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【摘要】 目的：探讨分析不同化疗方案联合热疗在Ⅲ、Ⅳ期肺癌中的临床疗效，并比较其治疗安全性。方法：选取2012年3月-2014年5月本院收治的肺癌患者103例作为研究对象，随机分为研究组50例和对照组53例。研究组给予培美曲塞+洛铂+局部热疗方案，对照组给予培美曲塞+顺铂+局部热疗方案，比较分析两组临床疗效和安全性。结果：研究组治疗总有效率68.0%，高于对照组的45.3%，比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者1年生存率比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗期间研究组各类毒副反应发生率均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：含洛铂化疗方案联合热疗可有效提高短期治疗效果，显著降低毒副反应，但远期疗效与含顺铂方案无显著差异。
【关键词】 肺癌； 化疗； 热疗； 洛铂； 顺铂
肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤首位，且约70%的患者在临床确诊时已属于中晚期，病灶已发生局部进展或远处转移，难以外科手术治疗[1-2]。放疗、化疗及热疗等综合治疗方案是晚期肺癌的主要治疗策略[3]。洛铂和顺铂是临床广泛应用的化疗药物，疗效确切，但目前对于两者的效果差异尚未见可靠参考。鉴于此，笔者对本院部分患者进行观察研究，以期为肺癌的临床治疗提供相关参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年3月-2014年5月本院收治的肺癌患者103例，纳入标准：（1）经影像学及病理学确诊；（2）UICC分期为Ⅲ期或Ⅳ期；（3）影像学显示肺部可测量的实体病灶，且已发生局部转移；（4）KPS评分（Karnofsky）>60分，且预计生存时间>3个月。排除标准：（1）明显呼吸功能障碍；（2）既往心肌缺血或脑出血病史；（3）合并其他部位原发性恶性肿瘤；（4）合并重要脏器严重器质性疾病无法耐受化疗。根据随机数字表方法将患者分为研究组50例和对照组53例，研究组男27例，女23例；年龄42～71岁，平均（58.8±4.6）岁；病程3～7个月，平均（4.7±1.3）个月；临床分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期19例；KPS评分62～79分，平均（68.7±3.7）分。对照组男28例，女25例；年龄41～72岁，平均（58.9±4.7）岁；病程2～7个月，平均（4.5±1.4）个月；临床分期：Ⅲb期35例，Ⅳ期18例；KPS评分61～79分，平均（68.5±3.5）分。两组患者性别、年龄、病程、临床分期及KPS评分比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
1.2.1 研究组 采取培美曲塞+洛铂+局部热疗方案：培美曲塞（法国Lilly France S.A.S.，注册证号H20110035）：500 mg/m2+生理盐水100 mL，静脉滴注，时间大于10 min，21 d为1个周期。使用前1周口服叶酸，400 μg/d，至化疗后3周；肌肉注维生素B12 1000 μg/次。；使用培美曲塞前1周肌内注射维生素B12，1000 μg/次，每9周1次；给药前1 d、当天及给药第2天均给予地塞米松，4 mg/次，口服，2 次/d。洛铂（海南长安国际制药有限公司，国药准字H20050308）：50 mg/m2+生理盐水5 mL，配制完成后4 h内必须应用完毕。间歇周期3周。热疗：UHR-2000 MHz微波机（湖南华医疗设备有限公司），设定频率13.56 MHz。治疗前依据影像学检查划定病灶的体表投影区域，将上、下极板对准病变体表投影区域进行治疗，辐射器距皮30 cm，辐射器直径30 cm，有效加温面积大于16 cm×16 cm，输出功率700～900 W，加温时间90～120 min，让患者头部枕于冷水袋上，面部蒙以湿毛巾以保护眼，并用180目铜网遮挡使头脑部温度不至于过高，测温用热电偶，测温线自肛门进入直肠8～10 cm，或采用沿胸腔留置管放置测温线至胸腔最低点。监测温度在39.5～42.0 ℃，维持时间60 min。期间给予低流量吸氧和心电监护，监测体温、心率、血压等血液动力学指标。
1.2.2 对照组 采取培美曲塞+顺铂+局部热疗方案：培美曲塞及热疗操作同研究组。顺铂（齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20073653）：60 mg/m2，d1～d3，培美曲塞滴注结束后30 min开始静脉滴注。给药前常规给予水化、利尿，并给予5-羟色胺受体拮抗剂预防呕吐。对于Ⅱ度以上骨髓抑制者，给予G-CSF治疗；若出现Ⅲ度者，顺铂及培美曲塞均减量1/4。
1.3 观察指标 观察两组患者临床疗效和药物毒副作用发生情况，跟踪随访，记录患者1年生存率。其中毒副反应依据NCI CTC v3.0 药物毒性表现与分级标准分为0～Ⅳ度。
1.4 疗效判定标准 共分为4个等级，即完全缓解（complete response，CR）：影像学检查显示病灶完全消失，且维持时间超过4周，无新病灶出现；部分缓解（partial response，PR）：影像学检查显示病灶缩小超过1/2，且维持时间超过4周，无新病灶出现；无变化（no change，NC）：影像学检查结果显示病灶缩小小于1/2，或增大程度小于1/4；病变进展（progressive disease，PD）：影像学检查显示病灶增大超过1/4，或出现新病灶。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。
1.5 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 短期疗效 103例患者均顺利完成治疗，治疗期间无死亡病例。其中研究组CR 4例，PR 30例，NC 10例，PD 6例，总有效率68.0%（34/50）；对照组CR 3例，PR 21例，NC 21例，PD 8例，总有效率45.3%（24/53），研究组总有效率优于对照组，比较差异有统计学意义（ 字2=5.3969，P=0.0202）。 2.2 远期疗效 所有患者均获得有效随访，随访时间1年或至患者死亡。研究组患者1年内生存率为34.0%（17/50），而对照组为30.2%（16/53），比较差异无统计学意义（ 字2=0.1716，P=0.6787）。
2.3 毒副反应 研究组发生胃肠道反应29例，其中0～Ⅱ度26例，Ⅲ度3例；肝功能异常6例，均为0～Ⅱ度；骨髓抑制24例，其中0～Ⅱ度22例，Ⅲ度2例。对照组发生胃肠道反应37例，其中0～Ⅱ度33例，Ⅲ度4例；肝功能异常14例，均为0～Ⅱ度；骨髓抑制35例，其中0～Ⅱ度31例，Ⅲ度4例。研究组患者各类毒副反应发生率均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
对于Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者，其已失去手术治疗的最佳机会，而只能采取放疗、化疗等姑息治疗方案[4]。化疗是临床广泛应用的治疗手段之一，即采用化学药物对恶性肿瘤细胞的增殖和浸润进行抑制，进而将其杀灭的一种治疗方式，属于全身性治疗手段[5-6]。含铂类化疗药物如洛铂、顺铂等临床应用较多。顺铂为第一代铂类，是治疗多种实体瘤一线用药，是目前应用最广、作用最强抗肿瘤药物之一。洛铂为第三代铂类制剂，能选择性抑制肿瘤细胞的DNA合成，还能使DNA模板失活，从而使DNA聚合酶不能发挥其催化作用，对细胞周期中各期均有不同程度的影响[7-8]。国外的研究证明，洛铂的抗癌活性与顺铂和卡铂相似，但治疗指数等于或高于顺铂和卡铂，且对大部分顺铂和卡铂耐药的肿瘤依然有效[9-10]。
培美曲塞作为多靶点叶酸拮抗剂，可抑制多种代谢酶，导致嘌呤核嘧啶合成障碍，从而发挥抗肿瘤作用。由于培美曲塞较低的毒性反应，多被用于一些肿瘤的二线或三线治疗[11-14]。但是，针对肺癌的包含培美曲塞方案效果较好，临床有效率23%～39.5%[15-16]。培美曲塞联合铂类方案较多用于晚期非小细胞肺癌，文献[17-19]报道用于晚期胃癌腺癌，一项二期临床试验使用培美曲塞联合顺铂作为一线方案治疗进展期胃癌，10.1%患者完全缓解，28.5%部分缓解，肿瘤进展中位时间4.1个月，中位存活时间9.3个月，最常见的Ⅲ度或Ⅳ度不良反应主要是中性粒细胞减少和血小板减少[17-19]。本研究103例患者共发生骨髓抑制59例，达57.8%。
此外，热疗技术是近年来应用于临床的一种抑癌新方法，通过人为提高局部体温至某一范围，运用组织热效应对癌细胞进行选择性地杀伤，从而对癌细胞的广泛转移进行抑制[20]。目前，热疗主要有高热短时间和低温长时间两种方法，前者温度较高，不良反应较大；而后者温度为39.5～41.5 ℃，患者可以耐受，且与前者疗效相当。本研究中采用局部高温治疗，温度设定在39.5～42.0 ℃，维持时间60 min，短期效果较为满意。
在对不同含铂类化疗方案进行比较发现，接受培美曲塞+洛铂+局部热疗方案的患者短期疗效较好，总有效率达68.0%，显著优于培美曲塞+顺铂+局部热疗方案。但随访发现，分别接受两种方案治疗的患者，其1年生存率并无显著差异，推测可能是该方案不能完全对肿瘤细胞进行抑制和杀灭，恶性细胞发生局部进展何远处转移，最终导致患者死亡。而在对治疗期间药物毒副作用进行观察显示，含洛铂方案治疗的患者各类毒副反应发生率相对较低。因此，笔者认为，含洛铂化疗方案联合热疗可有效提高短期治疗效果，显著降低毒副反应，安全性较好，具有较好的临床应用价值。但远期疗效与含顺铂方案无显著差异，相关治疗方案仍需进一步研究。
参考文献
[1]陈晓东，杨泽辉，段琼玉.培美曲塞联合序贯与同步放疗治疗中晚期非小细胞肺癌疗效的对比研究[J].陕西医学杂志，2015，43（18）：2606-2609.
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[10]张翔，梁煜，郭丹苗.动静脉双途径化疗联合体外高频深部热疗在治疗局部晚期非小细胞肺癌中的临床应用研究[J].中国医学工程，2015，23（3）：1-2.
[11]马耀先.热疗联合化疗与单纯化疗治疗非小细胞肺癌的疗效比较[J].医药论坛杂志，2015，36（4）：103-104.
[12]肖蔼杰，张志辉，林植楷，等.探讨先清扫淋巴结在胸腔镜肺癌手术中的可行性及优越性[J].中国医学创新，2015，12（15）：50-52.
[13] Kang E J，Min K H，Hur G Y，et al.Comparison of the efficacy between Pemetrexed plus Platinum and non-Pemetrexed plus Platinum as first-line treatment in patients with wild-type epidermal growth factor receptor nonsquamous non-small cell lung cancer：a retrospective analysis[J].Chemotherapy，2015，61（1）：41-50.
[14] Pirker R，Pereira J R，Szczesna A，et al.Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer（FLEX）：an open-label randomized phased Ⅲ trial[J].Lancet，2009，373（9674）：1525-1531.
[15]武珊珊，雷君，张洪亮.化疗联合热疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].新疆中医药，2012，30（1）：24-25.
[16]谢传华.沙培林雾化吸入联合NP方案对晚期非小细胞肺癌的疗效观察及T细胞亚群的影响[J].中国医学创新，2015，12（28）：38-40.
[17]刘荣强，李晓光，赵纯荣，等.脱氧核苷酸注射液联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的随机临床对照研究[J].中国医学创新，2015，12（8）：1-3.
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[19]张丹.肺癌化疗中培美曲塞的临床效果观察[J].中国医学创新，2015，12（20）：31-33.
[20] Cappuzzo F，Ciuleanu T，Stelmakh L，et al.Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer：a multicenter，randomized，placebo-controlled phase 3 study[J].Lancet Oncol，2010，11（6）：521-529.
（收稿日期：2015-12-22） （本文编辑：李颖）
【关键词】 肺癌； 化疗； 热疗； 洛铂； 顺铂
肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤首位，且约70%的患者在临床确诊时已属于中晚期，病灶已发生局部进展或远处转移，难以外科手术治疗[1-2]。放疗、化疗及热疗等综合治疗方案是晚期肺癌的主要治疗策略[3]。洛铂和顺铂是临床广泛应用的化疗药物，疗效确切，但目前对于两者的效果差异尚未见可靠参考。鉴于此，笔者对本院部分患者进行观察研究，以期为肺癌的临床治疗提供相关参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年3月-2014年5月本院收治的肺癌患者103例，纳入标准：（1）经影像学及病理学确诊；（2）UICC分期为Ⅲ期或Ⅳ期；（3）影像学显示肺部可测量的实体病灶，且已发生局部转移；（4）KPS评分（Karnofsky）>60分，且预计生存时间>3个月。排除标准：（1）明显呼吸功能障碍；（2）既往心肌缺血或脑出血病史；（3）合并其他部位原发性恶性肿瘤；（4）合并重要脏器严重器质性疾病无法耐受化疗。根据随机数字表方法将患者分为研究组50例和对照组53例，研究组男27例，女23例；年龄42～71岁，平均（58.8±4.6）岁；病程3～7个月，平均（4.7±1.3）个月；临床分期：Ⅲb期31例，Ⅳ期19例；KPS评分62～79分，平均（68.7±3.7）分。对照组男28例，女25例；年龄41～72岁，平均（58.9±4.7）岁；病程2～7个月，平均（4.5±1.4）个月；临床分期：Ⅲb期35例，Ⅳ期18例；KPS评分61～79分，平均（68.5±3.5）分。两组患者性别、年龄、病程、临床分期及KPS评分比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法
1.2.1 研究组 采取培美曲塞+洛铂+局部热疗方案：培美曲塞（法国Lilly France S.A.S.，注册证号H20110035）：500 mg/m2+生理盐水100 mL，静脉滴注，时间大于10 min，21 d为1个周期。使用前1周口服叶酸，400 μg/d，至化疗后3周；肌肉注维生素B12 1000 μg/次。；使用培美曲塞前1周肌内注射维生素B12，1000 μg/次，每9周1次；给药前1 d、当天及给药第2天均给予地塞米松，4 mg/次，口服，2 次/d。洛铂（海南长安国际制药有限公司，国药准字H20050308）：50 mg/m2+生理盐水5 mL，配制完成后4 h内必须应用完毕。间歇周期3周。热疗：UHR-2000 MHz微波机（湖南华医疗设备有限公司），设定频率13.56 MHz。治疗前依据影像学检查划定病灶的体表投影区域，将上、下极板对准病变体表投影区域进行治疗，辐射器距皮30 cm，辐射器直径30 cm，有效加温面积大于16 cm×16 cm，输出功率700～900 W，加温时间90～120 min，让患者头部枕于冷水袋上，面部蒙以湿毛巾以保护眼，并用180目铜网遮挡使头脑部温度不至于过高，测温用热电偶，测温线自肛门进入直肠8～10 cm，或采用沿胸腔留置管放置测温线至胸腔最低点。监测温度在39.5～42.0 ℃，维持时间60 min。期间给予低流量吸氧和心电监护，监测体温、心率、血压等血液动力学指标。
1.2.2 对照组 采取培美曲塞+顺铂+局部热疗方案：培美曲塞及热疗操作同研究组。顺铂（齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20073653）：60 mg/m2，d1～d3，培美曲塞滴注结束后30 min开始静脉滴注。给药前常规给予水化、利尿，并给予5-羟色胺受体拮抗剂预防呕吐。对于Ⅱ度以上骨髓抑制者，给予G-CSF治疗；若出现Ⅲ度者，顺铂及培美曲塞均减量1/4。
1.3 观察指标 观察两组患者临床疗效和药物毒副作用发生情况，跟踪随访，记录患者1年生存率。其中毒副反应依据NCI CTC v3.0 药物毒性表现与分级标准分为0～Ⅳ度。
1.4 疗效判定标准 共分为4个等级，即完全缓解（complete response，CR）：影像学检查显示病灶完全消失，且维持时间超过4周，无新病灶出现；部分缓解（partial response，PR）：影像学检查显示病灶缩小超过1/2，且维持时间超过4周，无新病灶出现；无变化（no change，NC）：影像学检查结果显示病灶缩小小于1/2，或增大程度小于1/4；病变进展（progressive disease，PD）：影像学检查显示病灶增大超过1/4，或出现新病灶。总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。
1.5 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 短期疗效 103例患者均顺利完成治疗，治疗期间无死亡病例。其中研究组CR 4例，PR 30例，NC 10例，PD 6例，总有效率68.0%（34/50）；对照组CR 3例，PR 21例，NC 21例，PD 8例，总有效率45.3%（24/53），研究组总有效率优于对照组，比较差异有统计学意义（ 字2=5.3969，P=0.0202）。 2.2 远期疗效 所有患者均获得有效随访，随访时间1年或至患者死亡。研究组患者1年内生存率为34.0%（17/50），而对照组为30.2%（16/53），比较差异无统计学意义（ 字2=0.1716，P=0.6787）。
2.3 毒副反应 研究组发生胃肠道反应29例，其中0～Ⅱ度26例，Ⅲ度3例；肝功能异常6例，均为0～Ⅱ度；骨髓抑制24例，其中0～Ⅱ度22例，Ⅲ度2例。对照组发生胃肠道反应37例，其中0～Ⅱ度33例，Ⅲ度4例；肝功能异常14例，均为0～Ⅱ度；骨髓抑制35例，其中0～Ⅱ度31例，Ⅲ度4例。研究组患者各类毒副反应发生率均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
对于Ⅲ、Ⅳ期肺癌患者，其已失去手术治疗的最佳机会，而只能采取放疗、化疗等姑息治疗方案[4]。化疗是临床广泛应用的治疗手段之一，即采用化学药物对恶性肿瘤细胞的增殖和浸润进行抑制，进而将其杀灭的一种治疗方式，属于全身性治疗手段[5-6]。含铂类化疗药物如洛铂、顺铂等临床应用较多。顺铂为第一代铂类，是治疗多种实体瘤一线用药，是目前应用最广、作用最强抗肿瘤药物之一。洛铂为第三代铂类制剂，能选择性抑制肿瘤细胞的DNA合成，还能使DNA模板失活，从而使DNA聚合酶不能发挥其催化作用，对细胞周期中各期均有不同程度的影响[7-8]。国外的研究证明，洛铂的抗癌活性与顺铂和卡铂相似，但治疗指数等于或高于顺铂和卡铂，且对大部分顺铂和卡铂耐药的肿瘤依然有效[9-10]。
培美曲塞作为多靶点叶酸拮抗剂，可抑制多种代谢酶，导致嘌呤核嘧啶合成障碍，从而发挥抗肿瘤作用。由于培美曲塞较低的毒性反应，多被用于一些肿瘤的二线或三线治疗[11-14]。但是，针对肺癌的包含培美曲塞方案效果较好，临床有效率23%～39.5%[15-16]。培美曲塞联合铂类方案较多用于晚期非小细胞肺癌，文献[17-19]报道用于晚期胃癌腺癌，一项二期临床试验使用培美曲塞联合顺铂作为一线方案治疗进展期胃癌，10.1%患者完全缓解，28.5%部分缓解，肿瘤进展中位时间4.1个月，中位存活时间9.3个月，最常见的Ⅲ度或Ⅳ度不良反应主要是中性粒细胞减少和血小板减少[17-19]。本研究103例患者共发生骨髓抑制59例，达57.8%。
此外，热疗技术是近年来应用于临床的一种抑癌新方法，通过人为提高局部体温至某一范围，运用组织热效应对癌细胞进行选择性地杀伤，从而对癌细胞的广泛转移进行抑制[20]。目前，热疗主要有高热短时间和低温长时间两种方法，前者温度较高，不良反应较大；而后者温度为39.5～41.5 ℃，患者可以耐受，且与前者疗效相当。本研究中采用局部高温治疗，温度设定在39.5～42.0 ℃，维持时间60 min，短期效果较为满意。
在对不同含铂类化疗方案进行比较发现，接受培美曲塞+洛铂+局部热疗方案的患者短期疗效较好，总有效率达68.0%，显著优于培美曲塞+顺铂+局部热疗方案。但随访发现，分别接受两种方案治疗的患者，其1年生存率并无显著差异，推测可能是该方案不能完全对肿瘤细胞进行抑制和杀灭，恶性细胞发生局部进展何远处转移，最终导致患者死亡。而在对治疗期间药物毒副作用进行观察显示，含洛铂方案治疗的患者各类毒副反应发生率相对较低。因此，笔者认为，含洛铂化疗方案联合热疗可有效提高短期治疗效果，显著降低毒副反应，安全性较好，具有较好的临床应用价值。但远期疗效与含顺铂方案无显著差异，相关治疗方案仍需进一步研究。
参考文献
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（收稿日期：2015-12-22） （本文编辑：李颖）