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摘要：原始神经外胚层肿瘤（PNET）是一种罕见的高度恶性肿瘤，具有病情进展快、预后差、死亡率高等特点。目前对该病的认识与研究在逐步深入，但是尚未找到一种方法能够让治疗效果更好，预后效果更佳。本文针对原始神经外胚层肿瘤（PNET）的病理特点、治疗方法及化疗后患者的预后因素作一综述，希望能够为临床治疗方面提供一些依据。
关键词：原始神经外胚层肿瘤 病理学特点 治疗 预后因素
原始神经外胚层肿瘤（PNET）是一种高度恶性的神经系统肿瘤，是神经嵴衍生的较原始的肿瘤，比较罕见。该病概念的首次报道是在1973年，是由Hart等人描述的。该病主要由原始神经上皮产生，具有多潜能分化能力。在组织形态学上属于恶性小圆细胞肿瘤，主要分为中枢性和外周性，以外周性为主[1]。原始神经外胚层肿瘤（PNET）的发生对象主要是青少年，以儿童为主，且多发生在躯干及软组织，由于该病具有发病率低、分化差、恶性程度高、病情进展快及预后差等特点，在目前的临床诊断和治疗上具有很大压力，也没有关于化疗患者预后研究的完整报道[2]。本文针对原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者的治疗及化疗后预后的影响因素作以下综述，希望能够为临床治疗方面提供一些参考。
一、原始神经外胚层肿瘤（PNET）的病理学特点
在组织形态学方面，原始神经外胚层肿瘤（PNET）表现为以下特点：一是该肿瘤由未分化小细胞构成，细胞核染色深，核分裂象多见，在电镜下观察发现为细胞质突起的小圆细胞，相邻细胞之间桥粒样结构，核心神经分泌颗粒密集，神经丝和神经管结构突起；二是在形态上可向多细胞过渡，瘤细胞成圆形或者椭圆形，向神经元过渡的瘤细胞可见Homer-Wright菊形团或核大而圆，有明显核仁的大细胞，向神经质过渡的瘤细胞成椭圆形，胞浆增多或者呈横纹肌样，有双极或者多极突起的现象[3-5]。
在免疫组化检查方面，大部分原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者的神经元标志物（SYn）和神经胶质标志物（GFAP）多显示阳性。神经元标志物（SYn）阳性反应表现是在细胞之间的分部呈细颗粒状，神经胶质标志物（GFAP）的阳性反应有两种表现，一种是见于散在分布有突起的大细胞，另一种是鉴于片状分布的未分化小细胞。另外CD99也呈现出阳性现象。
二、原始神经外胚层肿瘤（PNET）的治疗
2.1手术治疗
原始神经外胚层肿瘤（PNET）由于在诊断时就已扩散无法进行根除，外加上局部复发性强和具有耐药局部肿瘤细胞，手术治疗是原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者首选的治疗方法。坚持以保留功能的完整性原则的根治性切除手术切除肿瘤，可以解除占位效应，减少复发和消除耐药的恶性肿瘤，但是手术治疗只使用于肿瘤较为局部、尚未发生远处转移的患者。且在肿瘤切除程度与预后的关系方面仍旧存在一定的争议。还有观点认为手术也无确定的证据证明其有效性，效果如何不确定[6-8]。
2.2放射治疗
在手术后的2至4周内，为了减轻肿瘤的负荷，减少原始神经外胚层肿瘤（PNET）的高度侵袭性带来的严重后果，须进行放射治疗予以辅助。放射治疗通常采用的总剂量应超过50Gy，以常规分割放疗为主。对原始神经外胚层肿瘤（PNET）的中枢型采用的是全颅脊柱放疗，对于外周型采用的是局部适型放疗。对于原始神经外胚层肿瘤（PNET）的晚期不适用与手术治疗的患者或者在发射治疗复发后的患者，碳离子发射治疗尤为适合[9-11]。
2.3化疗
化疗是目前治疗原始神经外胚层肿瘤（PNET）的主要手段。当前化疗的标准没有被统一和公认，但是仍然被认为是治疗原始神经外胚层肿瘤（PNET）的最有效的手段之一。常见的治疗方案：一是阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、放射菌素D和的联合使用；二是阿霉素、长春新碱、环磷酰胺和大剂量顺铂的联合使用。近年来，新的辅助化疗和辅助化疗联合使用的方式逐渐被广泛应用，即在手术之前就实行预防肿瘤扩散和转移的化疗和手术之后化疗结合，以提高手术的效果，增加手术根除性的机会。有关研究报道接受新辅助化疗的患者与没进行新辅助化疗的患者5年内的生存率为77%和37%，可见新化疗手段对治疗原始神经外胚层肿瘤（PNET）是非常有效的。但是化疗不适合作为单独治疗手段治疗原始神经外胚层肿瘤（PNET）而只适用于作为辅助治疗的方式在患者手术后的预后治疗，以控制瘤细胞的转移及扩散[12]。
2.4手术治疗、局部大剂量放射治疗和化疗治疗相结合的综合治疗手段
对于原始神经外胚层肿瘤（PNET）的治疗，采用单纯的手术治疗或者放射治疗手段的复发性较高，通常达到90%以上。因此为了取得更好的治疗效果通常采取的是手术治疗、局部大剂量放射治疗和化疗治疗手段相结合的综合治疗方法。在手术之前就采用化疗预防瘤细胞的转移和扩散，以保证手术的根除性更强。然后进行手术，可以减少局部复发性强和消除具有耐药局部肿瘤细胞，为了以后的放射治疗和化疗更好的效果奠定基础。在手术后进行放射治疗和化疗，以控制瘤细胞的转移和扩散，改善预后。因此实行这三种治疗手段结合治疗，能够发挥三种治疗手段的优点，弥补不足，可以相辅相成，发挥出更好的治疗疗效[13]。
三、原始神经外胚层肿瘤患者化疗的预后因素
3.1瘤细胞的是否转移与扩散关系着原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者的预后
在治疗中我们可以看出，影响着治疗效果的最主要因素是瘤细胞的转移与扩散。瘤细胞转移后实行手术治疗这种针对局部的治疗手段，在一定程度上影响着治疗的根除性效果。手术治疗的效果好坏关系着预后患者化疗及病情恢复的效果。因此，瘤细胞的转移与扩散在一定程度上也影响这患者预后。有关研究表明瘤细胞远处转移与接受化疗的原始神经外胚层肿瘤患者预后明确相关，提示有着远处转移的患者一般化疗效果差，预后也不佳；瘤细胞无远处转移的患者死亡率相对较低，预后也相对较好[14]。
3.2肿瘤负荷的大小关系着原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者的预后
在原始神经外胚层肿瘤（PNET）的治疗中，无论是手术治疗还是放射治疗手段，消除耐药性的肿瘤细胞是治疗的目的之一。因此可以看出肿瘤负荷的大小影响着治疗的效果。同样在预后的治疗中，肿瘤负荷与预后的治疗效果成负相关。肿瘤负荷越大，患者的预后就相对较差，而将肿瘤负荷减轻会在一定程度上有利于预后的改善[15]。
3.3发病年龄的大小关系着原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者的预后
有关研究表明患者发病年龄大小是影响预后的因素之一。患者发病年龄的大小与预后的好坏成负相关，即年龄越小的患者在预后的死亡风险越小，预后的恢复越好，但是预后与患者的性别没关系。
四、结语
在一个世纪前，原始神经外胚层肿瘤（PNET）已被报道，在四十年前首次被概念描述，因此医学界对该病的研究历史也比较久远，但是对该病的认识及了解的深入程度还不够，与常规肿瘤的研究相比，对该病的研究发展相对滞后。原始神经外胚层肿瘤（PNET）的特殊起源及遗传组织学决定了其生物学行为、诊治和预后。该病的较高的恶性程度、侵袭性强，远处转移性和局部易复发性的特点决定了临床医生在该病的诊治方面面临着巨大的压力。首先在诊断方面由于原始神经外胚层肿瘤（PNET）的形态学及临床特点缺乏典型性，诊断方面的可依据性较差，诊断困难；其次在治疗方面没有一个标准来作为参考依据[16-18]，如在手术治疗方面，手术方式及手术范围都要靠医生的经验来判断，困难性较大；在化疗方面，也没有公认的标准模式。近年来在化疗方面不断出现新的药物，但是针对与治疗原始神经外胚层肿瘤（PNET）的药物的报道却少之又少。因此首先要加大对该病的诊断治疗方面研究，找到一个标准可以依据，能够对治疗方面有所帮助。
在治疗之后的预后是一个非常重要的时期，许多因素不但影响这治疗的效果也影响着预后的效果。如肿瘤负荷、肿瘤发病部位、对治疗的反应等不光影响这治疗都对预后有影响。很多患者在确诊后的1~2年内会发生局部复发及转移，这样就加速病情恶化，使患者加速死亡，因此在预后要控制瘤细胞的复发与转移。除此之外，发病部位和对治疗的反应在一定程度上也影响着预后患者的生存年数[19-20]。该病的这些因素是同时影响着治疗与预后的效果，因此我们应该将治疗与预后统一起来，在患者治疗与预后的整个时期内，将这些因素的影响都考虑进去，针对患者不同的影响因素，实行更好的治疗手段，才能为预后的良好效果打下坚定基础。同时患者要树立良好积极的治疗心态，坚持打败病魔的信心，才能更好的治疗该病。神经外胚层肿瘤（PNET）诊断技术的不断更新和国内外肿瘤分类的变更，病理诊断标准的变更及技术层而差别等因素对该病的流行病学调查和诊疗仍存在不可避免的影响，甚至导致部分误区。因此探索神经外胚层肿瘤（PNET）更敏感、更特异的早期诊断方法，制订该肿瘤诊治分期和规范化治疗方案及探索肿瘤特征与预后的关系是今后临床研究的主要方向。
参考文献：
[1]陈利娟，贾永旭，范菲菲，等.35例原始神经外胚层肿瘤的病理及预后因素分析[J].第三军医大学学报，2010.32 (13) ：1391-1394.
[2]王磊，张诚，邱冬妮，许坚.原始神经外胚层肿瘤的临床研究近况[J].中国癌症防治杂志，2012，12，4（4）：366-369.
[3]李建雄，焦顺昌，刘辉，杨俊兰，李方，等.原始神经外胚层肿瘤化疗相关因素的研究[J].癌症进展杂志，2009，1，7（1）：111-113.
[4] 陈静，陈叶珊，周红霞，穆晓倩，伍钢.外周型原始神经外胚层肿瘤的临床分析[J].临床肿瘤学杂志，2011，10，16（10）：887-890.
[5]罗春华，肖方星，郑启忠.鼻咽部原始神经外胚层肿瘤告并文献复习[J].中国误诊学杂志，2010, 10 (13）：3035-3037.
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[9] 季学满, 张宗军, 卢光明, 等. 幕上原始神经外胚层肿瘤的 MR 扩散加权成像与病理学分析[J]. 中国临床医学影像杂志, 2009, 20(9): 673-676.
[10] 江涛, 王晓健, 李志范, 等. 椎管内外周性原始神经外胚层肿瘤的诊断与治疗并文献复习[J]. 安徽医学, 2010, 31(3): 237-239.
[11] 冯晨, 唐锁勤, 王建文, 等. 联合 CDV 与 IE 化疗方案治疗儿童外周原始神经外胚层肿瘤[J]. 西北国防医学杂志, 2009, 30(6): 423-425.
[12] 贺建宇, 汤丽娜, 赵晖, 等. 骨原始神经外胚层肿瘤 10 例临床分析[J]. 临床肿瘤学杂志, 2008, 13(5): 455-457.
[13] 陈金花, 金中高. 青少年幕上原始神经外胚层肿瘤的 CT, MRI 和病理分析[J]. 实用医学杂志, 2009, 25(20): 3455-3457.
[14] 赵燕, 赵明, 姚志华, 等. 9 例中枢性原始神经外胚层肿瘤临床分析[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2009, 12(15): 34-36.
[15] 兰嵘, 王芝千. 肾脏原始神经外胚层肿瘤 1 例[J]. 中国现代医生, 2010 (25): 78-78.
[16] 林剑扬, 杨瑜, 邹思平. 外周性原始神经外胚层瘤 19 例临床分析[J]. 福建医药杂志, 2010, 32(2): 19-20.
[17] 王明钊, 江玉华, 罗宜人, 等. 成人肺原始神经外胚层瘤一例[J]. 中华肿瘤杂志, 2012, 34(1): 77-78.
[18] 俞保柱, 李庆文. 右肾原始神经外胚层瘤 1 例[J]. 临床泌尿外科杂志, 2008, 23(3): 172-172.
[19] 王建龙, 魏东, 万奔, 等. 3 例肾脏原始神经外胚层肿瘤临床分析[J]. 临床泌尿外科杂志, 2009, 24(5): 346-348.
[20] 巩合义, 孙惠英, 王秋景, 等. 上颌窦原始神经外胚层肿瘤一例[J]. 中华肿瘤杂志, 2007, 28(12): 941-941.
关键词：原始神经外胚层肿瘤 病理学特点 治疗 预后因素
原始神经外胚层肿瘤（PNET）是一种高度恶性的神经系统肿瘤，是神经嵴衍生的较原始的肿瘤，比较罕见。该病概念的首次报道是在1973年，是由Hart等人描述的。该病主要由原始神经上皮产生，具有多潜能分化能力。在组织形态学上属于恶性小圆细胞肿瘤，主要分为中枢性和外周性，以外周性为主[1]。原始神经外胚层肿瘤（PNET）的发生对象主要是青少年，以儿童为主，且多发生在躯干及软组织，由于该病具有发病率低、分化差、恶性程度高、病情进展快及预后差等特点，在目前的临床诊断和治疗上具有很大压力，也没有关于化疗患者预后研究的完整报道[2]。本文针对原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者的治疗及化疗后预后的影响因素作以下综述，希望能够为临床治疗方面提供一些参考。
一、原始神经外胚层肿瘤（PNET）的病理学特点
在组织形态学方面，原始神经外胚层肿瘤（PNET）表现为以下特点：一是该肿瘤由未分化小细胞构成，细胞核染色深，核分裂象多见，在电镜下观察发现为细胞质突起的小圆细胞，相邻细胞之间桥粒样结构，核心神经分泌颗粒密集，神经丝和神经管结构突起；二是在形态上可向多细胞过渡，瘤细胞成圆形或者椭圆形，向神经元过渡的瘤细胞可见Homer-Wright菊形团或核大而圆，有明显核仁的大细胞，向神经质过渡的瘤细胞成椭圆形，胞浆增多或者呈横纹肌样，有双极或者多极突起的现象[3-5]。
在免疫组化检查方面，大部分原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者的神经元标志物（SYn）和神经胶质标志物（GFAP）多显示阳性。神经元标志物（SYn）阳性反应表现是在细胞之间的分部呈细颗粒状，神经胶质标志物（GFAP）的阳性反应有两种表现，一种是见于散在分布有突起的大细胞，另一种是鉴于片状分布的未分化小细胞。另外CD99也呈现出阳性现象。
二、原始神经外胚层肿瘤（PNET）的治疗
2.1手术治疗
原始神经外胚层肿瘤（PNET）由于在诊断时就已扩散无法进行根除，外加上局部复发性强和具有耐药局部肿瘤细胞，手术治疗是原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者首选的治疗方法。坚持以保留功能的完整性原则的根治性切除手术切除肿瘤，可以解除占位效应，减少复发和消除耐药的恶性肿瘤，但是手术治疗只使用于肿瘤较为局部、尚未发生远处转移的患者。且在肿瘤切除程度与预后的关系方面仍旧存在一定的争议。还有观点认为手术也无确定的证据证明其有效性，效果如何不确定[6-8]。
2.2放射治疗
在手术后的2至4周内，为了减轻肿瘤的负荷，减少原始神经外胚层肿瘤（PNET）的高度侵袭性带来的严重后果，须进行放射治疗予以辅助。放射治疗通常采用的总剂量应超过50Gy，以常规分割放疗为主。对原始神经外胚层肿瘤（PNET）的中枢型采用的是全颅脊柱放疗，对于外周型采用的是局部适型放疗。对于原始神经外胚层肿瘤（PNET）的晚期不适用与手术治疗的患者或者在发射治疗复发后的患者，碳离子发射治疗尤为适合[9-11]。
2.3化疗
化疗是目前治疗原始神经外胚层肿瘤（PNET）的主要手段。当前化疗的标准没有被统一和公认，但是仍然被认为是治疗原始神经外胚层肿瘤（PNET）的最有效的手段之一。常见的治疗方案：一是阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、放射菌素D和的联合使用；二是阿霉素、长春新碱、环磷酰胺和大剂量顺铂的联合使用。近年来，新的辅助化疗和辅助化疗联合使用的方式逐渐被广泛应用，即在手术之前就实行预防肿瘤扩散和转移的化疗和手术之后化疗结合，以提高手术的效果，增加手术根除性的机会。有关研究报道接受新辅助化疗的患者与没进行新辅助化疗的患者5年内的生存率为77%和37%，可见新化疗手段对治疗原始神经外胚层肿瘤（PNET）是非常有效的。但是化疗不适合作为单独治疗手段治疗原始神经外胚层肿瘤（PNET）而只适用于作为辅助治疗的方式在患者手术后的预后治疗，以控制瘤细胞的转移及扩散[12]。
2.4手术治疗、局部大剂量放射治疗和化疗治疗相结合的综合治疗手段
对于原始神经外胚层肿瘤（PNET）的治疗，采用单纯的手术治疗或者放射治疗手段的复发性较高，通常达到90%以上。因此为了取得更好的治疗效果通常采取的是手术治疗、局部大剂量放射治疗和化疗治疗手段相结合的综合治疗方法。在手术之前就采用化疗预防瘤细胞的转移和扩散，以保证手术的根除性更强。然后进行手术，可以减少局部复发性强和消除具有耐药局部肿瘤细胞，为了以后的放射治疗和化疗更好的效果奠定基础。在手术后进行放射治疗和化疗，以控制瘤细胞的转移和扩散，改善预后。因此实行这三种治疗手段结合治疗，能够发挥三种治疗手段的优点，弥补不足，可以相辅相成，发挥出更好的治疗疗效[13]。
三、原始神经外胚层肿瘤患者化疗的预后因素
3.1瘤细胞的是否转移与扩散关系着原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者的预后
在治疗中我们可以看出，影响着治疗效果的最主要因素是瘤细胞的转移与扩散。瘤细胞转移后实行手术治疗这种针对局部的治疗手段，在一定程度上影响着治疗的根除性效果。手术治疗的效果好坏关系着预后患者化疗及病情恢复的效果。因此，瘤细胞的转移与扩散在一定程度上也影响这患者预后。有关研究表明瘤细胞远处转移与接受化疗的原始神经外胚层肿瘤患者预后明确相关，提示有着远处转移的患者一般化疗效果差，预后也不佳；瘤细胞无远处转移的患者死亡率相对较低，预后也相对较好[14]。
3.2肿瘤负荷的大小关系着原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者的预后
在原始神经外胚层肿瘤（PNET）的治疗中，无论是手术治疗还是放射治疗手段，消除耐药性的肿瘤细胞是治疗的目的之一。因此可以看出肿瘤负荷的大小影响着治疗的效果。同样在预后的治疗中，肿瘤负荷与预后的治疗效果成负相关。肿瘤负荷越大，患者的预后就相对较差，而将肿瘤负荷减轻会在一定程度上有利于预后的改善[15]。
3.3发病年龄的大小关系着原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者的预后
有关研究表明患者发病年龄大小是影响预后的因素之一。患者发病年龄的大小与预后的好坏成负相关，即年龄越小的患者在预后的死亡风险越小，预后的恢复越好，但是预后与患者的性别没关系。
四、结语
在一个世纪前，原始神经外胚层肿瘤（PNET）已被报道，在四十年前首次被概念描述，因此医学界对该病的研究历史也比较久远，但是对该病的认识及了解的深入程度还不够，与常规肿瘤的研究相比，对该病的研究发展相对滞后。原始神经外胚层肿瘤（PNET）的特殊起源及遗传组织学决定了其生物学行为、诊治和预后。该病的较高的恶性程度、侵袭性强，远处转移性和局部易复发性的特点决定了临床医生在该病的诊治方面面临着巨大的压力。首先在诊断方面由于原始神经外胚层肿瘤（PNET）的形态学及临床特点缺乏典型性，诊断方面的可依据性较差，诊断困难；其次在治疗方面没有一个标准来作为参考依据[16-18]，如在手术治疗方面，手术方式及手术范围都要靠医生的经验来判断，困难性较大；在化疗方面，也没有公认的标准模式。近年来在化疗方面不断出现新的药物，但是针对与治疗原始神经外胚层肿瘤（PNET）的药物的报道却少之又少。因此首先要加大对该病的诊断治疗方面研究，找到一个标准可以依据，能够对治疗方面有所帮助。
在治疗之后的预后是一个非常重要的时期，许多因素不但影响这治疗的效果也影响着预后的效果。如肿瘤负荷、肿瘤发病部位、对治疗的反应等不光影响这治疗都对预后有影响。很多患者在确诊后的1~2年内会发生局部复发及转移，这样就加速病情恶化，使患者加速死亡，因此在预后要控制瘤细胞的复发与转移。除此之外，发病部位和对治疗的反应在一定程度上也影响着预后患者的生存年数[19-20]。该病的这些因素是同时影响着治疗与预后的效果，因此我们应该将治疗与预后统一起来，在患者治疗与预后的整个时期内，将这些因素的影响都考虑进去，针对患者不同的影响因素，实行更好的治疗手段，才能为预后的良好效果打下坚定基础。同时患者要树立良好积极的治疗心态，坚持打败病魔的信心，才能更好的治疗该病。神经外胚层肿瘤（PNET）诊断技术的不断更新和国内外肿瘤分类的变更，病理诊断标准的变更及技术层而差别等因素对该病的流行病学调查和诊疗仍存在不可避免的影响，甚至导致部分误区。因此探索神经外胚层肿瘤（PNET）更敏感、更特异的早期诊断方法，制订该肿瘤诊治分期和规范化治疗方案及探索肿瘤特征与预后的关系是今后临床研究的主要方向。
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