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摘 要 慢性阻塞性肺病是最常见的呼吸系统慢性疾病之一，目前尚缺乏有效的干预治疗手段。罗氟司特是一种选择性磷酸二酯酶4抑制剂，是目前进入临床研究的新型治疗慢性阻塞性肺病药物。本文概述了罗氟司特在慢性阻塞性肺病中的基础及临床研究。
关键词 罗氟司特 慢性阻塞性肺病 肺功能 急性加重
中图分类号：R974 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）15-0003-03
慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是世界范围内引起高发病率及死亡率的主要疾病之一，其发病率呈现逐年增加趋势，预计到2020年将成为全球第三大常见死因[1]。目前普遍认为COPD是一种以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征的疾病。在中重度COPD患者中，急性加重往往与肺功能下降、生活质量下降、死亡率上升明显相关。但目前并无有效的药物能针对COPD慢性炎症的本质、减少急性发作的次数以及延缓中重度COPD患者肺功能的恶化。磷酸二酯酶4抑制剂（phosphodiesterase 4 inhibitor）罗氟司特是最新研究的可作用于细胞内靶点的新型抗炎药物[2]。罗氟司特对绝大多数在COPD慢性炎症和气道重塑过程中发挥作用的炎症细胞和免疫细胞具有抗炎作用，也是十余年来全球首个获准用于COPD治疗的新型选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。本文主要就罗氟司特在基础研究以及临床研究等方面进展进行综述。
1 基础实验研究
中性粒细胞是COPD中的主要炎症细胞之一，尤其在感染诱发的COPD急性加重中起重要作用。动物实验研究证实，罗氟司特可减少香烟暴露大鼠支气管中性粒细胞的聚集及黏液分泌，而糖皮质激素对此并无作用。罗氟司特可有效抑制CD4+、CD8+ T细胞、B细胞、巨噬细胞在肺内聚集，发挥抗炎作用[3]。
黏液高分泌是 COPD的另一重要特征。香烟烟雾可减少气道上皮黏膜纤毛摆动频率，促进人气道上皮细胞分泌主要黏液蛋白MUC5AC。罗氟司特可降低人气道上皮细胞表达MUC5AC，增加上皮细胞黏膜纤毛摆动频率，改善黏液高分泌状态[4-5]，而吸入激素治疗对此无改善。COPD患者肺组织纤维化样重塑，引起气道壁增厚以及气流受限。在这种纤维化样重塑过程中，肺成纤维细胞、血管平滑肌细胞、气道上皮细胞及内皮细胞均参与其中。例如：气道上皮细胞可产生一系列炎症因子、蛋白酶、生长因子，导致支气管周围纤维化以及平滑肌细胞增生。与哮喘不同的是，这些炎症过程对激素治疗无反应[6]。因PDE4主要表达于炎症细胞及气道平滑肌细胞表面，罗氟司特被认为对气道重塑过程有治疗作用。体内实验显示，罗氟司特可减轻暴露香烟环境7个月的小鼠肺气肿改变，减轻卵清蛋白致敏6周小鼠的气道上皮下胶原沉积[4]。并且有研究显示罗氟司特可拮抗COPD氧化应激过程，减轻氧自由基的产生[7]。
2 临床研究
在一项双盲、交叉、对照研究中，38例COPD患者接受了为期4周的口服罗氟司特（500 ?g/d）或安慰剂治疗。研究显示，罗氟司特可抑制患者痰液中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞的绝对计数，降低痰液中可溶性IL-8、嗜酸性细胞趋化蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶水平[8]。
在一项随机双盲多中心安慰剂对照临床研究中，1 411例中重度COPD患者，分为罗氟司特250 ?g/d组（n=576）、罗氟司特500 ?g/d组（n=555）、安慰剂组（n=280）。治疗时间为24周，主要观察指标为支气管扩张剂使用后FEV1（post-FEV1），呼吸疾病问卷SGRQ评价的健康相关生活质量，次要指标为COPD急性加重次数。结果显示，与安慰剂组相比，罗氟司特250 ?g/d组和罗氟司特500 ?g/d组post-FEV1均显著改善，分别增加74 ml 和97 ml（P<0.001），同时可显著减少COPD急性加重次数。罗氟司特250 ?g/d和500 ?g/d治疗组COPD患者生活质量SGRQ评分虽有一定程度提高，但与安慰剂对照组比较并无统计学上的差异[9]。
一项针对亚洲人群的为期12周罗氟司特500 ?g/d临床研究显示，与安慰剂组相比，罗氟司特能显著改善post-FEV1水平（增加79 ml， P<0.000 1）。并且罗氟司特应用的安全性和耐受性在亚洲人群与欧洲白种人群相似[10]。
为了进一步评价罗氟司特对COPD急性加重次数的影响，探索罗氟司特治疗的优势人群，分别进行了为期12个月的M2-111 和M2-112研究[11]。这两项研究均为随机双盲安慰剂对照的临床研究，主要是评价罗氟司特500 ?g/d治疗中重度COPD的疗效。结果表明罗氟司特能显著改善FEV1水平（增加39 ml），但罗氟司特500 ?g/d治疗组对慢性阻塞性肺疾病的急性加重期（AECOPD）次数及生活质量并无显著改善。亚组分析显示，有慢性支气管炎病史（有咳嗽、咳痰症状）的患者或同时吸入糖皮质激素治疗组的中重度COPD患者，罗氟司特可降低急性加重率（P<0.05）并从中获益。从而提示有慢性咳嗽、咳痰症状或同时吸入糖皮质激素治疗的中重度COPD患者可从罗氟司特治疗中获益。
M2-124 和M2-125研究[12-13]是评价罗氟司特对于存在急性加重风险优势人群的疗效评价，入选者为存在重度及极重度气流受限的40岁以上COPD患者，并伴有慢性支气管炎症状，且入选前1年之内至少有1次需要使用全身糖皮质激素治疗的急性加重患者。两组研究入选患者来自不同国家和地区人群。治疗时间为52周，试验期间允许使用短效及长效β2受体激动剂，但禁用吸入长效胆碱能药物或糖皮质激素或茶碱。主要终点指标为pre-FEV1、中度（需要糖皮质激素治疗）及重度（必须住院治疗或导致死亡）急性加重的次数。次要终点指标为post-FEV1、入组至死亡时间、全身炎症反应指标（CRP）、呼吸困难变化等。共入选3 091例患者，罗氟司特组1 537例，安慰剂组1 554例。罗氟司特组pre-FEV1平均改善48 ml（P<0.000 1）。M2-124研究中治疗组与安慰剂组中重度急性发作次数为每年1.08：1.27次/人，M2-125研究中治疗组与安慰剂组中重度急性发作次数为每年1.21：1.49次/人。合并分析显示，罗氟司特和安慰剂组相比，中度或重度COPD患者疾病恶化发生率分别为每年1.14和1.37次/人，罗氟司特治疗使COPD患者中至重度疾病恶化风险降低了17%。次要终点指标方面：罗氟司特可显著提高post-FEV1和降低呼吸困难的严重程度，但对于全身性炎症指标、入组至死亡时间、呼吸困难指数等方面与安慰剂对照组相比无明显差异。 M2-127 和M2-128研究则是评价罗氟司特与其他长效支气管扩张剂联用的疗效[14]。主要是观察已接受长效支气管扩张剂如沙美特罗（M2-127）和噻托溴铵（M2-128）的中重度COPD患者，应用罗氟司特500 ?g/d的疗效。治疗时间为24周。入选标准为：大于40岁；稳定期COPD；吸烟史10年以上；吸入支气管扩张剂后FEV1 占预计值40%～70%。这两项研究的主要终点指标为pre-FEV1，次要终点指标post-FEV1、FVC、呼吸困难指数评分、呼吸困难问卷等。分析采用意向性治疗分析。M2-127 研究入选治疗组466例、安慰剂组467例，M2-128研究治疗组患者371例、安慰剂组372例。与安慰剂组相比， M2-127 研究中罗氟司特组可持续改善pre-FEV1（增加49 ml，P<0.000 1），在M2-128 研究中罗氟司特组显著改善pre-FEV1（增加80 ml，P<0.000 1），同时罗氟司特治疗也可显著改善post-FEV1。在M2-127研究中，罗氟司特能明显延长第一次出现中度或重度急性加重的中位时间，能显著降低在整个研究期间发生一次急性加重患者的比例，特别是发生一次中重度发作的比例。M2-128研究中，罗氟司特显著降低发生COPD急性加重的总比例，并明显延长至第一次急性加重的中位时间，降低呼吸困难程度，改善健康相关的生活质量以及减少缓解药物的使用。
目前已完成的多个临床研究均表明，罗氟司特可改善肺功能及减少中重度COPD患者急性发作次数，适用于有频繁加重病史、有慢性支气管炎相关症状、严重COPD（支气管扩张剂使用后FEV1小于预计值的50%）的维持治疗。但是在临床研究中也发现COPD患者因罗氟司特不良反应而退出临床研究的病例。罗氟司特最常见的不良反应包括腹泻（8%～9%）、体重下降（6%～12%）及恶心（5%）等。房颤、急性胰腺炎也有报道。同时需要注意的是，罗氟司特可增加精神方面的不良反应。罗氟司特（500 ?g/d）组精神方面不良反应发生率为59%，最常见者为失眠、焦虑及抑郁，对于伴有抑郁史、精神病史的患者用药时应慎重考虑治疗利益和风险。
参考文献
[1] Chapman KR， Mannino DM， Soriano JB， et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Eur Respir J， 2006， 27（1）： 188-207.
[2] Rabe KF. Ro?umilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease[J]. Expert Rev Resp Med， 2010， 4（5）： 543-555.
[3] Martorana PA， Beume R， Lucattelli M， et al. Ro?umilast fully prevents emphysema in mice chronically exposed to cigarette smoke[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2005， 172（7）： 848-853.
[4] Cortijo J， Iranzo A， Milara X， et al. Ro?umilast， a phosphodiesterase 4 inhibitor， alleviates bleomycin-induced lung injury [J]. Br J Pharmacol， 2009， 156（3）：534-544.
[5] Mata M， Sarriá B， Buenestado A， et al. Phosphodiesterase 4 inhibition decreases MUC5AC expression induced by epidermal growth factor in human airway epithelial cells[J]. Thorax， 2005， 60（2）： 144-152.
[6] Chung KF. The role of airway smooth muscle in the pathogenesis of airway wall remodeling in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Proc Am Thorac Soc， 2005， 2（4）： 347-354.
[7] Milara J， Cortijo J， Armengot M， et al. Effect of ro?umilast， a PDE4 inhibitor on ciliary beat frequency in human nasal epithelial cells[J]. Eur Respir J（Suppl）， 2008， 639S：3651.
[8] Grootendorst DC， Gauw SA， Verhoosel RM， et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor ro?umilast in patients with COPD[J]. Thorax， 2007， 62（12）： 1081–1087.
[9] Rabe KF， Bateman ED， O’Donnell D， et al. Roflumilast-an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease：a randomized controlled trial[J]. Lancet， 2005， 366 （9485）： 563-571. [10] Lee SD， Hui DS， Mahayiddin AA， et al. Ro?umilast in Asian patients with COPD： a randomized placebo-controlled trial[J]. Respirology， 2011， 16（8）： 1249-1257.
[11] Rennard SI， Calverley PM， Goehring UM， et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 Inhibitor roflumilast — the importance of defining different subsets of patients with COPD[J]. Respir Res， 2011， 12：18.
[12] Calverley PM， Rabe KF， Goehring UM， et al. Ro?umilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease： two randomised clinical trials[J]. Lancet， 2009， 374 （9691）： 685-694.
[13] Bateman ED， Rabe KF， Calverley PM， et al. Roflumilast with long-acting β2-agonists for COPD： influence of exacerbation history[J]. Eur Respir J， 2011， 38（3）： 553-560.
[14] Fabbri LM， Calverley PM， Izquierdo-Alonso JL， et al. Ro?umilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators：two randomised clinical trials[J]. Lancet， 2009， 374（9691）： 695-703.
（收稿日期：2013-05-17）
关键词 罗氟司特 慢性阻塞性肺病 肺功能 急性加重
中图分类号：R974 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）15-0003-03
慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是世界范围内引起高发病率及死亡率的主要疾病之一，其发病率呈现逐年增加趋势，预计到2020年将成为全球第三大常见死因[1]。目前普遍认为COPD是一种以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征的疾病。在中重度COPD患者中，急性加重往往与肺功能下降、生活质量下降、死亡率上升明显相关。但目前并无有效的药物能针对COPD慢性炎症的本质、减少急性发作的次数以及延缓中重度COPD患者肺功能的恶化。磷酸二酯酶4抑制剂（phosphodiesterase 4 inhibitor）罗氟司特是最新研究的可作用于细胞内靶点的新型抗炎药物[2]。罗氟司特对绝大多数在COPD慢性炎症和气道重塑过程中发挥作用的炎症细胞和免疫细胞具有抗炎作用，也是十余年来全球首个获准用于COPD治疗的新型选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。本文主要就罗氟司特在基础研究以及临床研究等方面进展进行综述。
1 基础实验研究
中性粒细胞是COPD中的主要炎症细胞之一，尤其在感染诱发的COPD急性加重中起重要作用。动物实验研究证实，罗氟司特可减少香烟暴露大鼠支气管中性粒细胞的聚集及黏液分泌，而糖皮质激素对此并无作用。罗氟司特可有效抑制CD4+、CD8+ T细胞、B细胞、巨噬细胞在肺内聚集，发挥抗炎作用[3]。
黏液高分泌是 COPD的另一重要特征。香烟烟雾可减少气道上皮黏膜纤毛摆动频率，促进人气道上皮细胞分泌主要黏液蛋白MUC5AC。罗氟司特可降低人气道上皮细胞表达MUC5AC，增加上皮细胞黏膜纤毛摆动频率，改善黏液高分泌状态[4-5]，而吸入激素治疗对此无改善。COPD患者肺组织纤维化样重塑，引起气道壁增厚以及气流受限。在这种纤维化样重塑过程中，肺成纤维细胞、血管平滑肌细胞、气道上皮细胞及内皮细胞均参与其中。例如：气道上皮细胞可产生一系列炎症因子、蛋白酶、生长因子，导致支气管周围纤维化以及平滑肌细胞增生。与哮喘不同的是，这些炎症过程对激素治疗无反应[6]。因PDE4主要表达于炎症细胞及气道平滑肌细胞表面，罗氟司特被认为对气道重塑过程有治疗作用。体内实验显示，罗氟司特可减轻暴露香烟环境7个月的小鼠肺气肿改变，减轻卵清蛋白致敏6周小鼠的气道上皮下胶原沉积[4]。并且有研究显示罗氟司特可拮抗COPD氧化应激过程，减轻氧自由基的产生[7]。
2 临床研究
在一项双盲、交叉、对照研究中，38例COPD患者接受了为期4周的口服罗氟司特（500 ?g/d）或安慰剂治疗。研究显示，罗氟司特可抑制患者痰液中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞的绝对计数，降低痰液中可溶性IL-8、嗜酸性细胞趋化蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶水平[8]。
在一项随机双盲多中心安慰剂对照临床研究中，1 411例中重度COPD患者，分为罗氟司特250 ?g/d组（n=576）、罗氟司特500 ?g/d组（n=555）、安慰剂组（n=280）。治疗时间为24周，主要观察指标为支气管扩张剂使用后FEV1（post-FEV1），呼吸疾病问卷SGRQ评价的健康相关生活质量，次要指标为COPD急性加重次数。结果显示，与安慰剂组相比，罗氟司特250 ?g/d组和罗氟司特500 ?g/d组post-FEV1均显著改善，分别增加74 ml 和97 ml（P<0.001），同时可显著减少COPD急性加重次数。罗氟司特250 ?g/d和500 ?g/d治疗组COPD患者生活质量SGRQ评分虽有一定程度提高，但与安慰剂对照组比较并无统计学上的差异[9]。
一项针对亚洲人群的为期12周罗氟司特500 ?g/d临床研究显示，与安慰剂组相比，罗氟司特能显著改善post-FEV1水平（增加79 ml， P<0.000 1）。并且罗氟司特应用的安全性和耐受性在亚洲人群与欧洲白种人群相似[10]。
为了进一步评价罗氟司特对COPD急性加重次数的影响，探索罗氟司特治疗的优势人群，分别进行了为期12个月的M2-111 和M2-112研究[11]。这两项研究均为随机双盲安慰剂对照的临床研究，主要是评价罗氟司特500 ?g/d治疗中重度COPD的疗效。结果表明罗氟司特能显著改善FEV1水平（增加39 ml），但罗氟司特500 ?g/d治疗组对慢性阻塞性肺疾病的急性加重期（AECOPD）次数及生活质量并无显著改善。亚组分析显示，有慢性支气管炎病史（有咳嗽、咳痰症状）的患者或同时吸入糖皮质激素治疗组的中重度COPD患者，罗氟司特可降低急性加重率（P<0.05）并从中获益。从而提示有慢性咳嗽、咳痰症状或同时吸入糖皮质激素治疗的中重度COPD患者可从罗氟司特治疗中获益。
M2-124 和M2-125研究[12-13]是评价罗氟司特对于存在急性加重风险优势人群的疗效评价，入选者为存在重度及极重度气流受限的40岁以上COPD患者，并伴有慢性支气管炎症状，且入选前1年之内至少有1次需要使用全身糖皮质激素治疗的急性加重患者。两组研究入选患者来自不同国家和地区人群。治疗时间为52周，试验期间允许使用短效及长效β2受体激动剂，但禁用吸入长效胆碱能药物或糖皮质激素或茶碱。主要终点指标为pre-FEV1、中度（需要糖皮质激素治疗）及重度（必须住院治疗或导致死亡）急性加重的次数。次要终点指标为post-FEV1、入组至死亡时间、全身炎症反应指标（CRP）、呼吸困难变化等。共入选3 091例患者，罗氟司特组1 537例，安慰剂组1 554例。罗氟司特组pre-FEV1平均改善48 ml（P<0.000 1）。M2-124研究中治疗组与安慰剂组中重度急性发作次数为每年1.08：1.27次/人，M2-125研究中治疗组与安慰剂组中重度急性发作次数为每年1.21：1.49次/人。合并分析显示，罗氟司特和安慰剂组相比，中度或重度COPD患者疾病恶化发生率分别为每年1.14和1.37次/人，罗氟司特治疗使COPD患者中至重度疾病恶化风险降低了17%。次要终点指标方面：罗氟司特可显著提高post-FEV1和降低呼吸困难的严重程度，但对于全身性炎症指标、入组至死亡时间、呼吸困难指数等方面与安慰剂对照组相比无明显差异。 M2-127 和M2-128研究则是评价罗氟司特与其他长效支气管扩张剂联用的疗效[14]。主要是观察已接受长效支气管扩张剂如沙美特罗（M2-127）和噻托溴铵（M2-128）的中重度COPD患者，应用罗氟司特500 ?g/d的疗效。治疗时间为24周。入选标准为：大于40岁；稳定期COPD；吸烟史10年以上；吸入支气管扩张剂后FEV1 占预计值40%～70%。这两项研究的主要终点指标为pre-FEV1，次要终点指标post-FEV1、FVC、呼吸困难指数评分、呼吸困难问卷等。分析采用意向性治疗分析。M2-127 研究入选治疗组466例、安慰剂组467例，M2-128研究治疗组患者371例、安慰剂组372例。与安慰剂组相比， M2-127 研究中罗氟司特组可持续改善pre-FEV1（增加49 ml，P<0.000 1），在M2-128 研究中罗氟司特组显著改善pre-FEV1（增加80 ml，P<0.000 1），同时罗氟司特治疗也可显著改善post-FEV1。在M2-127研究中，罗氟司特能明显延长第一次出现中度或重度急性加重的中位时间，能显著降低在整个研究期间发生一次急性加重患者的比例，特别是发生一次中重度发作的比例。M2-128研究中，罗氟司特显著降低发生COPD急性加重的总比例，并明显延长至第一次急性加重的中位时间，降低呼吸困难程度，改善健康相关的生活质量以及减少缓解药物的使用。
目前已完成的多个临床研究均表明，罗氟司特可改善肺功能及减少中重度COPD患者急性发作次数，适用于有频繁加重病史、有慢性支气管炎相关症状、严重COPD（支气管扩张剂使用后FEV1小于预计值的50%）的维持治疗。但是在临床研究中也发现COPD患者因罗氟司特不良反应而退出临床研究的病例。罗氟司特最常见的不良反应包括腹泻（8%～9%）、体重下降（6%～12%）及恶心（5%）等。房颤、急性胰腺炎也有报道。同时需要注意的是，罗氟司特可增加精神方面的不良反应。罗氟司特（500 ?g/d）组精神方面不良反应发生率为59%，最常见者为失眠、焦虑及抑郁，对于伴有抑郁史、精神病史的患者用药时应慎重考虑治疗利益和风险。
参考文献
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[6] Chung KF. The role of airway smooth muscle in the pathogenesis of airway wall remodeling in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Proc Am Thorac Soc， 2005， 2（4）： 347-354.
[7] Milara J， Cortijo J， Armengot M， et al. Effect of ro?umilast， a PDE4 inhibitor on ciliary beat frequency in human nasal epithelial cells[J]. Eur Respir J（Suppl）， 2008， 639S：3651.
[8] Grootendorst DC， Gauw SA， Verhoosel RM， et al. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor ro?umilast in patients with COPD[J]. Thorax， 2007， 62（12）： 1081–1087.
[9] Rabe KF， Bateman ED， O’Donnell D， et al. Roflumilast-an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease：a randomized controlled trial[J]. Lancet， 2005， 366 （9485）： 563-571. [10] Lee SD， Hui DS， Mahayiddin AA， et al. Ro?umilast in Asian patients with COPD： a randomized placebo-controlled trial[J]. Respirology， 2011， 16（8）： 1249-1257.
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[12] Calverley PM， Rabe KF， Goehring UM， et al. Ro?umilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease： two randomised clinical trials[J]. Lancet， 2009， 374 （9691）： 685-694.
[13] Bateman ED， Rabe KF， Calverley PM， et al. Roflumilast with long-acting β2-agonists for COPD： influence of exacerbation history[J]. Eur Respir J， 2011， 38（3）： 553-560.
[14] Fabbri LM， Calverley PM， Izquierdo-Alonso JL， et al. Ro?umilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators：two randomised clinical trials[J]. Lancet， 2009， 374（9691）： 695-703.
（收稿日期：2013-05-17）