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【摘要】 目的：探讨脑脊液尿酸水平与帕金森病患者后续行为及认知能力间的关联性。方法：选取本院2015年3月-2016年3月收治的PD患者26例为观察组，并根据疾病严重程度分为A、B、C三组。选取同期来本院体检的健康者12例为对照组，所有患者均随访18个月，并进行后续行为及认知能力评估，比较不同组别患者间脑脊液尿酸水平。结果：经随访18个月，观察组PD患者后续行为明显加重，认知能力水平均有明显下降，比较差异有统计学意义（P<0.05）；不同时期观察组患者尿酸水平均明显低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）；观察组18个月后患者尿酸水平明显低于入组时，比较差异有统计学意义（P<0.05）；观察组C组患者尿酸水平均明显低于A、B两组，疾病越严重尿酸水平越低，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：PD患者的脑脊液尿酸水平与后续行为和认知能力具有一定的相关性，可能成为诊断PD患者非运动症状的新指标，为PD的治疗提供新思路。
【关键词】 帕金森脑脊液； 尿酸； 后续行为； 认知能力
【Abstract】 Objective：To investigate the relationship between serum uric acid level and subsequent behavior and cognitive ability in patients with Parkinson’s disease.Method：26 patients with PD in our hospital from March 2015 to March 2016 were selected as observation group，according to the severity of the disease，they were divided into three groups，group A，B and C.12 healthy people who came to our hospital for the same period were selected as the control group.All patients were followed up for 18 months，the follow-up behavior and cognitive ability assessment，the levels of uric acid in cerebrospinal fluid were compared among different groups.Result：The patients were followed up for 18 months，the follow-up behavior of PD patients in observation group was obviously aggravated，cognitive ability decreased significantly，the differences were statistically significant（P<0.05）.The uric acid levels of the observation group were significantly lower than those of the control group at different stages，the difference was statistically significant（P<0.05）.After 18 months，the uric acid levels of observation group was significantly lower than that of entering group，the difference was statistically significant（P<0.05）.In observation group，the uric acid levels of group C were significantly lower than those of A and B group，the more serious the disease is， the lower uric acid levels are，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The level of serum uric acid in patients with PD has a certain correlation with subsequent behavior and cognitive ability.It may become a new marker for the diagnosis of non motor symptoms in PD patients，providing new ideas for the treatment of PD.
【Key words】 Parkinson CSF； Uric acid； Follow-up behavior； Cognitive ability
First-author’s address：Jiujiang First People’s Hospital，Jiujiang 332000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.34.010
帕金森病（Parkinson Disease，PD）是神经系统变性疾病中位居第二位的常见疾病，临床主要表现为运动迟缓、静止性震颤、强直姿势和步态障碍，严重影响患者生活质量。目前临床主要依靠临床症状和体格检查对PD进行诊断和病情评估，给PD的防治带来不便。所以，寻找合适的生物学标志物对PD疾病的早期诊断尤为重要。现有研究表明，PD的发病过程中氧化应激反应发挥著重要作用，尿酸属于体内一种天然的抗氧化剂和自由基清除剂，主要以尿酸盐形式存在于细胞或细胞体液中[1]。本研究选取本院收治的26例PD患者为研究对象，以探讨脑脊液尿酸水平在帕金森病患者中变化情况，从而研究其与帕金森病非运动症状及认知能力的关联性。现将结果总结报告如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2015年3月-2016年3月收治的PD患者26例为观察组。纳入标准：（1）符合PD临床诊断标；（2）具有完整的病史、神经系统检查、相关实验影像检查及用药史；（3）初发症状、体征或病程中有两侧不对称性；（4）患者及家属均签署知情同意书；（5）通过医院伦理委员会审批。排除标准：（1）心、肺、肝、肾、血液系统、内分泌系统等疾病导致的非运动症状认知障碍的系统性疾病；（2）特发性震颤；（3）阿尔茨海默症、额颞叶痴呆、血管性痴呆等其他类型的痴呆；（4）伴有原发性精神障碍者；（5）脑血管病、脑炎、脑外伤等原因所致的帕金森病综合征和帕金森病叠加综合征；（6）有肾脏疾病可能影响尿酸值者；（7）近3个月使用利尿剂或降低尿酸等药物者；（8）患有其他严重系统疾病或恶性肿瘤。观察组中男12例，女14例；年龄45～72岁，平均（67.3±4.7）岁；体质量指数（21.7±5.3）kg/m2。根据UPDRS第5部分的Hoehn-Yahr（H-Y）统一评定量表[2]，对观察组26例PD患者进行分组，其中将Ⅰ、Ⅱ级患者设置为A组11例；Ⅲ级患者设置为B组9例；Ⅳ、Ⅴ级患者设置为C组6例。选取同期来本院体检的健康者12例为对照组，其中男5例，女7例；年龄41～75岁，平均（69.2±3.5）岁；体质量指数（22.1±5.0）kg/m2。两组患者性别、年龄以及体质量指数等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有患者均随访18个月，采用PD非运动症状筛查量表评估患者的后续行为[3]，主要包括情感、认知、睡眠、自主神经系统症状等共30项，分数越高症状越严重。采用蒙特利尔认知评估量表评估评估患者认知能力[4]，共包括记忆能力、视空间和执行能力、语言流畅能力、注意能力、命名能力、抽象概括能力及定向能力。总分30分，分数≥26分为无认知障碍，<26分为有认知障碍。
1.3 观察指标 两组患者均于入组时和随访结束后经腰椎穿刺无菌试管收集脑脊液5 mL，采用全自动生化分析仪测定脑脊液尿酸水平。比较两组患者不同时期尿酸水平，以及观察组中不同严重程度患者随访结束后尿酸水平、后续行为及认知能力。
1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件进行分，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 观察组患者不同时期后续行为和认知能力水平比较 经随访18个月，26例PD患者后续行为明显加重，认知能力水平均有明显下降，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组患者尿酸水平比较 不同时期观察组患者尿酸水平均明显低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组18个月后患者尿酸水平明显低于入组时，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 观察组不同程度患者尿酸水平比较 A组患者尿酸水平为（12.57±3.62）μmol/L，B组患者尿酸水平为（9.88±4.34）μmol/L，C组患者尿酸水平为（5.92±6.70）μmol/L，三组患者比较，疾病越严重尿酸水平越低，比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
已有研究表明，PD的发病除与年龄、环境、遗传有关外，还与蛋白质错误折叠和聚集、线粒体功能障碍和氧化应激、细胞凋亡等诸多因素有关[5]。该疾病的主要病因是患者脑部黑质多巴胺能神經元缺失，从而减少酪氨酸羟化酶的产生，使得纹状体内的多巴胺明显丢失[6-7]。
尿酸是一种天然的水溶性抗氧化剂和自由基清除剂，属于嘌呤代谢的最终产物，其能清除人体血中60%的自由基，同时也因它低含量的抗氧化酶和高含量的不饱和脂肪酸而极易氧化损伤[8]。大脑是人体氧自由基产量最大的器官，正常情况下大脑通过自身的抗氧化防御系统，使氧自由基的产生处于平衡状态[9-10]。国外研究发现尿酸具有保护神经元的作用，主要是通过增加海马部半胱氨酸和谷胱甘肽的水平来实现[11]。此外，尿酸也可清除过氧化物、氧自由基、羟基、整合转移铁等金属离子，减少体内氧化应激水平，从而降低对多巴胺神经元的损害[12]。尿酸通过抑制铁依赖的抗坏血酸氧化，对抗自由基引起的脂质过氧化和DNA损伤，防止增加自由基的产生[13-14]。通过动物实验研究，发现适当提高小鼠脑组织中的尿酸浓度，能够减轻MPTP对小鼠多巴胺神经元的损伤[15]。也有文献[16]报道，低血尿酸水平与阿尔茨海默病、PD及视神经炎等多种神经性病变有密切联系。
以往对PD患者尿酸水平的检测多采用血液检测，但是血液检测受机体其他病变及抗菌药物应用的影响大，无法直接反映颅内情况。脑脊液中尿酸的来源主要是脑细胞核的代谢产物，可直接反映大脑病理生理改变，由于受大脑取材的限制，使得脑脊液成为常用的研究对象，故而本研究采用脑脊液尿酸水平检测手段[17]。
PD非运动症状主要包括神经精神症状、感觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍等，目前对疾病的发病机制尚不明确，也有研究研究认为其与大脑迷走神经背核、网状结构、脑桥核等部位的病理改变有关[18]。认知功能障碍是PD患者的一个主要表现，目前已知氧化损伤在认知功能障碍的形成机制中都起着重要的作用[19-20]。
本研究结果显示，PD患者的尿酸水平明显低于健康人群，同时随着时间的推移，PD患者的尿酸逐渐下降，后续行为逐渐加重，认知能力水平逐渐下降。此外，PD患者中疾病越严重尿酸水平越低。由此表明，通过测定PD患者的脑脊液尿酸水平，可对其后续行为和认知能力进行早期的预测评估，尽早进行干预治疗，以预防或延缓PD患者痴呆的发生发展，提高生活质量。
参考文献
[1]刘浩，张念平，赵燕，等.帕金森病发病机制的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，16（11）：1230-1232. [2] Hoehn M M，Yahr M D.Parkinsonism：Onset，progression and mortality[J].Neurology，1998，50（2）：11-16.
[3] Chaudhuri K R，Martinez-Martin P，Schapira A H，et al.
International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for parkinson’s disease：The nmsquest study[J].Movement Disorders：Official Journal of the Movement Disorder Society，2006，21（7）：916-923.
[4]袁正洲，李作孝，李经伦，等.长沙版蒙特利尔认知评估量表在血管性认知功能障碍中应用的初步研究[J].重庆医学，2014，42（2）：132-135.
[5] Coaker H.Novel biosensor maybe an important step towardsiagnosing earlystage Parkinson’s disease[J].Nanomedicine（Lond），2014，9（3）：381-382.
[6]刘佳，杜静，高宗良.帕金森病患者血脂和血尿酸水平的变化及临床意义[J].中国实用神经疾病杂志，2015，17（14）：6-8.
[7] LeWitt P，Schutz L，Auinqer P，et al.CSF xanthine，homovanillic acid，and their ratio as biomarkers of Parkinson’s disease[J].Brain Research，201l，1408（8）：88-97.
[8]冯敬池，宫心鹏.尿酸含量在中枢神经系统感染性脑脊液中的临床观察[J].脑与神经疾病杂志，2004，12（3）：216.
[9] Huang Y X，Luo W F.Potential role of uric acid as a biomarker for Parkinson’s disease[J].Med Hypetheses，2010，75（2）：273.
[10]张丽，张利丽，鲁明，等.尿酸与帕金森病的关系[J].临床神经病学杂志，2013，26（4）：312-313.
[11]郭建军，倪晓俊，史丽.高尿酸血症与急性脑梗死的关系临床研究[J].中国医学创新，2015，12（26）：51-53.
[12] Gonzale A I，Sanchez J P，Jesus S，et al.Genetic variability related to serum uric acid concentration and risk of Parkinson’s disease[J].Mov Disord，2013，28（12）：1737-1740.
[13]罗蔚锋，刘春风.尿酸水平与帕金森病[J].中华神经科杂志，2008，41（5）：552-553.
[14]李静.血尿酸、C-反应蛋白与脑血管疾病关系的研究[J].中国医学创新，2010，7（35）：165-166.
[15]胡林壮，苗青，张干.原发性帕金森病患者检测血尿酸的意义[J].淮海医药，2015，33（6）：561-562.
[16]王波.高尿酸血症發病机制的研究进展[J].中国医学创新，2010，7（29）：180-181
[17]李幽然，张国军.脑脊液实验室检查对颅内感染的诊断价值[J].标记免疫分析与临床，2014，21（4）：474-478.
[18]顾沈红，陈静，梅仕俊，等.帕金森病患者认知功能障碍的相关因素分析及护理干预[J].护理与康复，2012，11（2）：1187-120.
[19]张国平，薛萍，张媛菲.帕金森病患者认知功能障碍早期诊断的探讨[J].中国慢性病预防与控制，2011，19（6）：591-593.
[20] Mollenhauer B，Locascio J J，Schulz-Schaeffer W，et al.
α-Synuclein and tau concentrations in cerebrospinal fluid of patients presenting with Parkinsonism：a cohort study[J].Lancet Neural，201l，10（3）：230-240.
（收稿日期：2017-11-02） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 帕金森脑脊液； 尿酸； 后续行为； 认知能力
【Abstract】 Objective：To investigate the relationship between serum uric acid level and subsequent behavior and cognitive ability in patients with Parkinson’s disease.Method：26 patients with PD in our hospital from March 2015 to March 2016 were selected as observation group，according to the severity of the disease，they were divided into three groups，group A，B and C.12 healthy people who came to our hospital for the same period were selected as the control group.All patients were followed up for 18 months，the follow-up behavior and cognitive ability assessment，the levels of uric acid in cerebrospinal fluid were compared among different groups.Result：The patients were followed up for 18 months，the follow-up behavior of PD patients in observation group was obviously aggravated，cognitive ability decreased significantly，the differences were statistically significant（P<0.05）.The uric acid levels of the observation group were significantly lower than those of the control group at different stages，the difference was statistically significant（P<0.05）.After 18 months，the uric acid levels of observation group was significantly lower than that of entering group，the difference was statistically significant（P<0.05）.In observation group，the uric acid levels of group C were significantly lower than those of A and B group，the more serious the disease is， the lower uric acid levels are，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The level of serum uric acid in patients with PD has a certain correlation with subsequent behavior and cognitive ability.It may become a new marker for the diagnosis of non motor symptoms in PD patients，providing new ideas for the treatment of PD.
【Key words】 Parkinson CSF； Uric acid； Follow-up behavior； Cognitive ability
First-author’s address：Jiujiang First People’s Hospital，Jiujiang 332000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.34.010
帕金森病（Parkinson Disease，PD）是神经系统变性疾病中位居第二位的常见疾病，临床主要表现为运动迟缓、静止性震颤、强直姿势和步态障碍，严重影响患者生活质量。目前临床主要依靠临床症状和体格检查对PD进行诊断和病情评估，给PD的防治带来不便。所以，寻找合适的生物学标志物对PD疾病的早期诊断尤为重要。现有研究表明，PD的发病过程中氧化应激反应发挥著重要作用，尿酸属于体内一种天然的抗氧化剂和自由基清除剂，主要以尿酸盐形式存在于细胞或细胞体液中[1]。本研究选取本院收治的26例PD患者为研究对象，以探讨脑脊液尿酸水平在帕金森病患者中变化情况，从而研究其与帕金森病非运动症状及认知能力的关联性。现将结果总结报告如下。 1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2015年3月-2016年3月收治的PD患者26例为观察组。纳入标准：（1）符合PD临床诊断标；（2）具有完整的病史、神经系统检查、相关实验影像检查及用药史；（3）初发症状、体征或病程中有两侧不对称性；（4）患者及家属均签署知情同意书；（5）通过医院伦理委员会审批。排除标准：（1）心、肺、肝、肾、血液系统、内分泌系统等疾病导致的非运动症状认知障碍的系统性疾病；（2）特发性震颤；（3）阿尔茨海默症、额颞叶痴呆、血管性痴呆等其他类型的痴呆；（4）伴有原发性精神障碍者；（5）脑血管病、脑炎、脑外伤等原因所致的帕金森病综合征和帕金森病叠加综合征；（6）有肾脏疾病可能影响尿酸值者；（7）近3个月使用利尿剂或降低尿酸等药物者；（8）患有其他严重系统疾病或恶性肿瘤。观察组中男12例，女14例；年龄45～72岁，平均（67.3±4.7）岁；体质量指数（21.7±5.3）kg/m2。根据UPDRS第5部分的Hoehn-Yahr（H-Y）统一评定量表[2]，对观察组26例PD患者进行分组，其中将Ⅰ、Ⅱ级患者设置为A组11例；Ⅲ级患者设置为B组9例；Ⅳ、Ⅴ级患者设置为C组6例。选取同期来本院体检的健康者12例为对照组，其中男5例，女7例；年龄41～75岁，平均（69.2±3.5）岁；体质量指数（22.1±5.0）kg/m2。两组患者性别、年龄以及体质量指数等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 所有患者均随访18个月，采用PD非运动症状筛查量表评估患者的后续行为[3]，主要包括情感、认知、睡眠、自主神经系统症状等共30项，分数越高症状越严重。采用蒙特利尔认知评估量表评估评估患者认知能力[4]，共包括记忆能力、视空间和执行能力、语言流畅能力、注意能力、命名能力、抽象概括能力及定向能力。总分30分，分数≥26分为无认知障碍，<26分为有认知障碍。
1.3 观察指标 两组患者均于入组时和随访结束后经腰椎穿刺无菌试管收集脑脊液5 mL，采用全自动生化分析仪测定脑脊液尿酸水平。比较两组患者不同时期尿酸水平，以及观察组中不同严重程度患者随访结束后尿酸水平、后续行为及认知能力。
1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件进行分，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 观察组患者不同时期后续行为和认知能力水平比较 经随访18个月，26例PD患者后续行为明显加重，认知能力水平均有明显下降，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 两组患者尿酸水平比较 不同时期观察组患者尿酸水平均明显低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组18个月后患者尿酸水平明显低于入组时，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 观察组不同程度患者尿酸水平比较 A组患者尿酸水平为（12.57±3.62）μmol/L，B组患者尿酸水平为（9.88±4.34）μmol/L，C组患者尿酸水平为（5.92±6.70）μmol/L，三组患者比较，疾病越严重尿酸水平越低，比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
已有研究表明，PD的发病除与年龄、环境、遗传有关外，还与蛋白质错误折叠和聚集、线粒体功能障碍和氧化应激、细胞凋亡等诸多因素有关[5]。该疾病的主要病因是患者脑部黑质多巴胺能神經元缺失，从而减少酪氨酸羟化酶的产生，使得纹状体内的多巴胺明显丢失[6-7]。
尿酸是一种天然的水溶性抗氧化剂和自由基清除剂，属于嘌呤代谢的最终产物，其能清除人体血中60%的自由基，同时也因它低含量的抗氧化酶和高含量的不饱和脂肪酸而极易氧化损伤[8]。大脑是人体氧自由基产量最大的器官，正常情况下大脑通过自身的抗氧化防御系统，使氧自由基的产生处于平衡状态[9-10]。国外研究发现尿酸具有保护神经元的作用，主要是通过增加海马部半胱氨酸和谷胱甘肽的水平来实现[11]。此外，尿酸也可清除过氧化物、氧自由基、羟基、整合转移铁等金属离子，减少体内氧化应激水平，从而降低对多巴胺神经元的损害[12]。尿酸通过抑制铁依赖的抗坏血酸氧化，对抗自由基引起的脂质过氧化和DNA损伤，防止增加自由基的产生[13-14]。通过动物实验研究，发现适当提高小鼠脑组织中的尿酸浓度，能够减轻MPTP对小鼠多巴胺神经元的损伤[15]。也有文献[16]报道，低血尿酸水平与阿尔茨海默病、PD及视神经炎等多种神经性病变有密切联系。
以往对PD患者尿酸水平的检测多采用血液检测，但是血液检测受机体其他病变及抗菌药物应用的影响大，无法直接反映颅内情况。脑脊液中尿酸的来源主要是脑细胞核的代谢产物，可直接反映大脑病理生理改变，由于受大脑取材的限制，使得脑脊液成为常用的研究对象，故而本研究采用脑脊液尿酸水平检测手段[17]。
PD非运动症状主要包括神经精神症状、感觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍等，目前对疾病的发病机制尚不明确，也有研究研究认为其与大脑迷走神经背核、网状结构、脑桥核等部位的病理改变有关[18]。认知功能障碍是PD患者的一个主要表现，目前已知氧化损伤在认知功能障碍的形成机制中都起着重要的作用[19-20]。
本研究结果显示，PD患者的尿酸水平明显低于健康人群，同时随着时间的推移，PD患者的尿酸逐渐下降，后续行为逐渐加重，认知能力水平逐渐下降。此外，PD患者中疾病越严重尿酸水平越低。由此表明，通过测定PD患者的脑脊液尿酸水平，可对其后续行为和认知能力进行早期的预测评估，尽早进行干预治疗，以预防或延缓PD患者痴呆的发生发展，提高生活质量。
参考文献
[1]刘浩，张念平，赵燕，等.帕金森病发病机制的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，16（11）：1230-1232. [2] Hoehn M M，Yahr M D.Parkinsonism：Onset，progression and mortality[J].Neurology，1998，50（2）：11-16.
[3] Chaudhuri K R，Martinez-Martin P，Schapira A H，et al.
International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor symptoms questionnaire for parkinson’s disease：The nmsquest study[J].Movement Disorders：Official Journal of the Movement Disorder Society，2006，21（7）：916-923.
[4]袁正洲，李作孝，李经伦，等.长沙版蒙特利尔认知评估量表在血管性认知功能障碍中应用的初步研究[J].重庆医学，2014，42（2）：132-135.
[5] Coaker H.Novel biosensor maybe an important step towardsiagnosing earlystage Parkinson’s disease[J].Nanomedicine（Lond），2014，9（3）：381-382.
[6]刘佳，杜静，高宗良.帕金森病患者血脂和血尿酸水平的变化及临床意义[J].中国实用神经疾病杂志，2015，17（14）：6-8.
[7] LeWitt P，Schutz L，Auinqer P，et al.CSF xanthine，homovanillic acid，and their ratio as biomarkers of Parkinson’s disease[J].Brain Research，201l，1408（8）：88-97.
[8]冯敬池，宫心鹏.尿酸含量在中枢神经系统感染性脑脊液中的临床观察[J].脑与神经疾病杂志，2004，12（3）：216.
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[14]李静.血尿酸、C-反应蛋白与脑血管疾病关系的研究[J].中国医学创新，2010，7（35）：165-166.
[15]胡林壮，苗青，张干.原发性帕金森病患者检测血尿酸的意义[J].淮海医药，2015，33（6）：561-562.
[16]王波.高尿酸血症發病机制的研究进展[J].中国医学创新，2010，7（29）：180-181
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[18]顾沈红，陈静，梅仕俊，等.帕金森病患者认知功能障碍的相关因素分析及护理干预[J].护理与康复，2012，11（2）：1187-120.
[19]张国平，薛萍，张媛菲.帕金森病患者认知功能障碍早期诊断的探讨[J].中国慢性病预防与控制，2011，19（6）：591-593.
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α-Synuclein and tau concentrations in cerebrospinal fluid of patients presenting with Parkinsonism：a cohort study[J].Lancet Neural，201l，10（3）：230-240.
（收稿日期：2017-11-02） （本文编辑：周亚杰）