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摘 要 目的：研究鼻咽癌患者细胞免疫功能状态与其预后的关系。方法：对符合入组条件的102例鼻咽癌患者进行T淋巴细胞亚群检测，根据CD4+/CD8+比值分为正常组（n=61）及降低组（n=41），两组患者均行根治性放疗及化学治疗，治疗后观察疗效并对两组患者资料进行对比，统计两组的肿瘤未控率（残留+复发）及远处转移率。结果：治疗结束3个月后鼻咽部和/或颈部残留者共9例，其中正常组5例，降低组4例；随访中鼻咽和/或颈部复发者4例，其中正常组2例，降低组2例，两组患者局部未控率（残留+复发）比较无统计学差异（P=0.868 0）；发生远处转移者16例，其中正常组5例，降低组11例，两组患者远处转移率比较，降低组明显增多，有统计学差异（P=0.023 9）。结论：鼻咽癌的细胞免疫功能状态与患者的预后有关，CD4+/CD8+值降低者远处转移率明显升高，细胞免疫功能状态低下者预后差。
关键词 鼻咽肿瘤 细胞免疫 预后
中图分类号：R739.63 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2017）11-0051-03
Relationship between cellular immune function and prognosis in 102 patients with nasopharyngeal carcinoma
WU Wei
（Department of Radiation and Chemotherapy， Ganzhou Cancer Hospital in Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the distribution of cellular immune state in patients with nasopharyngeal carcinoma and its relationship with prognosis. Methods： Detection of T lymphocyte subsets was performed in 102 cases of nasopharyngeal carcinoma patients met the entry criteria and they were divided into a normal group （n=61） and a lower group （n=41） based on the ratio of CD4+ and CD8+. All the patients underwent radical radiotherapy and chemotherapy， and the therapeutic effects were observed and compared after treatment. Tumor control failure rate （residual + recurrence） and distant metastasis rate were statistically analyzed. Results： There were 9 cases in the nasopharynx and/or residual neck after 3 months of treatment， in which there were 5 cases in the normal group and 4 cases in the lower group. Four cases of nasopharyngeal and/ or neck recurrence were found during follow-up， in which there were 2 cases in the normal group and in the lower group and the comparison of local control failure rate （residual + recurrence） showed no statistical significance （P=0.868 0）； There were 5 cases of distant metastasis in the normal group and 11 cases in the lower group and the distant metastasis rate was significantly higher in the lower group than in the normal group （P=0.023 9）. Conclusion： The cellular immune function of nasopharyngeal carcinoma is related to the prognosis of patients. The distant metastasis rate is obviously higher in patients with lower CD4+/CD8+ value， and the prognosis is poor in patients with low cellular immune function.
KEY WORDS nasopharyngeal carcinoma； cellular immune； prognosis
鼻咽癌是我國南方常见的恶性肿瘤，主要的治疗方法是放射治疗，随着对该病生物学行为进一步的了解及治疗技术的不断提高，总体治疗效果理想，但仍有一部分患者出现残留、复发及转移。现代肿瘤免疫学研究表明，肿瘤的发生、发展、复发、转移等生物学行为，均与其免疫功能状态有关，除了肿瘤的临床分期、综合治疗模式以外，患者的免疫功能状态有可能是影响其预后的一个重要因素。本研究对我院2014年12月—2016年6月102例初诊鼻咽癌患者进行T淋巴细胞亚群检测，观察及统计检测结果与患者治疗预后的关系。 1 材料与方法
1.1 一般临床资料
所有患者均为2014年12月—2016年6月在我院经病理和影像学资料证实为鼻咽癌，共102例，其中男67例，女35例，年龄18～76岁，中位年龄52岁，均为鼻咽未分化型非角化性癌。按UICC/AJCC2009（第七版）鼻咽癌分期标准，其中Ⅱ期11例，Ⅲ期46例，Ⅳa期38例，Ⅳb期7例。Karnofsky评分70～100分。对入组患者进行外周血T淋巴细胞亚群检测，根据结果中CD4+/CD8+比值分为两组，一组为正常组，共61例，另一组低于正常值，为降低组，共41例（表1）。
1.2 放化疗
所有鼻咽癌患者均采用调强适形放射治疗，体位固定、定位、靶区及危及器官勾画、处方剂量与危及器官限量均参考鼻咽癌IMRT靶区及剂量设计指引专家共识（2010版）。处方剂量：GTVnx 68-72 GY/31～33次，GTVnd 66-70 GY/31～33次，CTV1 60 GY/31～33次，CTV2 54-56 GY/31～33次，放疗期间均配合化疗药物增敏，化疗药物采用单药“DDP”方案。部分患者行“多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶”或“顺铂+氟尿嘧啶”方案诱导化疗。
1.3 外周血淋巴细胞亚群检测
测试仪器为BD公司流式细胞仪，试剂由BD公司提供。鼻咽癌患者在放疗前采血3 ml，检测T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）、NK细胞（CD16+56+）、CD4+/CD8+、和B细胞（CD19+）。
1.4 统计方法
结果采用SPSS 18.0软件包进行配对设计，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
所有患者治疗结束后第3个月复查鼻咽及颈部MRI、胸部CT、腹部彩超、骨ECT检查，结果显示鼻咽部和/或颈部残留者共9例，完全缓解率91.18%（93/102），其中CD4+/CD8+正常组5例，CD4+/CD8+降低组4例。随访时间截止至2016年12月，随访率100%。
鼻咽和/或颈部复发者4例，复发率3.92%（4/102），其中CD4+/CD8+正常组2例，CD4+/CD8+降低组2例；对两组患者进行局部未控率（残留+复发）比较，结果显示CD4+/CD8+正常组与降低组之间无统计学差异（P>0.05，表2）。
发生远处转移者16例，转移率15.69%（16/102），其中CD4+/CD8+正常组5例，CD4+/CD8+降低组11例。对两组患者进行远处转移率比较，结果显示CD4+/CD8+正常组与降低组之间有统计学差异（P<0.05），降低组明显增多（表3）。
3 讨论
肿瘤的发生、发展与多种因素有关，其中机体的免疫功能低下是主要原因之一，在肿瘤发生过程中，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用，抗肿瘤免疫反应主要是细胞免疫反应，其中T细胞亚群起主导作用[1-2]。T细胞各亚群数量比例适当，才能发挥正常的抗肿瘤作用，CD4+/CD8+比值是反映机体免疫狀态的重要指标。正常情况下，机体CD4+/CD8+比值保持相对平衡状态，机体免疫内环境稳定，是维持体内细胞免疫的重要因素[3]。当机体免疫功能低下时，其CD4+/CD8+比值往往低于正常值（1.5～2.0）。
在临床研究中发现，鼻咽癌患者存在免疫功能抑制现象。吴伟等[4]对148例鼻咽癌患者与125例健康体检者免疫功能进行分析，发现外周血CD4+、CD4+/CD8+均值下降，CD8+均值升高，均P<0.05，差异有统计学意义；王汉姣[5]观察到45例Ⅱ～Ⅲ期鼻咽癌患者治疗前CD4+、CD4+/CD8+较正常健康者明显降低，差异有统计学意义；肖凤静等[6]对66例鼻咽癌患者外周血T淋巴细胞亚群的水平进行了分析，研究发现鼻咽癌患者较正常对照人群CD4+T细胞明显减少，CD4+/CD8+比值明显下降，提示鼻咽癌患者的免疫功能被抑制。在本研究中共入组102例鼻咽癌患者，其中CD4+/CD8+比值低于正常值者共41例，占40.20%。
恶性肿瘤患者机体免疫功能低下往往使肿瘤逃脱机体的免疫监视与免疫杀伤，从而导致肿瘤复发和转移，影响预后。吴伟[7]对148例已行外周血T淋巴细胞亚群检测的初治鼻咽癌患者进行分析，发现CD4+/CD8+值异常组患者较正常组3年生存率下降（62.3% vs 71.3%，P<0.038），差异显著；Nedrgaard等[8]报道，CD4+/CD8+比值与肿瘤的转移密切相关，即CD4+/CD8+值越低，转移复发率越高。程霞等[9]对鼻咽癌患者T淋巴细胞亚群改变与预后关系进行研究，发现CD4+/CD8+下降的患者，更易出现局部复发与远处转移，认为CD4+/CD8+可做为鼻咽癌预测预后的指标之一。何承诚等[10]报道，发现鼻咽癌治疗后外周血T淋巴细胞亚群中CD4+/CD8+有所下降，与治疗前相比差异有统计学意义，下降者残留-复发-转移率较高，认为鼻咽癌患者治疗后的CD4+/CD8+比值对于预测残留、复发及转移有一定的意义。本研究对102例鼻咽癌患者进行T淋巴细胞亚群进行检测，根据CD4+/CD8+比值分成两组（正常组与降低组），前瞻性地观察两组患者局部控制与远处转移情况，结果发现CD4+/CD8+比值与局部控制无关，但CD4+/CD8+比值降低组的远处转移率明显高于正常组，差异有统计学意义。 总之，T淋巴细胞亚群变化会导致机体的免疫功能状态变化，鼻咽癌患者存在免疫功能低下现象，主要表现为CD4+/CD8+比值下降。虽然近年来随着放疗设备、技术的更新及综合治疗理念的推广应用，鼻咽癌的治愈率得到长足的提高，但CD4+/CD8+比值下降者的预后较差，容易导致鼻咽癌患者出现治疗后局部残留、复发及远处转移。CD4+/CD8+比值是鼻咽癌患者的独立预后因素之一。
参考文献
[1] Adam JK， Ldhav B， Bhoola KD. Immune responses in cancer[J]. Pharmacol Ther， 2003， 99（1）： 113-132.
[2] Park Y， Lee SW， Sung YC. Cutting Edge： CpG DNA inhibits dendritic cell apoptosis by up-regulating cellular inhibitor of apoptosis protein through the phosphatidylinositide-3’-OH Kinase pathway[J]. J Immunol， 2002， 168（1）： 5-8.
[3] 吴发伟， 冯雷， 党亚正， 等. 高强度聚集超声对转移性肝癌患者机体免疫功能的影响[J]. 现代肿瘤医学， 2010， 18（3）： 517-519.
[4] 吴伟， 刘联斌， 周茂华. 放化疗对鼻咽癌患者淋巴细胞亚群影响的观察[J]. 中华肿瘤防治杂志， 2013， 20（2）： 129-132.
[5] 王汉姣. 鼻咽癌放化疗后细胞免疫功能的变化（附45例报告）[J]. 咸宁学院学报（医学版）， 2011， 25（6）： 518-520.
[6] 肖凤静， 杨柳， 苏明权， 等. 鼻咽癌患者外周血T淋巴细胞亚群水平分析[J]. 现代生物学进展， 2010， 10（22）： 4255-4257.
[7] 吴伟. 鼻咽癌患者T淋巴细胞免疫功能状态与其预后的关系[J]. 实用癌症杂志， 2015， 30（12）： 1803-1805.
[8] Nedergaard BS， Ladekarl M， Nyengaard JR， et al. A comparative study of the cellular immune response in patients with stage IB cervical squamous cell carcinoma. Low numbers of several immune cell subtypes are strongly associated with relapse of disease within 5 years[J]. Gynecol Oncol， 2008， 108（1）： 106-111.
[9] 程霞， 陈国健， 李坊铭， 等. 鼻咽癌患者T淋巴细胞亚群改变与预后的关系分析[J]. 牡丹江医学院学报， 2011， 32（4）： 40-42.
[10] 何承诚， 司勇锋， 陈乾美， 等. 鼻咽癌患者外周血T淋巴細胞群的临床意义[J]. 贵州医药， 2008， 32（10）： 875-877.
关键词 鼻咽肿瘤 细胞免疫 预后
中图分类号：R739.63 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2017）11-0051-03
Relationship between cellular immune function and prognosis in 102 patients with nasopharyngeal carcinoma
WU Wei
（Department of Radiation and Chemotherapy， Ganzhou Cancer Hospital in Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China）
ABSTRACT Objective： To investigate the distribution of cellular immune state in patients with nasopharyngeal carcinoma and its relationship with prognosis. Methods： Detection of T lymphocyte subsets was performed in 102 cases of nasopharyngeal carcinoma patients met the entry criteria and they were divided into a normal group （n=61） and a lower group （n=41） based on the ratio of CD4+ and CD8+. All the patients underwent radical radiotherapy and chemotherapy， and the therapeutic effects were observed and compared after treatment. Tumor control failure rate （residual + recurrence） and distant metastasis rate were statistically analyzed. Results： There were 9 cases in the nasopharynx and/or residual neck after 3 months of treatment， in which there were 5 cases in the normal group and 4 cases in the lower group. Four cases of nasopharyngeal and/ or neck recurrence were found during follow-up， in which there were 2 cases in the normal group and in the lower group and the comparison of local control failure rate （residual + recurrence） showed no statistical significance （P=0.868 0）； There were 5 cases of distant metastasis in the normal group and 11 cases in the lower group and the distant metastasis rate was significantly higher in the lower group than in the normal group （P=0.023 9）. Conclusion： The cellular immune function of nasopharyngeal carcinoma is related to the prognosis of patients. The distant metastasis rate is obviously higher in patients with lower CD4+/CD8+ value， and the prognosis is poor in patients with low cellular immune function.
KEY WORDS nasopharyngeal carcinoma； cellular immune； prognosis
鼻咽癌是我國南方常见的恶性肿瘤，主要的治疗方法是放射治疗，随着对该病生物学行为进一步的了解及治疗技术的不断提高，总体治疗效果理想，但仍有一部分患者出现残留、复发及转移。现代肿瘤免疫学研究表明，肿瘤的发生、发展、复发、转移等生物学行为，均与其免疫功能状态有关，除了肿瘤的临床分期、综合治疗模式以外，患者的免疫功能状态有可能是影响其预后的一个重要因素。本研究对我院2014年12月—2016年6月102例初诊鼻咽癌患者进行T淋巴细胞亚群检测，观察及统计检测结果与患者治疗预后的关系。 1 材料与方法
1.1 一般临床资料
所有患者均为2014年12月—2016年6月在我院经病理和影像学资料证实为鼻咽癌，共102例，其中男67例，女35例，年龄18～76岁，中位年龄52岁，均为鼻咽未分化型非角化性癌。按UICC/AJCC2009（第七版）鼻咽癌分期标准，其中Ⅱ期11例，Ⅲ期46例，Ⅳa期38例，Ⅳb期7例。Karnofsky评分70～100分。对入组患者进行外周血T淋巴细胞亚群检测，根据结果中CD4+/CD8+比值分为两组，一组为正常组，共61例，另一组低于正常值，为降低组，共41例（表1）。
1.2 放化疗
所有鼻咽癌患者均采用调强适形放射治疗，体位固定、定位、靶区及危及器官勾画、处方剂量与危及器官限量均参考鼻咽癌IMRT靶区及剂量设计指引专家共识（2010版）。处方剂量：GTVnx 68-72 GY/31～33次，GTVnd 66-70 GY/31～33次，CTV1 60 GY/31～33次，CTV2 54-56 GY/31～33次，放疗期间均配合化疗药物增敏，化疗药物采用单药“DDP”方案。部分患者行“多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶”或“顺铂+氟尿嘧啶”方案诱导化疗。
1.3 外周血淋巴细胞亚群检测
测试仪器为BD公司流式细胞仪，试剂由BD公司提供。鼻咽癌患者在放疗前采血3 ml，检测T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）、NK细胞（CD16+56+）、CD4+/CD8+、和B细胞（CD19+）。
1.4 统计方法
结果采用SPSS 18.0软件包进行配对设计，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
所有患者治疗结束后第3个月复查鼻咽及颈部MRI、胸部CT、腹部彩超、骨ECT检查，结果显示鼻咽部和/或颈部残留者共9例，完全缓解率91.18%（93/102），其中CD4+/CD8+正常组5例，CD4+/CD8+降低组4例。随访时间截止至2016年12月，随访率100%。
鼻咽和/或颈部复发者4例，复发率3.92%（4/102），其中CD4+/CD8+正常组2例，CD4+/CD8+降低组2例；对两组患者进行局部未控率（残留+复发）比较，结果显示CD4+/CD8+正常组与降低组之间无统计学差异（P>0.05，表2）。
发生远处转移者16例，转移率15.69%（16/102），其中CD4+/CD8+正常组5例，CD4+/CD8+降低组11例。对两组患者进行远处转移率比较，结果显示CD4+/CD8+正常组与降低组之间有统计学差异（P<0.05），降低组明显增多（表3）。
3 讨论
肿瘤的发生、发展与多种因素有关，其中机体的免疫功能低下是主要原因之一，在肿瘤发生过程中，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用，抗肿瘤免疫反应主要是细胞免疫反应，其中T细胞亚群起主导作用[1-2]。T细胞各亚群数量比例适当，才能发挥正常的抗肿瘤作用，CD4+/CD8+比值是反映机体免疫狀态的重要指标。正常情况下，机体CD4+/CD8+比值保持相对平衡状态，机体免疫内环境稳定，是维持体内细胞免疫的重要因素[3]。当机体免疫功能低下时，其CD4+/CD8+比值往往低于正常值（1.5～2.0）。
在临床研究中发现，鼻咽癌患者存在免疫功能抑制现象。吴伟等[4]对148例鼻咽癌患者与125例健康体检者免疫功能进行分析，发现外周血CD4+、CD4+/CD8+均值下降，CD8+均值升高，均P<0.05，差异有统计学意义；王汉姣[5]观察到45例Ⅱ～Ⅲ期鼻咽癌患者治疗前CD4+、CD4+/CD8+较正常健康者明显降低，差异有统计学意义；肖凤静等[6]对66例鼻咽癌患者外周血T淋巴细胞亚群的水平进行了分析，研究发现鼻咽癌患者较正常对照人群CD4+T细胞明显减少，CD4+/CD8+比值明显下降，提示鼻咽癌患者的免疫功能被抑制。在本研究中共入组102例鼻咽癌患者，其中CD4+/CD8+比值低于正常值者共41例，占40.20%。
恶性肿瘤患者机体免疫功能低下往往使肿瘤逃脱机体的免疫监视与免疫杀伤，从而导致肿瘤复发和转移，影响预后。吴伟[7]对148例已行外周血T淋巴细胞亚群检测的初治鼻咽癌患者进行分析，发现CD4+/CD8+值异常组患者较正常组3年生存率下降（62.3% vs 71.3%，P<0.038），差异显著；Nedrgaard等[8]报道，CD4+/CD8+比值与肿瘤的转移密切相关，即CD4+/CD8+值越低，转移复发率越高。程霞等[9]对鼻咽癌患者T淋巴细胞亚群改变与预后关系进行研究，发现CD4+/CD8+下降的患者，更易出现局部复发与远处转移，认为CD4+/CD8+可做为鼻咽癌预测预后的指标之一。何承诚等[10]报道，发现鼻咽癌治疗后外周血T淋巴细胞亚群中CD4+/CD8+有所下降，与治疗前相比差异有统计学意义，下降者残留-复发-转移率较高，认为鼻咽癌患者治疗后的CD4+/CD8+比值对于预测残留、复发及转移有一定的意义。本研究对102例鼻咽癌患者进行T淋巴细胞亚群进行检测，根据CD4+/CD8+比值分成两组（正常组与降低组），前瞻性地观察两组患者局部控制与远处转移情况，结果发现CD4+/CD8+比值与局部控制无关，但CD4+/CD8+比值降低组的远处转移率明显高于正常组，差异有统计学意义。 总之，T淋巴细胞亚群变化会导致机体的免疫功能状态变化，鼻咽癌患者存在免疫功能低下现象，主要表现为CD4+/CD8+比值下降。虽然近年来随着放疗设备、技术的更新及综合治疗理念的推广应用，鼻咽癌的治愈率得到长足的提高，但CD4+/CD8+比值下降者的预后较差，容易导致鼻咽癌患者出现治疗后局部残留、复发及远处转移。CD4+/CD8+比值是鼻咽癌患者的独立预后因素之一。
参考文献
[1] Adam JK， Ldhav B， Bhoola KD. Immune responses in cancer[J]. Pharmacol Ther， 2003， 99（1）： 113-132.
[2] Park Y， Lee SW， Sung YC. Cutting Edge： CpG DNA inhibits dendritic cell apoptosis by up-regulating cellular inhibitor of apoptosis protein through the phosphatidylinositide-3’-OH Kinase pathway[J]. J Immunol， 2002， 168（1）： 5-8.
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[4] 吴伟， 刘联斌， 周茂华. 放化疗对鼻咽癌患者淋巴细胞亚群影响的观察[J]. 中华肿瘤防治杂志， 2013， 20（2）： 129-132.
[5] 王汉姣. 鼻咽癌放化疗后细胞免疫功能的变化（附45例报告）[J]. 咸宁学院学报（医学版）， 2011， 25（6）： 518-520.
[6] 肖凤静， 杨柳， 苏明权， 等. 鼻咽癌患者外周血T淋巴细胞亚群水平分析[J]. 现代生物学进展， 2010， 10（22）： 4255-4257.
[7] 吴伟. 鼻咽癌患者T淋巴细胞免疫功能状态与其预后的关系[J]. 实用癌症杂志， 2015， 30（12）： 1803-1805.
[8] Nedergaard BS， Ladekarl M， Nyengaard JR， et al. A comparative study of the cellular immune response in patients with stage IB cervical squamous cell carcinoma. Low numbers of several immune cell subtypes are strongly associated with relapse of disease within 5 years[J]. Gynecol Oncol， 2008， 108（1）： 106-111.
[9] 程霞， 陈国健， 李坊铭， 等. 鼻咽癌患者T淋巴细胞亚群改变与预后的关系分析[J]. 牡丹江医学院学报， 2011， 32（4）： 40-42.
[10] 何承诚， 司勇锋， 陈乾美， 等. 鼻咽癌患者外周血T淋巴細胞群的临床意义[J]. 贵州医药， 2008， 32（10）： 875-877.