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充分借鉴质量源于设计(QbD)的理念和方法,采用鱼骨分析法对影响替米沙坦氨氯地平双层片关键质量属性(CQA)的处方、过程、设备、环境、人员五大类过程因素进行剖析.运用失败模式和影响分析法(failure mode and effectanalysis,FMEA)对各因素进行风险评估,并采用Plackett-Burman设计(PBD)对关键工艺参数(CPP)进行筛选.为确定设计空间的控制策略,采用Box-Behnken设计(BBD)对CPP进行优化,建立统计模型,用于分析替米沙坦氨氯地平双层片的制备过程.结果表明,物料温度为37℃、山梨醇粒径为90目、包衣粉用量为11.41％,此条件下自制双层片与原研制剂(TwynstaR)中替米沙坦溶出曲线的相似因子(f2)为94.2、有关物质(总杂)为0.90％,期望值能达到1.000.本试验证实通过设置95％置信区间,使设计空间边界的不确定性得到了较好的印证.结果表明,由此设计空间范围内制备的替米沙坦氨氯地平双层片符合拟定标准,且工艺稳定、可行.