【摘 要】
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目的二甲双胍已成为治疗2型糖尿病的一线药物,前期研究结果提示固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)抑制胰岛素受体底物-1(ins
【机 构】
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南京大学医学院附属南京市鼓楼医院内分泌科,南京医科大学附属无锡市人民医院内分泌科,南京医科大学附属南京市第一医院肿瘤科
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目的二甲双胍已成为治疗2型糖尿病的一线药物,前期研究结果提示固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)抑制胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)基因转录表达,在高脂诱导骨骼肌胰岛素抵抗中起关键作用。该研究探讨SREBP-1c在二甲双胍改善高脂诱导骨骼肌胰岛素抵抗中的作用及机制。方法经500μmol·L-1PA处理的L6细胞被二甲双胍(1、10 mmol·L-1)干预24 h后,采用2-NBDG方法检测其葡萄糖摄取水平,Western blot检测SREBP-1c、FAS、p-IRS-1(Tyr608/612)、IRS-1、p-AKT(Ser473)、AKT的蛋白表达。双荧光素酶报告基因实验检测二甲双胍对SREBP-1c和IRS-1基因转录的调控。CHIP定量分析二甲双胍处理后SREPB-1c蛋白与IRS-1启动子区域的相互作用。结果 L6肌管细胞经PA处理后,糖摄取下降,SREBP-1c及其下游分子FAS表达升高,胰岛素信号通路相关分子p-IRS-1(Tyr608/612)、IRS-1、p-AKT(Ser473)/AKT表达下降;不同浓度二甲双胍干预后,L6肌管细胞糖摄取呈剂量依赖性增加,SREBP-1c、FAS表达下降,而p-IRS-1(Tyr608/612)、IRS-1、p-AKT(Ser473)/AKT表达升高。双荧光素酶报告基因实验结果显示二甲双胍抑制SREBP-1c启动子活性,增加IRS-1启动子活性。CHIP结果显示二甲双胍使SREBP-1c蛋白结合到IRS-1启动子区域的量下降约30%。结论二甲双胍通过抑制SREBP-1c改善高脂诱导的骨骼肌胰岛素抵抗。
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