免疫激活能力显著提高[7]。CIK细胞是以CD3+CD56+ T细胞为主的异质细胞群，可通过其表面杀伤抑制受体系统或黏附分子对靶细胞识别，DC与CIK细胞共培养后，两者互相作用，促进彼此的成熟[8]。CIK细胞属于异质细胞群，随培养时间延长，其中CD3+CD56+细胞的含量逐渐升高，经DC作用后的CIK细胞中CD3+CD56+细胞和CD3+CD8+细胞的含量可进一步升高，说明大量成熟的DC进一步促进了CIK细胞的成熟，从而提高了CIK细胞杀伤活性[9]。
CIK治疗由于采取的是自体细胞培养重新回输，不良反应极少，几乎无任何副作用，RCHOP联合DC-CIK组不良反应多为RCHOP治疗期间的化疗及美罗华输注反应。两组化疗的不良反应无统计学差异（P>0.05），无治疗相关死亡。
综上所述， R-CHOP联合D-CIK方案治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤疗效显著，患者耐受良好，对有一定经济基础的患者应在临床上作为推荐方案。
参考文献：
[1]中华医学会血液学分会. 中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南[J]. 中华血液学杂志， 2011， 32（10）：724-726.
[2] 陈蕾， 刘国静， 孟洁，等. 弥漫性大B细胞淋巴瘤R-BECHOP方案治疗近期疗效观察[J]. 中华肿瘤防治杂志， 2013， 20（21）.
[2]黄强， 杨天新， 金兴. DC-CIK细胞免疫治疗联合R-CHOP类似方案治疗套细胞淋巴瘤一例[C]// 2012年浙江省血液病学年会论文集. 2012.
[3]何立香， 蒋思卿， 彭大为. DC-CIK治疗恶性肿瘤的研究进展[J]. 医学综述， 2013， 19（1）.
[4]Wang P， Yu JP， Gao SY， et al. Experimental study on the treatment of intracerebral glioma xenograft with human cytokine-induced killer cells. Cell Immunol， 2008， 253（1-2）： 59-65.
[5]Wang J， He M， Shi W， et al. Inducible costimulator （ICOS） enhances the cytolytic activity of cytokine-induced killer cells against gallbladder cancer in vitro and in vivo. Cancer Invest， 2009， 27（3）： 244-250.
[6] 双跃荣， 叶大茜， 陈建祥，等. 美罗华联合CHOP方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤45例临床疗效观察[J]. 中国肿瘤临床， 2007， 34（24）：1414-1417.
[7]Murthy V， Moiyadi A， Sawant R， et al. Clinical considerations in developing？ dendritic cell vaccine？based immunotherapy protocols in cancer. Curr Mol Med. 2009 ； 9（6）：725-31
[8]Cui Y， Yang X， Zhu W， et al. Immune response， clinical outcome and safety ofdendritic cell vaccine？in combination withcytokine-induced killer？cell therapy in cancer patients. Oncol Lett. 2013 ；6（2）：537-541.
[9]刘伯轩，高细强，吴玉兰. RetroNectin诱导的CIK联合DC对肝癌细胞株杀伤的体外研究[J]. 中国药物与临床， 2013， 13（3）：319-320.
关键词：晚期弥漫大B细胞淋巴瘤；R-CHOP；DC-CIK
弥漫B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma， DLBCL）是一种来源于异质性B细胞的中-高度恶性淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种常见类型。其发病原因尚不清楚，可能与EB病毒（EBV）、人类疱疹病毒8（HHV-8）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或某种未知因子或物质有关；HIV、HHV感染的患者预后特别差，免疫缺陷是肯定的危险因素[1]。
治疗弥漫B细胞淋巴瘤的標准方案是CHOP化疗方案，也是治疗弥漫B细胞淋巴瘤的首选方案，5年总生存率约为40%～50%。随着美罗华（利妥昔单抗，Rituximab）的应用，无论是单用或联合化疗均提高了非霍奇金淋巴瘤的治疗效果[2]。
免疫治疗作为新兴肿瘤治疗的重要手段之一，其独特优势常规手术或者放化疗常常并不具备，在肿瘤的治疗临床实践中得到越来越广泛的应用。细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine induced killer，CIK）技术是其中较为成熟的治疗手段，而其进一步发展的DC-CIK技术是指与树突细胞（Dendritic cell，DC）共培养的CIK细胞[3]。细胞过继免疫治疗是肿瘤综合治疗的重要组成部分，树突状细胞（dendritic cell， DC）是目前发现的功能最强的抗原递呈细胞可有效激发 T 细胞应答， 尤其是初始T细胞活化，是机体特异性免疫应答的始动者，可引发一系列的免疫应答。细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cells， CIK）是由斯坦福大学Schmidt Wolf首次发现，具有增殖快、杀瘤活性高、杀瘤谱广、且几乎无毒副作用等优点在临床得到广泛应用[4-5]。将DC与CIK细胞混合培养后制成DC-CIK细胞可有效提高CIK的杀伤活力。
目前国内外使用利妥昔单抗联合常规化疗治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究已有大量报道，且已经形成标准，但利妥昔单抗联合常规化疗，联合DC-CIK治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效的相关资料还很少。
因此本文比较R-CHOP方案及R-CHOP联合DC-CIK方案治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤疗效及不良反应，现报告如下。
1 材料与方法
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共入选70例病例，其中男性48例，女性22例，年龄25～79岁。将70例患者随机分为2组，分别接受R-CHOP及R-CHOP联合DC-CIK方案治疗，两组一般资料差别无统计学意义。
表1：70例患者分组及一般情况
1.2治疗方法
R-CHOP治疗方案为：第1天利妥昔单抗（美罗华）375mg/m2，静脉滴注。使用前以异丙嗪及地塞米松预防过敏反应。第2天开始CHOP方案化疗：环磷酰胺（CTX）750mg/m2，加入0.9%生理盐水250ml中静滴。吡柔比星（THP）60mg/m2，加入5%葡萄糖液100ml中缓慢静滴。长春新碱（VCR）2mg，加入生理盐水20ml静脉注射。强的松100mg/d第2～6天口服。每21天为一个周期，共用8个周期。化疗前常规用5- HT3 受体拮抗剂止吐， 治疗后如果患者出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制或中性粒细胞减少引起的发热，立即给予粒细胞集落刺激因子（C- CSG） 支持治疗。
R-CHOP联合DC-CIK治疗方案：患者经R-CHOP方案治疗结束1个月后，签署知情同意书，给予白介素-100万U，加入生理盐水500ml静脉滴注，连用1周，采集晨起空腹外周静脉血60ml，分离单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC），用无血清培养基培养调整细胞浓度，在每毫升细胞悬液中加入白介素-2 1000万U，置于透气性培养袋温度为37℃，5% CO2浓度悬浮培养，第2天加rhIL-2 1000U/ml，anti-CD3 McAb 50ng/ml，分别于培养后的第4、7、10、13天进行细胞表型分析。需符合如下标准：CD3+细胞比例>80%，CD8+细胞比例>60%，CD3+CD56+细胞比例≥20%。用苔盼兰染色法检测细胞活力并计数，培养第14、16天分2次回输给患者。 1.3 评价标准
客观疗效按 WHO标准评价分为：完全缓解（CR）、部分缓解（ PR）、无变化（ SD）和进展（ PD）。不良反应评价按照 WHO 抗癌药急性及亚急性毒性反应评价标准进行。
1.4 统计学方法
利用SPSS 15.0软件进行统计分析，率的比较采用卡方检验完成。
2 结果
2.1 疗效
所有病例随访至 2014年12月，随访时间 7～58个月， 中位随访时间 26.5 个月；70例中死亡 13 例，肿瘤进展 11 例。
RCHOP-DCIK组完全缓解率（CR）为67.1%，总有效率为78.9%；RCHOP组分别为51.9%、75.3%，两组CR率有显著性差异（ P<0.05），RCHOP-DCIK方案的近期疗效优于单用 CHOP 方案。RCHOP-DCIK 组1年总生存率（OS）为88.7%，2 年OS为81.5% ，3 年 OS 为 77.3% ；RCHOP 组分别为 89.1%、69.5%、57.8%；两组患者3年OS有显著性差异 （ P<0.05） ，RCHOP-DCIK 方案对患者生存较有益。RCHOP-DCIK组中患者无瘤生存期最长为57 个月。
2.2 不良反应
两组不良反应主要为轻中度骨髓抑制和胃肠道反应，无统计学差异（ P>0.05） （见表2）。两组中均出现了美罗华输注相关不良反应，包括高热高热（ 40℃）、寒战、心悸、呼吸困难、血压下降，立刻停用美罗华，吸氧及抗过敏治疗后好转。RCHOP-DCIK组未见D-CIK输注相关的明显不良反应，仅有2例轻微发热，1例出现下肢皮疹。
表2：两组患者治疗后主要不良反应
2.3 讨论
R-CHOP方案治疗初治的弥漫淋巴瘤，可以明显提高疗效，显著改善无瘤生存和总生存时间。国内双跃荣[6]等的研究表明，R-CHOP方案相比CHOP方案治疗CD20陽性的侵袭性B细胞淋巴瘤疗效显著，患者耐受良好，推荐作为治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的首选方案。
但在R-CHOP方案联合DC-CIK治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤方面，国内有个别病例报道[2]，但少有大样本的分析。
本研究中，RCHOP联合DC-CIK组及RCHOP组CR率有显著性差异（ P<0.05），两组患者3年OS有显著性差异 （ P<0.05） ，RCHOP联合DC-CIK 方案对患者生存较有益。RCHOP-DCIK组中患者无瘤生存期最长为57 个月。
由于随访时间短， 长期（5年）生存率还有待继续随访后总结。
美罗华的主要不良反应是与输注相关的综合症，多发生在第一次静脉滴注时[4]， 临床表现为发热、寒战、恶心、呕吐、皮疹、面色潮红等，大多为轻到中度， 患者可以耐受。
DC是目前所知功能最强的抗原递呈细胞，其最大特点是能够显著刺激初始T细胞（naive T cells）增殖，因此DC机体适应性T细胞免疫应答的是始动者，在适应性T细胞免疫应答的诱导中具有独特的地位。DC细胞可分为未成熟DC和成熟DC，未成熟DC辅助刺激分子和黏附分子表达水平低，免疫激活能力较弱。而未成熟DC在摄取抗原或受到某些刺激后可分化为成熟DC，其MHC分子、共刺激分子、黏附分子的表达显著提高，免疫激活能力显著提高[7]。CIK细胞是以CD3+CD56+ T细胞为主的异质细胞群，可通过其表面杀伤抑制受体系统或黏附分子对靶细胞识别，DC与CIK细胞共培养后，两者互相作用，促进彼此的成熟[8]。CIK细胞属于异质细胞群，随培养时间延长，其中CD3+CD56+细胞的含量逐渐升高，经DC作用后的CIK细胞中CD3+CD56+细胞和CD3+CD8+细胞的含量可进一步升高，说明大量成熟的DC进一步促进了CIK细胞的成熟，从而提高了CIK细胞杀伤活性[9]。
CIK治疗由于采取的是自体细胞培养重新回输，不良反应极少，几乎无任何副作用，RCHOP联合DC-CIK组不良反应多为RCHOP治疗期间的化疗及美罗华输注反应。两组化疗的不良反应无统计学差异（P>0.05），无治疗相关死亡。
综上所述， R-CHOP联合D-CIK方案治疗晚期弥漫大B细胞淋巴瘤疗效显著，患者耐受良好，对有一定经济基础的患者应在临床上作为推荐方案。
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[6] 双跃荣， 叶大茜， 陈建祥，等. 美罗华联合CHOP方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤45例临床疗效观察[J]. 中国肿瘤临床， 2007， 34（24）：1414-1417.
[7]Murthy V， Moiyadi A， Sawant R， et al. Clinical considerations in developing？ dendritic cell vaccine？based immunotherapy protocols in cancer. Curr Mol Med. 2009 ； 9（6）：725-31
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