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关键词：针刺；功能磁共振；静息状态；默认网络；作用机理；综述
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2012.03.051
中图分类号：R245.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）03-0103-03
脑功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）是通过检测大脑皮层氧血红蛋白的变化来完成的。人脑在接受各种感觉刺激及运动、思维、记忆、精神活动时相应皮质功能区被激活，出现局部血流量增加，氧合血红蛋白增加，但氧耗量增加不明显，即脱氧血红蛋白相对减少。脱氧血红蛋白是顺磁性物质，可产生横向磁化驰豫时（T2）缩短效应，增强T2加权像信号，形成局部脑组织血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号变化效应，经过计算机处理转化成相应图像[1]。近年用于针灸学的研究日趋增多，美国麻省总院用于针刺脑机制的fMRI研究经费在数百万美元以上[2]。国内外关于针刺-fMRI研究的相关文章主要集中于经络研究、针灸作用影响因素研究、针刺治疗作用机制、核磁试验设计方法、核磁试验数据分析方法5个方面[3]。笔者选择近年发表的关于针刺作用机理研究的相关文献，分析针刺-fMRI研究的优点，提出可能存在的问题，并探讨相应的解决方案。
1 相关文献检索及选择
在Pubmed系统中检索“acupuncture、fMRI”，共有192篇相关研究报道及20篇综述类文章发表。限定出版时间“2 years”，共得到46篇相关研究类文章及3篇综述。剔除以下类别文献：动物实验、临床疗效观察、病例报道、实验设计及统计学方法等，选择其中关于正常成年人群针刺作用机理fMRI研究的相关报道，共15篇相关文献纳入研究范围。
2 研究现状
Hui KK等[4]通过针刺足三里、合谷、太冲等穴位，观察到针刺可激活大脑边缘系统活动并与感觉运动系统产生相关反应，而且其血流动力学反应受心理等因素的影响。Li L等[5]指出，当前关于穴位独特性的研究尚未得到满意的效果，其主要原因在于错误统计方法的应用，进而推荐使用multi-voxel pattern analysis（MVPA）方法，并以此方法观察到刺激穴位与非穴位在大脑产生反应的差异性。
Asghar Au等[6]通过针刺合谷穴对比研究发现“得气”状态时大脑反应区多处于激活状态，而非“得气”状态时刺入疼痛则导致大脑反应区处于激活/失活混合状态，其差异具有统计学意义。An YS等[7]观察发现，针刺昆仑和三阴交等穴位可以
在大脑中前回、顶回、右前回等区域产生明显血流变化。Liu J等[8]观察发现，在针刺后的休息状态时大脑反应区仍然存在与其相关的反应，从而为针刺治疗的持续作用提供了依据。
刘氏等[9]通过观察穴区与非穴区对脑功能连接的影响，发现穴位和非穴位（穴位邻近区域）所引发脑功能连接的脑区大部分相同，但穴位组引发的脑功能连接强度总体上高于非穴位组，其差异有统计学意义。韩氏等[10]通过比较针刺内关与静息状态时fMRI显像变化，发现针刺左侧内关后，双侧扣带回、右额上回、右额内侧回、双侧小脑山坡、左侧舌状回等脑区低频波动振幅（amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）信号活跃，这些区域与精神、神经疾病的发病脑区密切相關，为内关治疗精神、神经疾病提供了一定的理论依据，并提出利用ALFF信号观测可以在一定程度上避免静息状态下脑活动的干扰。Na BJ等[11]通过电针刺激阳陵泉及周围阿是穴的比较，发现刺激阳陵泉可得到更多区域的反应信号，进而可确定穴位的独特性。Liu P等[12]通过电针刺激光明、昆仑、交信及左下肢阿是穴，观察到电针刺激4个穴位可以通过不同机制调节默认网络（default-mode network，DMN）的功能。Hui KK等[13]通过针刺与按压穴位对比研究，并使用一般线性数据分析方法对结果进行统计分析，观察到针刺可激活大脑边缘系统-次级边缘系统网络的功能，而按压刺激则不能激活以上区域的功能。
Napadow V等[14-15]通过针刺与模拟针刺的fMRI对比研究发现，针刺刺激可导致机体运动感觉活动及认知活动激活，而DMN系统活动抑制；与模拟针刺相比较，针刺刺激可导致认知活动和情感活动皮层区域同时获得兴奋。由此认为针刺可能是一种有运动感觉神经系统介导的心理及生理的双重治疗模式。Zhang Y等[16]通过对比针刺视觉相关穴位与非相关穴位后各个独立时间段fMRI数据，发现尽管两种不同穴位刺激后都可在大脑视觉皮层产生明显反应，但时态相关性分析显示在针刺后的休息时段二者可产生完全相反的结果，即视觉相关穴位刺激后视觉皮层仍处于兴奋状态，而非相关穴位则不再产生反应。
3 存在的问题
3.1 关于基线状态的选择
目前大部分的研究都选择了静息状态为基线与针刺刺激后状态相比较。所谓静息状态，是指受试者安静平卧于扫描床，不做任何事，并且尽可能的不想任何事。然而，这种状态是否真的可以得出恒定且可信的基线水平呢？结果并非如此[17-18]。一般而言，即使人体处于安静休息状态，大脑的活动也不会完全终止；相反，当受试者平卧于扫描床，处于所谓的“什么都不做”状态时，大脑同时会有大量的神经反射活动存在[19-21]。早在1953年，Sokoloff等[22]研究发现，受试志愿者被测试时大脑耗氧量并不比休息时多；换言之，大脑在休息时仍需消耗大量能量。提示即使在没有明确的外部或内部刺激条件下，大脑仍以特定方式维持其自身的活动，存在特殊的静息态网络（rest ing state network，RSN）。Vincent等[23]较早提出的DMN是RSN中的最重要的组成部分，认为该网络位于大脑中轴线上的皮层区，从前额叶内侧延伸至后脑。并发现静息态时这些脑区比其他脑区消耗多达30%的能量，而且存在着有规律的、较强烈的功能活动。Raichle等[24]随后研究发现，深度麻醉的猴其DMN仍在工作；人在服用镇静剂或浅睡眠状态时DMN也仍很活跃。由此可见，以安静休息状态为基线水平本身就存在不确定性，从而可能进一步影响fMRI研究结果的可信性。 3.2 关于注意力的可控性
在针刺研究过程中，受试者的注意力可能随针刺刺激或其他因素的干扰而发生变化，从而导致大脑皮层活动状态的改变，其中最易发生状态改变的部位是视觉和听觉皮层[25-27]。由于大脑DMN的存在，当受试者注意力集中于针刺刺激或者其他非相关性刺激时，该网络通常会处于抑制状态，该观点已被多位学者研究证实[28-29]。因而fMRI所采集到的相关信号到底是由于针刺刺激导致，还是来源于其他非相关性刺激，就难以被界定。
3.3 关于心理预期的影响
心理预期在许多疾病的治疗中都发挥着至关重要的作用，同样在针刺治疗过程中，心理预期同样会对治疗结果产生影响。研究发现，在同样心理预期情况下，针刺治疗与模拟对照组得到相似的临床止痛效果，但针刺治疗会在大脑疼痛相关区域产生更强的信号，从而推断针刺和心理预期对疼痛的干预是通过两种不同的机制而产生[30-31]。但在针刺fMRI研究中如何剔除心理预期对结果的干扰仍将困扰我们。
3.4 其他
在利用fMRI技术进行针刺作用机制的研究中，由于采用了不同的試验设计、不同的数据处理方法，造成目前的试验结果也不尽相同。针刺的作用机制研究方面，多数学者试图证明穴位的治疗作用和相关脑功能区存在必然的联系，但如何使脑功能区反应与中医学传统观念相结合也困扰着广大学者。
4 解决方法探讨
如上所述，针刺fMRI研究的结果可能受以上诸多因素的影响，使其可信性受到质疑，如何去避免上述因素就提上日程。首先，既然以静息态为基线水平时，大脑的活动存在诸多不确定性，那么是否可以选择持续刺激状态作为基线水平呢？有学者提出可以使用持续的视觉刺激，从而使患者注意力也集中于某一类相关刺激，这样就同时解决了注意力的控制问题[32]。当然，关于此方法的可行性尚待观察证实。其次，完全双盲试验模式。有学者采用激光针刺代替传统刺法进行研究，从某种意义上可以避免注意力集中的不可控制性对结果的影响。因为使用激光刺激，受试者无法自己感觉到激光的开与关，从而可以真正做到试验设计的双盲性，同时避免了针刺时患者痛觉及心理等因素对结果的干扰[33-34]。总之，迄今运用fMRI进行针刺作用机制研究确实取得了很大的成就，为今后经络和穴位机理研究提供了科学的方法，但仍然有许多问题亟待解决。
参考文献：
[1] 夏鹏，顾光官，沈娟.脑功能磁共振成像的研究与应用[J].海南医学， 2006，17（3）：124-126.
[2] Liu J， Kathleen H. Thirty years， review and expect-an overseas congratulation[J]. Zhen Ci Yan Jiu（Acupunct Res，Chin），2006，31（6）：Back Cover.
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[5] Li L， Qin W， Bai L， et al. Exploring vision-related acupuncture point specificity with multivoxel pattern analysis[J]. Magn Reson Imaging，2010，28（3）：380-387.
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[9] 刘波，刘岘，陈俊，等.针刺穴位和非穴位对脑功能连接影响的MRI研究[J].中国针灸，2009，29（12）：981-985.
[10] 韩红艳，尹昊，周友龙，等.针刺内关穴对大脑血氧水平依赖信号低频振幅的影响[J].中国针灸，2009，29（8）：647-651.
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（收稿日期：2011-03-03，編辑：梅智胜）
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2012.03.051
中图分类号：R245.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）03-0103-03
脑功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）是通过检测大脑皮层氧血红蛋白的变化来完成的。人脑在接受各种感觉刺激及运动、思维、记忆、精神活动时相应皮质功能区被激活，出现局部血流量增加，氧合血红蛋白增加，但氧耗量增加不明显，即脱氧血红蛋白相对减少。脱氧血红蛋白是顺磁性物质，可产生横向磁化驰豫时（T2）缩短效应，增强T2加权像信号，形成局部脑组织血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号变化效应，经过计算机处理转化成相应图像[1]。近年用于针灸学的研究日趋增多，美国麻省总院用于针刺脑机制的fMRI研究经费在数百万美元以上[2]。国内外关于针刺-fMRI研究的相关文章主要集中于经络研究、针灸作用影响因素研究、针刺治疗作用机制、核磁试验设计方法、核磁试验数据分析方法5个方面[3]。笔者选择近年发表的关于针刺作用机理研究的相关文献，分析针刺-fMRI研究的优点，提出可能存在的问题，并探讨相应的解决方案。
1 相关文献检索及选择
在Pubmed系统中检索“acupuncture、fMRI”，共有192篇相关研究报道及20篇综述类文章发表。限定出版时间“2 years”，共得到46篇相关研究类文章及3篇综述。剔除以下类别文献：动物实验、临床疗效观察、病例报道、实验设计及统计学方法等，选择其中关于正常成年人群针刺作用机理fMRI研究的相关报道，共15篇相关文献纳入研究范围。
2 研究现状
Hui KK等[4]通过针刺足三里、合谷、太冲等穴位，观察到针刺可激活大脑边缘系统活动并与感觉运动系统产生相关反应，而且其血流动力学反应受心理等因素的影响。Li L等[5]指出，当前关于穴位独特性的研究尚未得到满意的效果，其主要原因在于错误统计方法的应用，进而推荐使用multi-voxel pattern analysis（MVPA）方法，并以此方法观察到刺激穴位与非穴位在大脑产生反应的差异性。
Asghar Au等[6]通过针刺合谷穴对比研究发现“得气”状态时大脑反应区多处于激活状态，而非“得气”状态时刺入疼痛则导致大脑反应区处于激活/失活混合状态，其差异具有统计学意义。An YS等[7]观察发现，针刺昆仑和三阴交等穴位可以
在大脑中前回、顶回、右前回等区域产生明显血流变化。Liu J等[8]观察发现，在针刺后的休息状态时大脑反应区仍然存在与其相关的反应，从而为针刺治疗的持续作用提供了依据。
刘氏等[9]通过观察穴区与非穴区对脑功能连接的影响，发现穴位和非穴位（穴位邻近区域）所引发脑功能连接的脑区大部分相同，但穴位组引发的脑功能连接强度总体上高于非穴位组，其差异有统计学意义。韩氏等[10]通过比较针刺内关与静息状态时fMRI显像变化，发现针刺左侧内关后，双侧扣带回、右额上回、右额内侧回、双侧小脑山坡、左侧舌状回等脑区低频波动振幅（amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）信号活跃，这些区域与精神、神经疾病的发病脑区密切相關，为内关治疗精神、神经疾病提供了一定的理论依据，并提出利用ALFF信号观测可以在一定程度上避免静息状态下脑活动的干扰。Na BJ等[11]通过电针刺激阳陵泉及周围阿是穴的比较，发现刺激阳陵泉可得到更多区域的反应信号，进而可确定穴位的独特性。Liu P等[12]通过电针刺激光明、昆仑、交信及左下肢阿是穴，观察到电针刺激4个穴位可以通过不同机制调节默认网络（default-mode network，DMN）的功能。Hui KK等[13]通过针刺与按压穴位对比研究，并使用一般线性数据分析方法对结果进行统计分析，观察到针刺可激活大脑边缘系统-次级边缘系统网络的功能，而按压刺激则不能激活以上区域的功能。
Napadow V等[14-15]通过针刺与模拟针刺的fMRI对比研究发现，针刺刺激可导致机体运动感觉活动及认知活动激活，而DMN系统活动抑制；与模拟针刺相比较，针刺刺激可导致认知活动和情感活动皮层区域同时获得兴奋。由此认为针刺可能是一种有运动感觉神经系统介导的心理及生理的双重治疗模式。Zhang Y等[16]通过对比针刺视觉相关穴位与非相关穴位后各个独立时间段fMRI数据，发现尽管两种不同穴位刺激后都可在大脑视觉皮层产生明显反应，但时态相关性分析显示在针刺后的休息时段二者可产生完全相反的结果，即视觉相关穴位刺激后视觉皮层仍处于兴奋状态，而非相关穴位则不再产生反应。
3 存在的问题
3.1 关于基线状态的选择
目前大部分的研究都选择了静息状态为基线与针刺刺激后状态相比较。所谓静息状态，是指受试者安静平卧于扫描床，不做任何事，并且尽可能的不想任何事。然而，这种状态是否真的可以得出恒定且可信的基线水平呢？结果并非如此[17-18]。一般而言，即使人体处于安静休息状态，大脑的活动也不会完全终止；相反，当受试者平卧于扫描床，处于所谓的“什么都不做”状态时，大脑同时会有大量的神经反射活动存在[19-21]。早在1953年，Sokoloff等[22]研究发现，受试志愿者被测试时大脑耗氧量并不比休息时多；换言之，大脑在休息时仍需消耗大量能量。提示即使在没有明确的外部或内部刺激条件下，大脑仍以特定方式维持其自身的活动，存在特殊的静息态网络（rest ing state network，RSN）。Vincent等[23]较早提出的DMN是RSN中的最重要的组成部分，认为该网络位于大脑中轴线上的皮层区，从前额叶内侧延伸至后脑。并发现静息态时这些脑区比其他脑区消耗多达30%的能量，而且存在着有规律的、较强烈的功能活动。Raichle等[24]随后研究发现，深度麻醉的猴其DMN仍在工作；人在服用镇静剂或浅睡眠状态时DMN也仍很活跃。由此可见，以安静休息状态为基线水平本身就存在不确定性，从而可能进一步影响fMRI研究结果的可信性。 3.2 关于注意力的可控性
在针刺研究过程中，受试者的注意力可能随针刺刺激或其他因素的干扰而发生变化，从而导致大脑皮层活动状态的改变，其中最易发生状态改变的部位是视觉和听觉皮层[25-27]。由于大脑DMN的存在，当受试者注意力集中于针刺刺激或者其他非相关性刺激时，该网络通常会处于抑制状态，该观点已被多位学者研究证实[28-29]。因而fMRI所采集到的相关信号到底是由于针刺刺激导致，还是来源于其他非相关性刺激，就难以被界定。
3.3 关于心理预期的影响
心理预期在许多疾病的治疗中都发挥着至关重要的作用，同样在针刺治疗过程中，心理预期同样会对治疗结果产生影响。研究发现，在同样心理预期情况下，针刺治疗与模拟对照组得到相似的临床止痛效果，但针刺治疗会在大脑疼痛相关区域产生更强的信号，从而推断针刺和心理预期对疼痛的干预是通过两种不同的机制而产生[30-31]。但在针刺fMRI研究中如何剔除心理预期对结果的干扰仍将困扰我们。
3.4 其他
在利用fMRI技术进行针刺作用机制的研究中，由于采用了不同的試验设计、不同的数据处理方法，造成目前的试验结果也不尽相同。针刺的作用机制研究方面，多数学者试图证明穴位的治疗作用和相关脑功能区存在必然的联系，但如何使脑功能区反应与中医学传统观念相结合也困扰着广大学者。
4 解决方法探讨
如上所述，针刺fMRI研究的结果可能受以上诸多因素的影响，使其可信性受到质疑，如何去避免上述因素就提上日程。首先，既然以静息态为基线水平时，大脑的活动存在诸多不确定性，那么是否可以选择持续刺激状态作为基线水平呢？有学者提出可以使用持续的视觉刺激，从而使患者注意力也集中于某一类相关刺激，这样就同时解决了注意力的控制问题[32]。当然，关于此方法的可行性尚待观察证实。其次，完全双盲试验模式。有学者采用激光针刺代替传统刺法进行研究，从某种意义上可以避免注意力集中的不可控制性对结果的影响。因为使用激光刺激，受试者无法自己感觉到激光的开与关，从而可以真正做到试验设计的双盲性，同时避免了针刺时患者痛觉及心理等因素对结果的干扰[33-34]。总之，迄今运用fMRI进行针刺作用机制研究确实取得了很大的成就，为今后经络和穴位机理研究提供了科学的方法，但仍然有许多问题亟待解决。
参考文献：
[1] 夏鹏，顾光官，沈娟.脑功能磁共振成像的研究与应用[J].海南医学， 2006，17（3）：124-126.
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（收稿日期：2011-03-03，編辑：梅智胜）