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【摘 要】 目的：探讨替比夫定（Telbivudine）对HBV感染孕晚期母婴传播的疗效观察。方法：选择16例自愿受试的HBSAg阳性孕妇，从孕28W始签署《知情同意书》后，经我院医学伦理委员会同意口服替比夫定600mg，1次/d，同时在孕32W、36W、40W肌肉注射高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG）200IU各一次（共三次）；新生儿出生时肌肉注射一次HBIG 200IU，按常规于0、1、6个月分别接种乙肝疫苗(Vaccine)10?g。观察孕妇服药前与分娩前血清HBV-DNA的变化情况和新生儿宫内感染情况及效果。结果：受试孕妇的HBV-DNA水平明显降低，受试者在孕28~36周出现两例血清肌酸激酶轻度升高，孕妇治疗前、后血清学及1月新生儿未发现不良反应。结论：替比夫定可以安全有效地阻断HBV母婴传播且不影响新生儿发育。
【关键词】 替比夫定；HBV；疾病传播
我国慢乙肝（HBV）携带者多达1.2亿，人群中30~50%的HBV都源于母婴传播[1]。目前认为母婴传播途径主要有宫内感染、产时感染、产后感染，闫永平等[2]Meta分析得出孕早、中、晚期的宫内感染率分别为0.48%、4.33%、14.07%，证实了宫内感染最主要发生在孕晚期；王金侠[3]就孕28W时HBV-DNA载量与宫内感染的关系进行了相关性分析，得出当HBV-DNA<103、104 copies/ml时，其MTCT率为0、在104 -105时为16.7%、在≤106时为38.4%、在≤107时为64.4%、在≤108时为75%，证明了孕妇血中HBV-DNA水平与宫内感染率密切相关。为从不同角度分析替比夫定对慢性HBV感染的孕晚期血清病毒水平与安全性的探讨，本研究采用替比夫定辅以常规免疫阻断乙肝病毒母婴传播。报告如下：
1 临床资料
1.1 观察对象
2009年6月~2011年10月在我院肝炎科与市四院（妇幼保健院）产科门诊检查并自愿接受替比夫定治疗的16例乙肝病毒感染妊娠妇女，HBsAg（+）、HBeAg（+），HBV-DNA ≥1×106copies/ml，年龄在22~35岁，平均（25.4±2.6）岁，经产妇1例，初产妇15例；2例孕妇血清肌酸激酶偏高外，其余孕妇肝功能均正常。分娩时孕周38~40+3，剖宫产5例，阴道分娩11例，分娩新生儿16例。
1.2 药物来源
替比夫定采用北京诺华制药有限公司生产的，均在有效期内。
1.3 研究方法
选择16例自愿受试的HBsAg阳性孕妇，从孕28W始签署《知情同意书》后，经我院医学伦理委员会同意口服替比夫定600mg，1次/d，同时在孕32W、36W、40W肌肉注射HBIG 200IU各一次（共三次）；新生儿肌肉注射一次HBIG 200IU，按常规于0、1、6个月分别接种Vaccine 10μg。观察孕妇服药前与分娩前血清HBV-DNA的变化情况，新生儿宫内感染情况及效果。
1.4 检测方法
肝功能检测采用全自动生化分析仪及配套试剂，正常值<40U/L，HBV-DNA用实时定量PCR法定量检测，检测下限5*102 copies/ml；HBV标志物定量采用化学发光免疫分析法（CLIA），检测仪器为雅培12000化学发光仪及配套试剂。
1.5 统计学处理
采用spss12.0软件进行统计分析，计量数据用均数±标准差（x±s）表示，两组比较用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 替比夫定的安全性
16例受试孕妇用药期间未发生不良反应，分娩时无其他并发症，产后血生化指标均持續正常，HBV-DNA≤103 copies/ml，目前仍在随访中。16例新生儿出生时发育指标未见异常。
2.2 孕妇在分娩前后血清HBV-DNA的变化
孕妇在分娩前后血清HBcAb、HBeAg均未转阴，定量检测无统计学意义（P＞0.05）。HBV-DNA的变化载量显著降低（均P＜0.05）。
2.3 新生儿宫内感染情况
新生儿16例，剖宫产5例，阴道分娩11例，出生时仅1例外周血清HBsAg阳性（>0.05IU/ml），HBV-DNA定量阴性（＜103copies/ml），余15例HBsAg均阴性，宫内感染发生率为6.3%(1/16)，明显低于其母亲，目前仍进一步随访中。
2.4 替比夫定的不良反应
受试孕妇用药期间未发生不良反应，2例在孕28~36周出现血清肌酸激酶轻度升高，无肌肉酸痛症状，停药两周后复查肌酸激酶正常：16例孕妇分娩时均未发生产后出血等并发症。
3 讨论
宫内感染是HBV母婴传播主要方式，1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童HBsAg携带率为0.96%[4,5]，在没有任何阻断措施下HBsAg阳性孕妇所生婴儿40~70%将成为HBsAg携带者，HBsAg（+）、HBeAg（+）孕妇，婴儿自然感染率可达到90%[6]；HBV母婴阻断措施主要还是依赖婴儿出生后常规接种Vaccine及HBIG，然而这种被动免疫并不能完全阻断，当孕母HBV-DNA≥1×108copies/mL时，宫内感染＞80%，单用Vaccine婴儿免疫失败率为40%，即使HBIG和Vaccine联用免疫失败率也达25%。而当HBV-DNA<1×104copies/mL时，宫内感染低至6%以下，提示宫内感染与孕母HBV-DNA正相关。
替比夫定是目前国内外公认的唯一被美国FDA批准的第四个治疗慢性乙肝的、妊娠安全分类达到B类抗病毒的核苷类药物[7]，而对人类DNA聚合酶和其他人类病毒的活性无影响，耐受性良好，不良事件发生率低，在有效剂量内无毒性反应出现；本文通过服用替比夫定辅以常规免疫阻断乙肝病毒母婴传播的临床观察，从不同角度分析探讨替比夫定对慢性HBV感染的孕晚期血清病毒水平与安全性，结果表明孕妇孕晚期服用替比夫定可有效降低HBV宫内感染发生率，且安全性良好，但因病例较少，还需要扩大样本量以进一步证实。
参考文献
[1]贾继东,李兰娟.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.肝脏 2011.
[2]闫永平, 李端, 徐德忠，等.不同孕期乙型肝炎病毒宫内感染率差别的荟萃分析. 第四军医大学学报.2002.
【关键词】 替比夫定；HBV；疾病传播
我国慢乙肝（HBV）携带者多达1.2亿，人群中30~50%的HBV都源于母婴传播[1]。目前认为母婴传播途径主要有宫内感染、产时感染、产后感染，闫永平等[2]Meta分析得出孕早、中、晚期的宫内感染率分别为0.48%、4.33%、14.07%，证实了宫内感染最主要发生在孕晚期；王金侠[3]就孕28W时HBV-DNA载量与宫内感染的关系进行了相关性分析，得出当HBV-DNA<103、104 copies/ml时，其MTCT率为0、在104 -105时为16.7%、在≤106时为38.4%、在≤107时为64.4%、在≤108时为75%，证明了孕妇血中HBV-DNA水平与宫内感染率密切相关。为从不同角度分析替比夫定对慢性HBV感染的孕晚期血清病毒水平与安全性的探讨，本研究采用替比夫定辅以常规免疫阻断乙肝病毒母婴传播。报告如下：
1 临床资料
1.1 观察对象
2009年6月~2011年10月在我院肝炎科与市四院（妇幼保健院）产科门诊检查并自愿接受替比夫定治疗的16例乙肝病毒感染妊娠妇女，HBsAg（+）、HBeAg（+），HBV-DNA ≥1×106copies/ml，年龄在22~35岁，平均（25.4±2.6）岁，经产妇1例，初产妇15例；2例孕妇血清肌酸激酶偏高外，其余孕妇肝功能均正常。分娩时孕周38~40+3，剖宫产5例，阴道分娩11例，分娩新生儿16例。
1.2 药物来源
替比夫定采用北京诺华制药有限公司生产的，均在有效期内。
1.3 研究方法
选择16例自愿受试的HBsAg阳性孕妇，从孕28W始签署《知情同意书》后，经我院医学伦理委员会同意口服替比夫定600mg，1次/d，同时在孕32W、36W、40W肌肉注射HBIG 200IU各一次（共三次）；新生儿肌肉注射一次HBIG 200IU，按常规于0、1、6个月分别接种Vaccine 10μg。观察孕妇服药前与分娩前血清HBV-DNA的变化情况，新生儿宫内感染情况及效果。
1.4 检测方法
肝功能检测采用全自动生化分析仪及配套试剂，正常值<40U/L，HBV-DNA用实时定量PCR法定量检测，检测下限5*102 copies/ml；HBV标志物定量采用化学发光免疫分析法（CLIA），检测仪器为雅培12000化学发光仪及配套试剂。
1.5 统计学处理
采用spss12.0软件进行统计分析，计量数据用均数±标准差（x±s）表示，两组比较用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 替比夫定的安全性
16例受试孕妇用药期间未发生不良反应，分娩时无其他并发症，产后血生化指标均持續正常，HBV-DNA≤103 copies/ml，目前仍在随访中。16例新生儿出生时发育指标未见异常。
2.2 孕妇在分娩前后血清HBV-DNA的变化
孕妇在分娩前后血清HBcAb、HBeAg均未转阴，定量检测无统计学意义（P＞0.05）。HBV-DNA的变化载量显著降低（均P＜0.05）。
2.3 新生儿宫内感染情况
新生儿16例，剖宫产5例，阴道分娩11例，出生时仅1例外周血清HBsAg阳性（>0.05IU/ml），HBV-DNA定量阴性（＜103copies/ml），余15例HBsAg均阴性，宫内感染发生率为6.3%(1/16)，明显低于其母亲，目前仍进一步随访中。
2.4 替比夫定的不良反应
受试孕妇用药期间未发生不良反应，2例在孕28~36周出现血清肌酸激酶轻度升高，无肌肉酸痛症状，停药两周后复查肌酸激酶正常：16例孕妇分娩时均未发生产后出血等并发症。
3 讨论
宫内感染是HBV母婴传播主要方式，1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童HBsAg携带率为0.96%[4,5]，在没有任何阻断措施下HBsAg阳性孕妇所生婴儿40~70%将成为HBsAg携带者，HBsAg（+）、HBeAg（+）孕妇，婴儿自然感染率可达到90%[6]；HBV母婴阻断措施主要还是依赖婴儿出生后常规接种Vaccine及HBIG，然而这种被动免疫并不能完全阻断，当孕母HBV-DNA≥1×108copies/mL时，宫内感染＞80%，单用Vaccine婴儿免疫失败率为40%，即使HBIG和Vaccine联用免疫失败率也达25%。而当HBV-DNA<1×104copies/mL时，宫内感染低至6%以下，提示宫内感染与孕母HBV-DNA正相关。
替比夫定是目前国内外公认的唯一被美国FDA批准的第四个治疗慢性乙肝的、妊娠安全分类达到B类抗病毒的核苷类药物[7]，而对人类DNA聚合酶和其他人类病毒的活性无影响，耐受性良好，不良事件发生率低，在有效剂量内无毒性反应出现；本文通过服用替比夫定辅以常规免疫阻断乙肝病毒母婴传播的临床观察，从不同角度分析探讨替比夫定对慢性HBV感染的孕晚期血清病毒水平与安全性，结果表明孕妇孕晚期服用替比夫定可有效降低HBV宫内感染发生率，且安全性良好，但因病例较少，还需要扩大样本量以进一步证实。
参考文献
[1]贾继东,李兰娟.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.肝脏 2011.
[2]闫永平, 李端, 徐德忠，等.不同孕期乙型肝炎病毒宫内感染率差别的荟萃分析. 第四军医大学学报.2002.