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摘 要：近年来随着竞技体育运动和生物学科的高速发展，生物技术正飞快地向体育界渗透，基因与体育的关系已引起人们越来越多地重视。2012年7月在英国格拉斯哥举行的国际体育科学、教育和运动医学大会上，基因与运动能力和基因兴奋剂问题成为大会关注的一个热点。就大会基因与运动能力和基因兴奋剂的相关内容进行总结和介绍。
关键词：基因；运动能力；基因兴奋剂
中图分类号：G804 文献标识码：B 文章编号：1007-3612（2012）09-0006-06
Gene and Sport
ZHANG Ying
（Beijing Sport University， Beijing 100084， China）
Abstract：As the rapid development of biotechnological and competitive sports， biotechnology has been adopted by sports in a fast speed. The relation of gene and sport has been increasingly focused by people. Genomic predictors of trainability and gene doping have also become a focus of attention in International Convention on Science， Education and Medicine in Sport （ICSEMIS），Glasgow，UK in July 2012. The present study will introduce and review the related contents in the convention.
Key words：gene； athletic ability； gene doping
2012年7月18-26日随中国体育科技代表团于英国格拉斯哥（Glasgow））参加了2012年国际体育科学、教育和运动医学大会（ICSEMIS）。该会议在奥运会和残奥会召开前夕，也常被称为奥运科学大会。在该届格拉斯哥会议上，我注意到主题报告中有4篇是基因与体育的相关内容，其关注热点主要集中在了以下两个方面：基因与运动能力和基因兴奋剂。说明随着竞技体育运动和生物学科的高速发展，生物技术正飞快地向体育界渗透，已越来越多地引起了人们的重视。
1 基因与运动能力
为什么美国黑人运动员在短跑、篮球和拳击等速度力量型运动项目上屡有杰出表现，而在游泳和体操等项目上鲜有作为？非洲黑人运动员在长跑项目上独具天赋？诸如此类关于运动天赋的人种差异问题一直是人们津津乐道的话题。基因是指携带有遗传信息的DNA序列，是遗传的物质基础。基因通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与亲代相似的性状。然而，在进化过程中DNA 复制过程中也会因各种原因出现偶然的“错误”，引起DNA中核苷酸顺序的变化，产生DNA 片段和DNA 序列在个体间的差异，即基因的多态性。
1.1 运动能力与基因多态性 早在约30年前国外学者Bouchard C 就提出了人类运动能力基因变异的概念［1］，随后，学者们通过标准的、严格控制的运动实验，对18～30岁的不运动的青年男女进行了包括最大摄氧量、次最大运动能力，骨骼肌氧化潜在指标，脂肪组织脂代谢和存储标记物等一系列的实验观察［2-6］，发现对运动训练的反应能力存在着明显的个体间差异。在对人体运动能力个体间差异的研究中，通过家系研究可得到非常有说服力的数据。742名健康但不爱运动的受试者完成一项20周严格控制的基于实验室的耐力训练计划。20周的运动训练引起了最大摄氧量、心呼吸机能和运动能力的显著变化，但这些变化存在着明显的个体差异。例如，最大摄氧量平均增加400 mL/minO2，但标准差为200 mL/minO2，数据从最大摄氧量没有变化到增加1 000 mL/minO2［7-9］。其他的人群也存在着最大摄氧量对运动训练反应不同的个体差异［10-12］。
随着研究的不断深入，一些筛选试验证实人类的运动能力很大程度上受遗传因素的影响，并将不同个体运动能力的差异性归因于基因多态性上。采用40只雌、雄各半的大鼠进行24 d中等强度的跑台运动训练，训练期前后测定运动至力竭的米数作为其跑台运动能力。结果表明运动训练后跑台运动能力平均增加222 m，但标准差很大。而后，分别挑选六对最低运动能力（+13 m）和最高运动能力（+327 m）的大鼠各自间进行交配，让其子代完成同样的跑台训练计划。进一步的结果表明低运动能力系的子代训练后跑台运动平均增加242m，与其亲代没有显著不同。而高运动能力系的子代训练后跑台运动平均增加383 m，高于低运动能力系的子代的跑台运动能力约60%［13］。随后，在对无运动训练的年轻单卵双胞胎受试者进行运动训练的研究发现，单卵双胞胎对训练的反应能力相似［14-15］。Bouchard C报道通过case-control 研究，耐力运动员与正常对照人群组之间在一些有氧能力相关基因的多态性位点上，基因型频率及等位基因频率分布上存在显著性差异［16］。
1.2 运动能力相关基因 科学家已经发现了一些与运动能力相关的基因。它们有的与有氧运动能力相关，有的关系到运动速度能力，还有的则与肌肉力量产生联系。有越来越多证据表明，世界顶级运动员都或多或少携带有一些特殊的“增强表现”的基因。例如，血管紧张素Ⅰ转化酶（Angiotensin-Converting Enzyme， ACE）是肾素-血管紧张素系统的关键酶， 能将无活性的血管紧张素I转化为高活性的血管紧张素II，从而刺激血管收缩， 导致血压升高， 增强心肌收缩性。ACE基因位于17q23染色体区域，其长度为21 kb，含26个外显子和25个内含子，第16个内含子中由于插入或缺失一个长度为287 bp的Alu重复序列，而使ACE基因呈现插入-缺失（I/D）多态性，有DD、II、ID等3种基因型，此多态性可能调控血浆和组织的ACE水平。有研究认为，I等位基因携带者组织和血清中的ACE活性水平较低，并在耐力型运动员中出现的频率较高，同时对训练敏感度较好［17-18］。Montgomery 报道33 名全英优秀登山运动员的ACE 基因多为II 纯合子， 而少见DD 纯合子，且II纯合子频率显著高于906 名健康对照，曾登上海拔8 000 m高度的运动员中无一例DD纯合子［19］。对英国奥林匹克运动员的研究发现， 长跑运动员ACE I 型等位基因出现频率高于其他19个非有氧供能为主的运动项目（ 如羽毛球、曲棍球、柔道、滑雪、举重等） 的运动员［20］。其他的一些研究结果［21-24］均表明， ACE I 等位基因的频率高频率与杰出有氧能力可能有关。因此，研究者正在尝试启动运动基因选材的机制。人们甚至在幻想，也许一撮头发和一张试纸就可以告诉父母，刚刚出生的婴儿会不会夺取多年后的奥运金牌。然而，运动能力相关基因标记的研究是极为复杂的工程， 通过基因多态性研究，从而提高运动员科学选材工作的质量仍还有很长的路要走。 2 基因兴奋剂
人体基因的表达重要受到两种机制的调节：DNA结构的变化和对DNA转录和翻译过程的控制。第一方面DNA结构的变化机制包括基因的后天修饰和突变。通过基因后天修饰改变基因转录程度，但不影响DNA序列的变化［25］。也可通过突变基因核苷酸序列，改变基因转录过程或产生不同于原来的新蛋白质［26］。第二方面对转录和翻译过程的控制机制，包括通过抑制和诱导分子、转录因子、增强子以及转录后修饰剂，调节转录或翻译的过程，造成基因产物浓度的增加或减少［27］。随着人类基因组的揭示和分子生物学、分子遗传学的高速发展，基因操作技术已经被允许应用在多种疾病的治疗中，基因治疗已经成为传统医学的一个新的分支。而在另一方面，一种威胁正在悄悄逼近，那就是基因兴奋剂。
2.1 基因兴奋剂的候选基因 据今年世界反兴奋剂机构（WADA）颁布的《2011年禁用清单》中指出，基因兴奋剂为应用药理学或生物学制剂改变基因表达或细胞转移或遗传元素（DNA和RNA）［28］，这些基因表达的一些变化，在一定方式上能潜在性的提高运动能力。一些研究已表明基因兴奋剂可能作用的靶组织和器官（图1）［29］以及基因兴奋剂的主要候选基因。用于基因兴奋剂的候选基因主要有红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）——通过有氧代谢增加能量的产生；血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）——可增加氧气对肌肉的供应；I型胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor type 1，IGF-1）——增加肌肉的生长和分化；肌肉生长抑制素拮抗剂（Myostatin antagonists）——增加肌肉壮大；内啡肽和脑啡肽——增加对疼痛的耐受力。
2.2 基因兴奋剂的副作用 基因治疗是常规医学的一种新的分支。目前， 基因治疗仅仅在严格控制的情况下被用于患者的治疗，还处于试验阶段，长期的结果仍不清楚。在基因兴奋剂中转基因的应用会不经意间对生殖细胞产生永久性改变，从而影响下一代，这个人们最关注的问题在理论上是可能的［30］。基因兴奋剂的副作用可用我们所知道的常规兴奋剂的知识来认识。例如，转基因EPO可刺激睾丸间质细胞类固醇合成，增加睾酮的生成，导致生殖激素释放的负反馈调节，降低精子形成和精液的潜质，有可能造成不育［31］。相反。一些研究表明基因兴奋剂候选基因的表达产物有正面作用，例如，肌肉生长抑制素拮抗剂可降低脂肪生成［32］，EPO有神经保护功能［33-34］等，因此，对转基因产物复杂的生理作用以及安全性、毒性仍需要有更多地了解。
2.3 基因兴奋剂的检测 目前虽然基因兴奋剂有一些现行的直接和间接的检测方法，但它的检测仍可能是困难的。直接的方法包括检测重组蛋白或基因插入载体（如病毒或质粒），主要采用PCR和Southern印迹杂交技术。间接的方法包括与基因兴奋剂相关信号变化的检测。例如，转基因后免疫系统的变化或一种特定细胞型转录组或蛋白组的变化。大多数采用实时定量PCR、酶联免疫（ELISA）、蛋白免疫印迹（Western blotting）、微阵列芯片（Microarray）、质谱分析、双向电泳等技术［35］。在临床基因治疗中，转基因是替补一个有缺陷的基因，因此可检测通过基因治疗该缺失基因表达是否正常。而在基因兴奋剂中，一个基因产物过去在人体表达是正常水平，却希望其基因表达产物浓度高于其正常水平，这就使得检测更加困难［36］。因此，基因兴奋剂的检测面临着巨大的技术挑战，发展有力有效的检测方法是迫切需要考虑的问题。希望在不久的将来，在遗传和医学科学家、化学家、分子生物学、临床医生和反兴奋剂组织的共同努力下，通过直接检测或基于基因、蛋白、生化、免疫和成像等的间接检测技术的结合，能够对运动员以及竞赛的动物滥用基因兴奋剂提供出充足和确凿的证据。
参考文献：
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关键词：基因；运动能力；基因兴奋剂
中图分类号：G804 文献标识码：B 文章编号：1007-3612（2012）09-0006-06
Gene and Sport
ZHANG Ying
（Beijing Sport University， Beijing 100084， China）
Abstract：As the rapid development of biotechnological and competitive sports， biotechnology has been adopted by sports in a fast speed. The relation of gene and sport has been increasingly focused by people. Genomic predictors of trainability and gene doping have also become a focus of attention in International Convention on Science， Education and Medicine in Sport （ICSEMIS），Glasgow，UK in July 2012. The present study will introduce and review the related contents in the convention.
Key words：gene； athletic ability； gene doping
2012年7月18-26日随中国体育科技代表团于英国格拉斯哥（Glasgow））参加了2012年国际体育科学、教育和运动医学大会（ICSEMIS）。该会议在奥运会和残奥会召开前夕，也常被称为奥运科学大会。在该届格拉斯哥会议上，我注意到主题报告中有4篇是基因与体育的相关内容，其关注热点主要集中在了以下两个方面：基因与运动能力和基因兴奋剂。说明随着竞技体育运动和生物学科的高速发展，生物技术正飞快地向体育界渗透，已越来越多地引起了人们的重视。
1 基因与运动能力
为什么美国黑人运动员在短跑、篮球和拳击等速度力量型运动项目上屡有杰出表现，而在游泳和体操等项目上鲜有作为？非洲黑人运动员在长跑项目上独具天赋？诸如此类关于运动天赋的人种差异问题一直是人们津津乐道的话题。基因是指携带有遗传信息的DNA序列，是遗传的物质基础。基因通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与亲代相似的性状。然而，在进化过程中DNA 复制过程中也会因各种原因出现偶然的“错误”，引起DNA中核苷酸顺序的变化，产生DNA 片段和DNA 序列在个体间的差异，即基因的多态性。
1.1 运动能力与基因多态性 早在约30年前国外学者Bouchard C 就提出了人类运动能力基因变异的概念［1］，随后，学者们通过标准的、严格控制的运动实验，对18～30岁的不运动的青年男女进行了包括最大摄氧量、次最大运动能力，骨骼肌氧化潜在指标，脂肪组织脂代谢和存储标记物等一系列的实验观察［2-6］，发现对运动训练的反应能力存在着明显的个体间差异。在对人体运动能力个体间差异的研究中，通过家系研究可得到非常有说服力的数据。742名健康但不爱运动的受试者完成一项20周严格控制的基于实验室的耐力训练计划。20周的运动训练引起了最大摄氧量、心呼吸机能和运动能力的显著变化，但这些变化存在着明显的个体差异。例如，最大摄氧量平均增加400 mL/minO2，但标准差为200 mL/minO2，数据从最大摄氧量没有变化到增加1 000 mL/minO2［7-9］。其他的人群也存在着最大摄氧量对运动训练反应不同的个体差异［10-12］。
随着研究的不断深入，一些筛选试验证实人类的运动能力很大程度上受遗传因素的影响，并将不同个体运动能力的差异性归因于基因多态性上。采用40只雌、雄各半的大鼠进行24 d中等强度的跑台运动训练，训练期前后测定运动至力竭的米数作为其跑台运动能力。结果表明运动训练后跑台运动能力平均增加222 m，但标准差很大。而后，分别挑选六对最低运动能力（+13 m）和最高运动能力（+327 m）的大鼠各自间进行交配，让其子代完成同样的跑台训练计划。进一步的结果表明低运动能力系的子代训练后跑台运动平均增加242m，与其亲代没有显著不同。而高运动能力系的子代训练后跑台运动平均增加383 m，高于低运动能力系的子代的跑台运动能力约60%［13］。随后，在对无运动训练的年轻单卵双胞胎受试者进行运动训练的研究发现，单卵双胞胎对训练的反应能力相似［14-15］。Bouchard C报道通过case-control 研究，耐力运动员与正常对照人群组之间在一些有氧能力相关基因的多态性位点上，基因型频率及等位基因频率分布上存在显著性差异［16］。
1.2 运动能力相关基因 科学家已经发现了一些与运动能力相关的基因。它们有的与有氧运动能力相关，有的关系到运动速度能力，还有的则与肌肉力量产生联系。有越来越多证据表明，世界顶级运动员都或多或少携带有一些特殊的“增强表现”的基因。例如，血管紧张素Ⅰ转化酶（Angiotensin-Converting Enzyme， ACE）是肾素-血管紧张素系统的关键酶， 能将无活性的血管紧张素I转化为高活性的血管紧张素II，从而刺激血管收缩， 导致血压升高， 增强心肌收缩性。ACE基因位于17q23染色体区域，其长度为21 kb，含26个外显子和25个内含子，第16个内含子中由于插入或缺失一个长度为287 bp的Alu重复序列，而使ACE基因呈现插入-缺失（I/D）多态性，有DD、II、ID等3种基因型，此多态性可能调控血浆和组织的ACE水平。有研究认为，I等位基因携带者组织和血清中的ACE活性水平较低，并在耐力型运动员中出现的频率较高，同时对训练敏感度较好［17-18］。Montgomery 报道33 名全英优秀登山运动员的ACE 基因多为II 纯合子， 而少见DD 纯合子，且II纯合子频率显著高于906 名健康对照，曾登上海拔8 000 m高度的运动员中无一例DD纯合子［19］。对英国奥林匹克运动员的研究发现， 长跑运动员ACE I 型等位基因出现频率高于其他19个非有氧供能为主的运动项目（ 如羽毛球、曲棍球、柔道、滑雪、举重等） 的运动员［20］。其他的一些研究结果［21-24］均表明， ACE I 等位基因的频率高频率与杰出有氧能力可能有关。因此，研究者正在尝试启动运动基因选材的机制。人们甚至在幻想，也许一撮头发和一张试纸就可以告诉父母，刚刚出生的婴儿会不会夺取多年后的奥运金牌。然而，运动能力相关基因标记的研究是极为复杂的工程， 通过基因多态性研究，从而提高运动员科学选材工作的质量仍还有很长的路要走。 2 基因兴奋剂
人体基因的表达重要受到两种机制的调节：DNA结构的变化和对DNA转录和翻译过程的控制。第一方面DNA结构的变化机制包括基因的后天修饰和突变。通过基因后天修饰改变基因转录程度，但不影响DNA序列的变化［25］。也可通过突变基因核苷酸序列，改变基因转录过程或产生不同于原来的新蛋白质［26］。第二方面对转录和翻译过程的控制机制，包括通过抑制和诱导分子、转录因子、增强子以及转录后修饰剂，调节转录或翻译的过程，造成基因产物浓度的增加或减少［27］。随着人类基因组的揭示和分子生物学、分子遗传学的高速发展，基因操作技术已经被允许应用在多种疾病的治疗中，基因治疗已经成为传统医学的一个新的分支。而在另一方面，一种威胁正在悄悄逼近，那就是基因兴奋剂。
2.1 基因兴奋剂的候选基因 据今年世界反兴奋剂机构（WADA）颁布的《2011年禁用清单》中指出，基因兴奋剂为应用药理学或生物学制剂改变基因表达或细胞转移或遗传元素（DNA和RNA）［28］，这些基因表达的一些变化，在一定方式上能潜在性的提高运动能力。一些研究已表明基因兴奋剂可能作用的靶组织和器官（图1）［29］以及基因兴奋剂的主要候选基因。用于基因兴奋剂的候选基因主要有红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）——通过有氧代谢增加能量的产生；血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）——可增加氧气对肌肉的供应；I型胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor type 1，IGF-1）——增加肌肉的生长和分化；肌肉生长抑制素拮抗剂（Myostatin antagonists）——增加肌肉壮大；内啡肽和脑啡肽——增加对疼痛的耐受力。
2.2 基因兴奋剂的副作用 基因治疗是常规医学的一种新的分支。目前， 基因治疗仅仅在严格控制的情况下被用于患者的治疗，还处于试验阶段，长期的结果仍不清楚。在基因兴奋剂中转基因的应用会不经意间对生殖细胞产生永久性改变，从而影响下一代，这个人们最关注的问题在理论上是可能的［30］。基因兴奋剂的副作用可用我们所知道的常规兴奋剂的知识来认识。例如，转基因EPO可刺激睾丸间质细胞类固醇合成，增加睾酮的生成，导致生殖激素释放的负反馈调节，降低精子形成和精液的潜质，有可能造成不育［31］。相反。一些研究表明基因兴奋剂候选基因的表达产物有正面作用，例如，肌肉生长抑制素拮抗剂可降低脂肪生成［32］，EPO有神经保护功能［33-34］等，因此，对转基因产物复杂的生理作用以及安全性、毒性仍需要有更多地了解。
2.3 基因兴奋剂的检测 目前虽然基因兴奋剂有一些现行的直接和间接的检测方法，但它的检测仍可能是困难的。直接的方法包括检测重组蛋白或基因插入载体（如病毒或质粒），主要采用PCR和Southern印迹杂交技术。间接的方法包括与基因兴奋剂相关信号变化的检测。例如，转基因后免疫系统的变化或一种特定细胞型转录组或蛋白组的变化。大多数采用实时定量PCR、酶联免疫（ELISA）、蛋白免疫印迹（Western blotting）、微阵列芯片（Microarray）、质谱分析、双向电泳等技术［35］。在临床基因治疗中，转基因是替补一个有缺陷的基因，因此可检测通过基因治疗该缺失基因表达是否正常。而在基因兴奋剂中，一个基因产物过去在人体表达是正常水平，却希望其基因表达产物浓度高于其正常水平，这就使得检测更加困难［36］。因此，基因兴奋剂的检测面临着巨大的技术挑战，发展有力有效的检测方法是迫切需要考虑的问题。希望在不久的将来，在遗传和医学科学家、化学家、分子生物学、临床医生和反兴奋剂组织的共同努力下，通过直接检测或基于基因、蛋白、生化、免疫和成像等的间接检测技术的结合，能够对运动员以及竞赛的动物滥用基因兴奋剂提供出充足和确凿的证据。
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