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[摘要] 目的 觀察先天性心脏病病儿围手术期血清降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL-6）及C反应蛋白（CRP）水平的变化规律。方法 收集2018年6—8月我院收治的63例拟行体外循环下心内直视手术的先天性心脏病病儿，分别于术前以及术后第1、2、3、7天采集静脉血检测血清PCT、IL-6及CRP水平。结果 先天性心脏病病儿血清PCT、IL-6水平在实施体外循环后开始升高，术后第1天达峰值，之后缓慢下降，至术后第7天接近正常水平;CRP水平在术后第2天达峰值，后渐降至正常。术后PCT峰值水平与手术时间相关（r=0.411，P<0.01），术后第2、3、7天的PCT水平与手术时间也存在相关性（r=0.259～0.286，P<0.05）;而术后各时间点IL-6、CRP水平与手术时间均无相关性（P>0.05）。不同年龄、病种、术前N端脑钠肽前体水平的先天性心脏病病儿比较，术后第1、2、3天血清PCT水平差异有统计学意义（Z=2.10～3.78，P<0.05）。结论 血清PCT、IL-6水平在先天性心脏病病儿体外循环术后开始升高，术后第1天达峰值，之后缓慢下降，至术后第7天接近正常水平;而CRP水平在术后第2天达峰值，后渐降至正常。年龄、心功能状态及手术复杂性可影响病儿术后PCT的水平变化。
[关键词] 心脏病;围手术期;降钙素;白细胞介素6;C反应蛋白质;儿童
[中图分类号] R725.411 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532（2020）05-0592-05
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.097 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[ABSTRACT] Objective To observe the dynamic changes in serum procalcitonin （PCT）， interleukin-6 （IL-6）， and C-reactive protein （CRP） in children with congenital heart disease （CHD） during the perioperative period. Methods Sixty-three children with CHD， who were admitted to our hospital from June to August 2018 and planned to undergo open-heart surgery with extracorporeal circulation， were enrolled in the study. Venous blood samples were collected from the patients before operation and on the first， second， third， and seventh days after operation to measure serum PCT， IL-6， and CRP levels. Results The serum levels of PCT and IL-6 began to increase after extracorporeal circulation， reached their peaks on the first postoperative day， and then decreased slowly until approaching the normal levels on the seventh postoperative day. The CRP level peaked on the second postoperative day and then gradually decreased to the normal level. The peak level of PCT after operation was significantly correlated with operation time （r=0.411，P<0.01）， and the PCT level on the second， third， and seventh days after operation was also significantly correlated with operation time （r=0.259-0.286，P<0.05）; neither IL-6 nor CRP level at each time point after operation was significantly correlated with operation time （P>0.05）. The serum PCT level on the first， second， third days after operation was significantly different between different age groups， different CHD type groups， and different N-terminal pro-brain natriuretic peptide level groups （Z=2.10-3.78，P<0.05）. Conclusion The serum levels of PCT and IL-6 in children with CHD began to increase after extracorporeal circulation， reached their peaks on the first postoperative day， and then decreased slowly until approaching the normal levels on the seventh postoperative day; the CRP level peaked on the second postoperative day and then gradually decreased to the normal level. Age， cardiac function， and surgical complexity are the factors that influence the changes in serum PCT level in CHD children after operation. [KEY WORDS] heart diseases; perioperative period; calcitonin; interleukin-6; C-reactive protein; child
体外循环（CPB）的非生理性灌注、血液成分与管道界面的非生理性接触、手术创伤、主动脉阻断后再开放导致的心肌缺血-再灌注损伤等均可激活人体的补体、凝血、纤溶系统，继而使单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等释放炎症细胞因子，造成全身炎症反应综合征（SIRS），导致降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL-6）及C反应蛋白（CRP）水平升高[1-2]，从而造成组织器官损害，最终诱发多种CPB术后并发症。PCT在鉴别感染与非感染方面具有一定价值。近年来，关于PCT水平与CPB术后炎症反应相关性方面的研究逐渐增多。有研究结果表明，即使先天性心脏病（简称先心病）病儿CPB术后早期不存在感染，PCT水平也明显升高，且升高程度与手术时间有关[3]。有研究认为，PCT在CPB术后较早期表达，是CPB术后全身炎症反应严重程度的一个理想预警指标[2]。PCT在成人心脏手术中的表达变化研究相对较多，而有关先心病病儿CPB下心内直视手术围手术期血清PCT水平变化的研究则较少。本研究系统观察了先心病病儿围手术期血清PCT、IL-6及CRP水平的动态变化，旨在精确评估CPB术后全身炎症反应情况，为围手术期的临床处理提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集2018年6—8月我院收治的63例先心病病儿，其中男32例，女31例;年龄1 d～132月，平均（15.7±23.4）月。所有病儿均经超声心动图确诊先心病，并拟行CPB下先心病矫治术。术前1 h及术后48 h内按照诊疗常规给予抗生素预防感染，均采用相同的CPB预充方式及静吸复合气管插管全麻。排除标准：①术前感染;②既往有肝肾功能异常、自身免疫性疾病、肿瘤等其他疾病;③术后全身感染（术后体温持续高于39 ℃，血培养结果提示感染，床旁胸部X线片、痰培养结果均提示存在肺部感染）。本研究经医院伦理委员会批准（QFELL-KY-2019-032），病儿家属均签署知情同意书。
根据先心病的复杂程度将病儿分为3组：A组8例，均为单纯房间隔缺损（ASD）;B组45例，包括单纯室间隔缺损（VSD）41例，VSD合并ASD 4例;C组10例，均为复杂型先心病，包括完全房室间隔缺损（AVSD）2例，完全大动脉转位（TGA）3例，主动脉弓缩窄（COA）2例，主动脉瓣上狭窄（SVAS）1例，完全性肺静脉异位引流（TAPVC）1例，法洛四联症（TOF）1例。
1.2 检测方法
分别于术前（T0）以及术后第1天（T1）、第2天（T3）、第3天（T3）、第7天（T4）采集先心病病儿的静脉血各2份。一份静脉血1 mL，送我院检验科常规检测CRP水平;另一份静脉血2 mL，用于检测PCT和IL-6水平。PCT和IL-6检测方法：先将静脉血以3 500 r/min离心5 min，取澄清透明血清100 μL垂直加入检测卡（深圳金准生物医学工程有限公司提供，检测卡批准号：20172401871）加样孔中，应用干式荧光免疫分析仪（深圳金准生物医学工程有限公司提供）同时检测PCT和IL-6水平。
1.3 统计学分析
应用SPSS 21.0软件进行统计学处理，计量数据以±s表示，组间比较采用Mann-Whitney检验，相关性检验采用Pearson相关性分析， 以P<0.05为差异有显著性。
2 结 果
2.1 先心病病儿的手术相关指标
本文63例病儿，手术时间为90～320 min，平均（156.2±51.2）min;CPB时间为20～208 min，平均（74.9±41.4）min;住院时间为7～35 d，平均（17.5±7.3）d;监护室留置时间1～35 d，中位数时间为2 d。
2.2 先心病病儿围手术期血清PCT、CRP及IL-6水平的总体变化
所有先心病病儿血清PCT、IL-6和CRP水平在CPB后开始升高，达峰值后逐渐下降。PCT、IL-6水平均在术后第1天达峰值，之后缓慢下降，术后第7天大致恢复正常水平;而CRP水平于术后第2天达峰值，术后第7天大致恢复正常水平。见图1。
2.3 不同年龄、病种及术前N端脑钠肽前体（NT-ProBNP）水平病儿围手术期血清PCT、CRP和IL-6水平的变化规律
不同年龄、病种、术前NT-ProBNP水平先心病病儿的血清PCT、CRP和IL-6水平随时间的变化规律与先心病病儿的总体变化规律大致相同。术后第1、2、3天，>1岁病儿血清PCT水平明显低于≤1岁病儿（Z=2.30～3.78，P<0.05），但不同年龄组病儿的血清CRP和IL-6水平比較差异无统计学意义（P均>0.05）。术前NT-ProBNP>125 ng/L病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平均明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿（Z=2.81～3.48，P<0.05），术后第3天的血清IL-6水平明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿（Z=8.04，P<0.05）。C组病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平较A组病儿明显升高（Z=2.10～2.47，P<0.05），术后第1、3天的血清PCT水平亦较B组病儿明显升高（Z=2.04、2.22，P<0.05）。见表1～3。
2.4 先心病病儿血清PCT、IL-6及CRP水平与手术时间的相关性
对63例病儿不同时间点血清PCT、IL-6及CRP水平与手术时间的相关性进行Pearson相关性分析，结果显示，术后第1天血清PCT峰值水平与手术时间相关（r=0.411，P<0.01），术后第2、3、7天的PCT水平与手术时间也存在相关性（r=0.259～0.286，P<0.05）。而各时间点血清IL-6、CRP水平与手术时间均无相关性（P>0.05）。 3 讨 论
PCT为降钙素前体，正常生理情况下主要由甲状腺C细胞和肺内的一些神经内分泌细胞产生，不具有激素活性。在细菌感染时，细菌内毒素和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6等细胞因子诱导肝脏的巨噬细胞、肺及肠道组织的淋巴细胞合成并分泌PCT，导致血清PCT水平迅速升高。目前，临床上常用的发热、白细胞计数、血红细胞沉降率及CRP等传统监测指标对炎症反应的灵感度较高，但特异度低[4]，且很难区分CPB引起的非感染全身炎症及感染相关性炎症。1993年，ASSICOT等[3]首次提出PCT可作为败血症和感染的生物标志物，并报告其水平与细菌感染的严重程度有关。在大手术（如心胸及腹部手术等）、严重创伤、大面积烧伤等应激下，即使没有细菌感染也可以激发体内TNF-α、IL-6及IL-8等炎性细胞因子释放而诱导血清PCT水平升高，这是一种非特异性表现[5-6]。1998年，HEN-SEL等[7]在急性肺损伤的研究中发现，所有病人血清PCT浓度均显著升高。而手术后即使無感染，血清PCT水平亦会出现一过性升高，且常与CPB术后炎症反应密切相关。KILGER等[8]研究结果显示，术后血清PCT水平显著升高，且行CPB术病人的血清PCT水平比未行CPB术病人高。在CPB下行心内直视手术会影响血清PCT水平[9]。文献报道，在无全身感染情况下，术后血清PCT水平升高，可能与手术创伤、CPB时间、手术时间及主动脉阻断时间等有一定相关性[10-11]。但有关先心病病儿CPB术后血清PCT变化方面的研究较少。因此，本研究探讨了先心病病儿在CPB下行心内直视手术围手术期血清PCT水平的变化规律，结果显示，所有病儿术前血清PCT水平均在正常范围内，在CPB术后无感染的情况下，病儿血清PCT水平在术后24 h内升高并达峰值，术后第2、3天逐渐下降，术后第7天可降至正常水平。对多数病人来说，在无感染等并发症情况下，术后3～5 d内血清PCT水平逐渐下降到正常范围内[10];当发生术后感染等并发症时，SIRS可持续存在，从而导致血清PCT水平持续保持较高水平。另有临床研究发现，新生儿出生后2 d内血清PCT水平生理性增高，达峰值后逐渐恢复到成人水平[12]。不同年龄病儿行CPB后血清PCT水平是否有差异有待研究。本文研究结果显示，年龄≤1岁病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平均较年龄>1岁病儿高，差异具有统计学意义。因此，年龄可能是影响CPB后血清PCT水平的重要因素。MALLAMACI等[13]研究显示，心功能不全病人血清PCT水平升高，原因可能与心功能不全时肺部充血显著，易导致肺部细菌生长，从而导致肺部感染率增高有关。国内外的研究均证实，NT-ProBNP在心力衰竭病人血清中的含量与心力衰竭的严重程度呈正相关[14-15]。本研究结果显示，术前NT-ProBNP>125 ng/L病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿。提示心功能状态亦可能是影响血清PCT水平的重要因素之一。先心病病种不同，手术的复杂程度就不同，对病儿血清PCT水平的变化也有所影响[16-17]。本研究用先心病病种复杂程度分类代表手术的复杂程度，结果表明手术复杂程度亦可影响血清PCT水平变化。
IL-6是一种由两条糖蛋白组成的多肽，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，在炎症反应调节中起核心作用，可诱导肝细胞和肺内成纤维细胞合成释放CRP、PCT等急性时相蛋白。某些非感染因素亦会引起血清IL-6水平的非特异性升高[18]。血清IL-6水平升高的程度与病情严重程度及死亡率显著相关，可作为判断预后及观察疗效的指标之一[19-20]。IL-6可调节急性期蛋白质产生，终止B细胞免疫球蛋白分化和分泌，使T细胞失活，也是一种内源性致热原。IL-6主要来源于心肌，和心肌损害具有密切相关性[21]。有文献报道，在儿童心脏手术后IL-6水平升高[22]。本研究中，NT-ProBNP>125 ng/L病儿术后第3天的血清IL-6水平明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿，而术后其他时间点两组无明显差异，提示心功能不全可能对血清IL-6水平的下降程度具有一定影响，但这还需进一步研究。CRUICKSHANK等[23]对不同手术类型病人的检测结果显示，血清IL-6水平在切皮后2～4 h均升高，在术后24 h内达到峰值，后逐渐降至正常水平，这与本研究结果一致。CRUICKSHANK等[23]的研究还结果显示，血清IL-6水平与手术复杂程度有密切关系，手术越复杂，手术持续时间越长，IL-6水平越高。本研究结果则显示，手术复杂程度与血清IL-6水平无关，并且手术时间与血清IL-6水平也无明显相关性。本研究结果与上述文献报道不一致，可能是由于IL-6的半衰期短，两研究的标本采集时间差异较大有一定关系。
CRP是在机体受到创伤或炎症造成组织损伤时，由肝脏细胞在IL-6作用下合成释放入血的一种非特异性急性时相蛋白。在感染或任何组织创伤等应激状态下（包括急性创伤、烧伤及手术等非感染状态），CRP水平均显著增高[24]。已有研究显示，病人血清CRP水平均在心脏术后第3天达到峰值[10]。本研究结果显示，CPB术后在无感染状态下，血清CRP水平逐渐升高，在术后第2天达峰值后逐渐下降，至术后第7天大致恢复正常水平，且血清CRP水平不受年龄、心功能状态及手术时间的影响。
综上所述，在CPB术后无感染情况下，血清PCT水平一过性增高，与年龄、心功能状态、手术复杂程度及手术时间等存在一定关系。临床上可于CPB术后24 h开始检测血清PCT水平，若在术后第3天没有迅速下降，应警惕感染及并发症可能。了解CPB术后PCT的变化规律，对临床针对性治疗有一定指导作用，可合理指导抗生素的应用，预防术后并发症的发生。
[参考文献]
[1] SCHULTZ J M， KARAMLOU T， SWANSON J， et al. Hypothermic low-flow cardiopulmonary bypass impairs pulmonary and right ventricular function more than circulatory arrest[J]. The Annals of Thoracic Surgery， 2006，81（2）：474-480. [2] SULEIMAN M S， ZACHAROWSKI K， ANGELINI G D. Inflammatory response and cardioprotection during open-heart surgery： the importance of anaesthetics[J]. British Journal of Pharmacology， 2008，153（1）：21-33.
[3] ASSICOT M， GENDREL D， CARSIN H， et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection[J]. Lancet， 1993，341（8844）：515-518.
[4] YUKIOKA H， YOSHIDA G， KURITA S， et al. Plasma procalcitonin in sepsis and organ failure[J]. Annals of the Academy of Medicine， Singapore， 2001，30（5）：528-531.
[5] SCHUETZ P， AFFOLTER B， HUNZIKER S， et al. Serum procalcitonin， C-reactive protein and white blood cell levels following hypothermia after cardiac arrest： a retrospective cohort study[J]. European Journal of Clinical Investigation， 2010，40（4）：376-381.
[6] SPONHOLZ C， SAKR Y， REINHART K， et al. Diagnostic value and prognostic implications of serum procalcitonin after cardiac surgery： a systematic review of the literature[J]. Critical Care （London， England）， 2006，10（5）：R145.
[7] HENSEL M， VOLK T， DCKE W D， et al. Hyperprocalcitonemia in patients with noninfectious SIRS and pulmonary dysfunction associated with cardiopulmonary bypass[J]. Anesthesiology， 1998，89（1）：93-104.
[8] KILGER E， PICHLER B， GOETZ A， et al. Procalcitonin as a marker of systemic inflammation after conventional or minimally invasive coronary artery bypass grafting[J]. The Thoracic and Cardiovascular Surgeon， 1998，46（3）：130-133.
[9] ABDELLAH A， PIRIOU V， BASTIEN O， et al. Usefulness of procalcitonin for diagnosis of infection in cardiac surgical patients[J]. Critical Care Medicine， 2000，28（9）：3171-3176.
[10] BEGHETTI M， RIMENSBERGER P C， KALANGOS A， et al. Kinetics of procalcitonin， interleukin 6 and C-reactive protein after cardiopulmonary-bypass in children[J]. Cardiology in the Young， 2003，13（2）：161-167.
[11] ZANT R， STOCKER C， SCHLAPBACH L J， et al. Procalcitonin in the early course post pediatric cardiac surgery[J]. Pe-diatric Critical Care Medicine： a Journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies， 2016，17（7）：624-629.
[12] 彭蕾，朱艷萍. 血清降钙素原和白细胞介素-6及高敏C反应蛋白对新生儿感染性疾病早期诊断价值的研究进展[J]. 中华实用诊断与治疗杂志， 2018，32（4）：408-410.
[13] MALLAMACI F， LEONARDIS D， PIZZINI P A， et al. Procalcitonin and the inflammatory response to salt in essential hypertension： a randomized cross-over clinical trial[J]. Journal of Hypertension， 2013，31（7）：1424-1430. [14] TAYLOR C J， ROALFE A K， ILES R， et al. The potential role of NT-proBNP in screening for and predicting prognosis in heart failure： a survival analysis[J]. BMJ Open， 2014，4（4）：e004675.
[15] 王正中，王丽，蒲毅，等. 心力衰竭患者血浆BNP、NT-BNP及cTnⅠ水平的变化及其诊断价值研究[J]. 国际检验医学杂志， 2017，38（9）：1283-1286.
[16] HAMMER S， ALEXANDRA T F， CARSTEN R， et al. Interleukin-6 and procalcitonin in serum of children undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass[J]. Acta Cardiologica， 2004，59（6）：624-629.
[17] HVELS-GRICH H H， SCHUMACHER K， VAZQUEZ-JIMENEZ J F， et al. Cytokine balance in infants undergoing cardiac operation[J]. The Annals of Thoracic Surgery， 2002，73（2）：601-608.
[18] 徐瑛，谢服役，何立忠，等. PCT、IL-6及hs-CRP在新生儿感染性疾病早期诊断中的价值[J]. 中華医院感染学杂志， 2011，21（9）：1934-1935.
[19] BUTLER J， ROCKER G M， WESTABY S. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass[J]. Annals Thorac Surg， 1993，55（2）：552-559.
[20] WAN S， LECLERC J L， VINCENT J L. Cytokine responses to cardiopulmonary bypass： lessons learned from cardiac transplantation[J]. The Annals of Thoracic Surgery， 1997，63（1）：269-276.
[21] HENNEIN H A， EBBA H， RODRIGUEZ J L， et al. Relationship of the proinflammatory cytokines to myocardial ischemia and dysfunction after uncomplicated coronary revascula-rization[J]. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surge-ry， 1994，108（4）：626-635.
[22] ARONEN M. Value of C-reactive protein in detecting complications after open-heart surgery in children[J]. Scandinavian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery， 1990，24（2）：141-145.
[23] CRUICKSHANK A M， FRASER W D， BURNS H J， et al. Response of serum interleukin-6 in patients undergoing elective surgery of varying severity[J]. Clinical Science （London， England：1979）， 1990，79（2）：161-165.
[24] DELANNOY B， GUYE M L， SLAIMAN D H， et al. Effect of cardiopulmonary bypass on activated partial thromboplastin time waveform analysis， serum procalcitonin and C-reactive protein concentrations[J]. Critical Care， 2009，13（6）：R180.
（本文编辑 马伟平）
[关键词] 心脏病;围手术期;降钙素;白细胞介素6;C反应蛋白质;儿童
[中图分类号] R725.411 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532（2020）05-0592-05
doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.097 [开放科学（资源服务）标识码（OSID）]
[ABSTRACT] Objective To observe the dynamic changes in serum procalcitonin （PCT）， interleukin-6 （IL-6）， and C-reactive protein （CRP） in children with congenital heart disease （CHD） during the perioperative period. Methods Sixty-three children with CHD， who were admitted to our hospital from June to August 2018 and planned to undergo open-heart surgery with extracorporeal circulation， were enrolled in the study. Venous blood samples were collected from the patients before operation and on the first， second， third， and seventh days after operation to measure serum PCT， IL-6， and CRP levels. Results The serum levels of PCT and IL-6 began to increase after extracorporeal circulation， reached their peaks on the first postoperative day， and then decreased slowly until approaching the normal levels on the seventh postoperative day. The CRP level peaked on the second postoperative day and then gradually decreased to the normal level. The peak level of PCT after operation was significantly correlated with operation time （r=0.411，P<0.01）， and the PCT level on the second， third， and seventh days after operation was also significantly correlated with operation time （r=0.259-0.286，P<0.05）; neither IL-6 nor CRP level at each time point after operation was significantly correlated with operation time （P>0.05）. The serum PCT level on the first， second， third days after operation was significantly different between different age groups， different CHD type groups， and different N-terminal pro-brain natriuretic peptide level groups （Z=2.10-3.78，P<0.05）. Conclusion The serum levels of PCT and IL-6 in children with CHD began to increase after extracorporeal circulation， reached their peaks on the first postoperative day， and then decreased slowly until approaching the normal levels on the seventh postoperative day; the CRP level peaked on the second postoperative day and then gradually decreased to the normal level. Age， cardiac function， and surgical complexity are the factors that influence the changes in serum PCT level in CHD children after operation. [KEY WORDS] heart diseases; perioperative period; calcitonin; interleukin-6; C-reactive protein; child
体外循环（CPB）的非生理性灌注、血液成分与管道界面的非生理性接触、手术创伤、主动脉阻断后再开放导致的心肌缺血-再灌注损伤等均可激活人体的补体、凝血、纤溶系统，继而使单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等释放炎症细胞因子，造成全身炎症反应综合征（SIRS），导致降钙素原（PCT）、白细胞介素6（IL-6）及C反应蛋白（CRP）水平升高[1-2]，从而造成组织器官损害，最终诱发多种CPB术后并发症。PCT在鉴别感染与非感染方面具有一定价值。近年来，关于PCT水平与CPB术后炎症反应相关性方面的研究逐渐增多。有研究结果表明，即使先天性心脏病（简称先心病）病儿CPB术后早期不存在感染，PCT水平也明显升高，且升高程度与手术时间有关[3]。有研究认为，PCT在CPB术后较早期表达，是CPB术后全身炎症反应严重程度的一个理想预警指标[2]。PCT在成人心脏手术中的表达变化研究相对较多，而有关先心病病儿CPB下心内直视手术围手术期血清PCT水平变化的研究则较少。本研究系统观察了先心病病儿围手术期血清PCT、IL-6及CRP水平的动态变化，旨在精确评估CPB术后全身炎症反应情况，为围手术期的临床处理提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集2018年6—8月我院收治的63例先心病病儿，其中男32例，女31例;年龄1 d～132月，平均（15.7±23.4）月。所有病儿均经超声心动图确诊先心病，并拟行CPB下先心病矫治术。术前1 h及术后48 h内按照诊疗常规给予抗生素预防感染，均采用相同的CPB预充方式及静吸复合气管插管全麻。排除标准：①术前感染;②既往有肝肾功能异常、自身免疫性疾病、肿瘤等其他疾病;③术后全身感染（术后体温持续高于39 ℃，血培养结果提示感染，床旁胸部X线片、痰培养结果均提示存在肺部感染）。本研究经医院伦理委员会批准（QFELL-KY-2019-032），病儿家属均签署知情同意书。
根据先心病的复杂程度将病儿分为3组：A组8例，均为单纯房间隔缺损（ASD）;B组45例，包括单纯室间隔缺损（VSD）41例，VSD合并ASD 4例;C组10例，均为复杂型先心病，包括完全房室间隔缺损（AVSD）2例，完全大动脉转位（TGA）3例，主动脉弓缩窄（COA）2例，主动脉瓣上狭窄（SVAS）1例，完全性肺静脉异位引流（TAPVC）1例，法洛四联症（TOF）1例。
1.2 检测方法
分别于术前（T0）以及术后第1天（T1）、第2天（T3）、第3天（T3）、第7天（T4）采集先心病病儿的静脉血各2份。一份静脉血1 mL，送我院检验科常规检测CRP水平;另一份静脉血2 mL，用于检测PCT和IL-6水平。PCT和IL-6检测方法：先将静脉血以3 500 r/min离心5 min，取澄清透明血清100 μL垂直加入检测卡（深圳金准生物医学工程有限公司提供，检测卡批准号：20172401871）加样孔中，应用干式荧光免疫分析仪（深圳金准生物医学工程有限公司提供）同时检测PCT和IL-6水平。
1.3 统计学分析
应用SPSS 21.0软件进行统计学处理，计量数据以±s表示，组间比较采用Mann-Whitney检验，相关性检验采用Pearson相关性分析， 以P<0.05为差异有显著性。
2 结 果
2.1 先心病病儿的手术相关指标
本文63例病儿，手术时间为90～320 min，平均（156.2±51.2）min;CPB时间为20～208 min，平均（74.9±41.4）min;住院时间为7～35 d，平均（17.5±7.3）d;监护室留置时间1～35 d，中位数时间为2 d。
2.2 先心病病儿围手术期血清PCT、CRP及IL-6水平的总体变化
所有先心病病儿血清PCT、IL-6和CRP水平在CPB后开始升高，达峰值后逐渐下降。PCT、IL-6水平均在术后第1天达峰值，之后缓慢下降，术后第7天大致恢复正常水平;而CRP水平于术后第2天达峰值，术后第7天大致恢复正常水平。见图1。
2.3 不同年龄、病种及术前N端脑钠肽前体（NT-ProBNP）水平病儿围手术期血清PCT、CRP和IL-6水平的变化规律
不同年龄、病种、术前NT-ProBNP水平先心病病儿的血清PCT、CRP和IL-6水平随时间的变化规律与先心病病儿的总体变化规律大致相同。术后第1、2、3天，>1岁病儿血清PCT水平明显低于≤1岁病儿（Z=2.30～3.78，P<0.05），但不同年龄组病儿的血清CRP和IL-6水平比較差异无统计学意义（P均>0.05）。术前NT-ProBNP>125 ng/L病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平均明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿（Z=2.81～3.48，P<0.05），术后第3天的血清IL-6水平明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿（Z=8.04，P<0.05）。C组病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平较A组病儿明显升高（Z=2.10～2.47，P<0.05），术后第1、3天的血清PCT水平亦较B组病儿明显升高（Z=2.04、2.22，P<0.05）。见表1～3。
2.4 先心病病儿血清PCT、IL-6及CRP水平与手术时间的相关性
对63例病儿不同时间点血清PCT、IL-6及CRP水平与手术时间的相关性进行Pearson相关性分析，结果显示，术后第1天血清PCT峰值水平与手术时间相关（r=0.411，P<0.01），术后第2、3、7天的PCT水平与手术时间也存在相关性（r=0.259～0.286，P<0.05）。而各时间点血清IL-6、CRP水平与手术时间均无相关性（P>0.05）。 3 讨 论
PCT为降钙素前体，正常生理情况下主要由甲状腺C细胞和肺内的一些神经内分泌细胞产生，不具有激素活性。在细菌感染时，细菌内毒素和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6等细胞因子诱导肝脏的巨噬细胞、肺及肠道组织的淋巴细胞合成并分泌PCT，导致血清PCT水平迅速升高。目前，临床上常用的发热、白细胞计数、血红细胞沉降率及CRP等传统监测指标对炎症反应的灵感度较高，但特异度低[4]，且很难区分CPB引起的非感染全身炎症及感染相关性炎症。1993年，ASSICOT等[3]首次提出PCT可作为败血症和感染的生物标志物，并报告其水平与细菌感染的严重程度有关。在大手术（如心胸及腹部手术等）、严重创伤、大面积烧伤等应激下，即使没有细菌感染也可以激发体内TNF-α、IL-6及IL-8等炎性细胞因子释放而诱导血清PCT水平升高，这是一种非特异性表现[5-6]。1998年，HEN-SEL等[7]在急性肺损伤的研究中发现，所有病人血清PCT浓度均显著升高。而手术后即使無感染，血清PCT水平亦会出现一过性升高，且常与CPB术后炎症反应密切相关。KILGER等[8]研究结果显示，术后血清PCT水平显著升高，且行CPB术病人的血清PCT水平比未行CPB术病人高。在CPB下行心内直视手术会影响血清PCT水平[9]。文献报道，在无全身感染情况下，术后血清PCT水平升高，可能与手术创伤、CPB时间、手术时间及主动脉阻断时间等有一定相关性[10-11]。但有关先心病病儿CPB术后血清PCT变化方面的研究较少。因此，本研究探讨了先心病病儿在CPB下行心内直视手术围手术期血清PCT水平的变化规律，结果显示，所有病儿术前血清PCT水平均在正常范围内，在CPB术后无感染的情况下，病儿血清PCT水平在术后24 h内升高并达峰值，术后第2、3天逐渐下降，术后第7天可降至正常水平。对多数病人来说，在无感染等并发症情况下，术后3～5 d内血清PCT水平逐渐下降到正常范围内[10];当发生术后感染等并发症时，SIRS可持续存在，从而导致血清PCT水平持续保持较高水平。另有临床研究发现，新生儿出生后2 d内血清PCT水平生理性增高，达峰值后逐渐恢复到成人水平[12]。不同年龄病儿行CPB后血清PCT水平是否有差异有待研究。本文研究结果显示，年龄≤1岁病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平均较年龄>1岁病儿高，差异具有统计学意义。因此，年龄可能是影响CPB后血清PCT水平的重要因素。MALLAMACI等[13]研究显示，心功能不全病人血清PCT水平升高，原因可能与心功能不全时肺部充血显著，易导致肺部细菌生长，从而导致肺部感染率增高有关。国内外的研究均证实，NT-ProBNP在心力衰竭病人血清中的含量与心力衰竭的严重程度呈正相关[14-15]。本研究结果显示，术前NT-ProBNP>125 ng/L病儿术后第1、2、3天的血清PCT水平明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿。提示心功能状态亦可能是影响血清PCT水平的重要因素之一。先心病病种不同，手术的复杂程度就不同，对病儿血清PCT水平的变化也有所影响[16-17]。本研究用先心病病种复杂程度分类代表手术的复杂程度，结果表明手术复杂程度亦可影响血清PCT水平变化。
IL-6是一种由两条糖蛋白组成的多肽，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，在炎症反应调节中起核心作用，可诱导肝细胞和肺内成纤维细胞合成释放CRP、PCT等急性时相蛋白。某些非感染因素亦会引起血清IL-6水平的非特异性升高[18]。血清IL-6水平升高的程度与病情严重程度及死亡率显著相关，可作为判断预后及观察疗效的指标之一[19-20]。IL-6可调节急性期蛋白质产生，终止B细胞免疫球蛋白分化和分泌，使T细胞失活，也是一种内源性致热原。IL-6主要来源于心肌，和心肌损害具有密切相关性[21]。有文献报道，在儿童心脏手术后IL-6水平升高[22]。本研究中，NT-ProBNP>125 ng/L病儿术后第3天的血清IL-6水平明显高于NT-ProBNP≤125 ng/L病儿，而术后其他时间点两组无明显差异，提示心功能不全可能对血清IL-6水平的下降程度具有一定影响，但这还需进一步研究。CRUICKSHANK等[23]对不同手术类型病人的检测结果显示，血清IL-6水平在切皮后2～4 h均升高，在术后24 h内达到峰值，后逐渐降至正常水平，这与本研究结果一致。CRUICKSHANK等[23]的研究还结果显示，血清IL-6水平与手术复杂程度有密切关系，手术越复杂，手术持续时间越长，IL-6水平越高。本研究结果则显示，手术复杂程度与血清IL-6水平无关，并且手术时间与血清IL-6水平也无明显相关性。本研究结果与上述文献报道不一致，可能是由于IL-6的半衰期短，两研究的标本采集时间差异较大有一定关系。
CRP是在机体受到创伤或炎症造成组织损伤时，由肝脏细胞在IL-6作用下合成释放入血的一种非特异性急性时相蛋白。在感染或任何组织创伤等应激状态下（包括急性创伤、烧伤及手术等非感染状态），CRP水平均显著增高[24]。已有研究显示，病人血清CRP水平均在心脏术后第3天达到峰值[10]。本研究结果显示，CPB术后在无感染状态下，血清CRP水平逐渐升高，在术后第2天达峰值后逐渐下降，至术后第7天大致恢复正常水平，且血清CRP水平不受年龄、心功能状态及手术时间的影响。
综上所述，在CPB术后无感染情况下，血清PCT水平一过性增高，与年龄、心功能状态、手术复杂程度及手术时间等存在一定关系。临床上可于CPB术后24 h开始检测血清PCT水平，若在术后第3天没有迅速下降，应警惕感染及并发症可能。了解CPB术后PCT的变化规律，对临床针对性治疗有一定指导作用，可合理指导抗生素的应用，预防术后并发症的发生。
[参考文献]
[1] SCHULTZ J M， KARAMLOU T， SWANSON J， et al. Hypothermic low-flow cardiopulmonary bypass impairs pulmonary and right ventricular function more than circulatory arrest[J]. The Annals of Thoracic Surgery， 2006，81（2）：474-480. [2] SULEIMAN M S， ZACHAROWSKI K， ANGELINI G D. Inflammatory response and cardioprotection during open-heart surgery： the importance of anaesthetics[J]. British Journal of Pharmacology， 2008，153（1）：21-33.
[3] ASSICOT M， GENDREL D， CARSIN H， et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection[J]. Lancet， 1993，341（8844）：515-518.
[4] YUKIOKA H， YOSHIDA G， KURITA S， et al. Plasma procalcitonin in sepsis and organ failure[J]. Annals of the Academy of Medicine， Singapore， 2001，30（5）：528-531.
[5] SCHUETZ P， AFFOLTER B， HUNZIKER S， et al. Serum procalcitonin， C-reactive protein and white blood cell levels following hypothermia after cardiac arrest： a retrospective cohort study[J]. European Journal of Clinical Investigation， 2010，40（4）：376-381.
[6] SPONHOLZ C， SAKR Y， REINHART K， et al. Diagnostic value and prognostic implications of serum procalcitonin after cardiac surgery： a systematic review of the literature[J]. Critical Care （London， England）， 2006，10（5）：R145.
[7] HENSEL M， VOLK T， DCKE W D， et al. Hyperprocalcitonemia in patients with noninfectious SIRS and pulmonary dysfunction associated with cardiopulmonary bypass[J]. Anesthesiology， 1998，89（1）：93-104.
[8] KILGER E， PICHLER B， GOETZ A， et al. Procalcitonin as a marker of systemic inflammation after conventional or minimally invasive coronary artery bypass grafting[J]. The Thoracic and Cardiovascular Surgeon， 1998，46（3）：130-133.
[9] ABDELLAH A， PIRIOU V， BASTIEN O， et al. Usefulness of procalcitonin for diagnosis of infection in cardiac surgical patients[J]. Critical Care Medicine， 2000，28（9）：3171-3176.
[10] BEGHETTI M， RIMENSBERGER P C， KALANGOS A， et al. Kinetics of procalcitonin， interleukin 6 and C-reactive protein after cardiopulmonary-bypass in children[J]. Cardiology in the Young， 2003，13（2）：161-167.
[11] ZANT R， STOCKER C， SCHLAPBACH L J， et al. Procalcitonin in the early course post pediatric cardiac surgery[J]. Pe-diatric Critical Care Medicine： a Journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies， 2016，17（7）：624-629.
[12] 彭蕾，朱艷萍. 血清降钙素原和白细胞介素-6及高敏C反应蛋白对新生儿感染性疾病早期诊断价值的研究进展[J]. 中华实用诊断与治疗杂志， 2018，32（4）：408-410.
[13] MALLAMACI F， LEONARDIS D， PIZZINI P A， et al. Procalcitonin and the inflammatory response to salt in essential hypertension： a randomized cross-over clinical trial[J]. Journal of Hypertension， 2013，31（7）：1424-1430. [14] TAYLOR C J， ROALFE A K， ILES R， et al. The potential role of NT-proBNP in screening for and predicting prognosis in heart failure： a survival analysis[J]. BMJ Open， 2014，4（4）：e004675.
[15] 王正中，王丽，蒲毅，等. 心力衰竭患者血浆BNP、NT-BNP及cTnⅠ水平的变化及其诊断价值研究[J]. 国际检验医学杂志， 2017，38（9）：1283-1286.
[16] HAMMER S， ALEXANDRA T F， CARSTEN R， et al. Interleukin-6 and procalcitonin in serum of children undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass[J]. Acta Cardiologica， 2004，59（6）：624-629.
[17] HVELS-GRICH H H， SCHUMACHER K， VAZQUEZ-JIMENEZ J F， et al. Cytokine balance in infants undergoing cardiac operation[J]. The Annals of Thoracic Surgery， 2002，73（2）：601-608.
[18] 徐瑛，谢服役，何立忠，等. PCT、IL-6及hs-CRP在新生儿感染性疾病早期诊断中的价值[J]. 中華医院感染学杂志， 2011，21（9）：1934-1935.
[19] BUTLER J， ROCKER G M， WESTABY S. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass[J]. Annals Thorac Surg， 1993，55（2）：552-559.
[20] WAN S， LECLERC J L， VINCENT J L. Cytokine responses to cardiopulmonary bypass： lessons learned from cardiac transplantation[J]. The Annals of Thoracic Surgery， 1997，63（1）：269-276.
[21] HENNEIN H A， EBBA H， RODRIGUEZ J L， et al. Relationship of the proinflammatory cytokines to myocardial ischemia and dysfunction after uncomplicated coronary revascula-rization[J]. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surge-ry， 1994，108（4）：626-635.
[22] ARONEN M. Value of C-reactive protein in detecting complications after open-heart surgery in children[J]. Scandinavian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery， 1990，24（2）：141-145.
[23] CRUICKSHANK A M， FRASER W D， BURNS H J， et al. Response of serum interleukin-6 in patients undergoing elective surgery of varying severity[J]. Clinical Science （London， England：1979）， 1990，79（2）：161-165.
[24] DELANNOY B， GUYE M L， SLAIMAN D H， et al. Effect of cardiopulmonary bypass on activated partial thromboplastin time waveform analysis， serum procalcitonin and C-reactive protein concentrations[J]. Critical Care， 2009，13（6）：R180.
（本文编辑 马伟平）