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摘要 巴豆苷是巴豆中重要的生物碱成分，具有峻下冷积、逐水消肿、豁痰利咽等功效。研究发现，巴豆苷可以通过多种途径发挥抗癌、抗炎、抗心律失常、抗急性髓性白血病等多种药理作用。现将巴豆苷的药理作用及其机制的相关研究进行综述。
关键词 巴豆苷;抗癌;抗炎;抗心律失常;抗急性髓性白血病
中图分类号：R285.5 文献标识码：B 文章编号：2095–3305（2021）03–0001–02
巴豆为大戟科植物巴豆的干燥成熟种子，主产于西南及福建、湖南、广西等地。2015版《中国药典》将巴豆苷指定为巴豆及巴豆霜含量测定的成分，其分子式为C10H13N5O5[1]，具备抗肿瘤、抗炎、抗心律失常等多种药理活性[2]。现将近几年巴豆苷药理作用及其机制的研究进展进行整理，为巴豆苷的深入研究及开发利用提供一定的参考。
1 巴豆苷的抗癌作用
癌症（Cancer）是由于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的疾病，是一种严重威胁人类健康和生命的疾病。研究发现，巴豆苷可抑制多种癌细胞的增殖。许冬青等[3]通过对SGC-7901细胞生长活性的抑制研究发现，巴豆苷对人胃腺癌SGC-7901细胞的增殖有一定的抑制作用，且呈明显的时间和剂量依赖关系。随着巴豆苷处理时间的延长和剂量的增加，对SGC-7901细胞生长活性的抑制作用不断加强。陈武等[4]通过抑制组蛋白去乙酞化酶（histone deacetylase，HDACs）研究发现，HDACs的异常表达与人类肿瘤细胞多种癌症和血液恶性肿瘤的发展相关。随着巴豆苷处理时间的延长和剂量的增加，HDACs被抑制且AML细胞的生长活性也被抑制，最终导致癌细胞停止生长和分化。
核转录因子（Nuclear transcription factor）是一种参与炎症、免疫、应激、细胞生长及癌症发生等诸生物学过程中基因调节的重要转录因子。研究表明，巴豆苷可以通过抑制多种致癌核转录因子防止细胞发生恶性转化并抑制肿瘤细胞的转移[5]。Suarez等[6]通过对HDACs蛋白表达程度研究发现，巴豆苷对MCF-7乳腺癌细胞具有显著的抑制增殖作用。以上实验均证明巴豆苷可以抑制癌细胞增殖。
2 巴豆苷的抗炎作用
炎症（Inflammation）是血管系统活体组织对损伤因子所发生的防御反应，是十分常见而又重要的基本病理过程。巴豆苷在抗炎方面也表现出抑制毛细血管通透性和耳肿胀的作用。孙颂三等[7]通过对小鼠腹腔血管通透性进行研究发现，巴豆苷的抗炎能力优于巴豆的其他活性成分，分别用巴豆苷1.6 g/kg、氢化泼尼松25 mg/kg及生理盐水灌胃，按常规方法测定腹腔渗出伊文氏蓝的量，实验结果显示巴豆苷对小鼠腹腔毛细血管的通透性有显著抑制作用。通过对照试验对小鼠耳肿胀进行研究，选择两组体重19～22 g的小鼠，分别以巴豆苷1.5 g/kg及生理盐水灌胃，以常规方法测小鼠耳廓肿胀，实验结果表明，巴豆苷对巴豆油诱发的小鼠耳肿胀有显著的抑制作用。吴新安[8]通过TPA诱导研究发现，用小鼠耳肿胀的方法评价巴豆叶95%乙醇提取物抗炎活性，以灌胃方式给药，在500 mg/kg剂量下显示一定的抗炎活性，肿胀抑制率为52%。以上实验证明巴豆苷在抗炎方面具有显著的抑制毛细血管通透性和耳肿胀的作用。
3 巴豆苷的抗心律失常作用
心律失常（Cardiac dysrhythmia）是由于窦房结激动异常、心脏冲动的起源部位、频率节律、传导速度或激动次序发生异常所导致的疾病。巴豆苷对抗心律失常具有显著抑制心室肌细胞增殖分化作用。Zhang H等[9]通过检测巴豆苷对家兔心室肌细胞的动作电位发现，用10、100、200 μmol/L的巴豆苷对心室肌细胞进行干预，不同浓度的巴豆苷对心室肌细胞INa.L（晚钠电流）呈浓度依赖性抑制增长。Ren Z等[10]通过应用Hill方程研究发现，拟合形成巴豆苷对ICa.L（L—型钙电流）抑制百分比的剂量—反应关系曲线，心室肌细胞ICa.L的IC50值为158.99 μmol/L。同样复灌后的ICa.L基本恢复到原来的幅度，实验结果表明，巴豆苷对ICa.L的抑制增殖作用是可恢復的。Cao Z Z等[11]研究发现，巴豆苷对IKr（钾电流）有显著的抑制增殖作用。以上实验证明巴豆苷具有显著抑制心室肌细胞增殖分化作用。
4 巴豆苷的抗急性髓性白血病作用
急性髓性白血病（Acute myeloid leukemia， AML）是一种造血系统的恶性疾病。AML难以有效治愈的主要原因之一在于骨髓性白细胞的强大增殖能力。因此，抑制急性髓性白血病MV4-11细胞的增殖就成为治疗急性髓性白血病的主要方法之一。研究表明，巴豆苷能够影响急性髓性白血病MV4-11细胞的生长，且对正常细胞没有明显的毒性。通过抑制MV4-11细胞内HDACs的表达研究发现，HDACs可抑制AML细胞的生长，并在20 h后，MV4-11细胞中HDAC3和HDAC6的蛋白表达程度显著下降，最终抑制MV4-11细胞的生长。
FMS样的酪氨酸激酶3（FLT3）可促进造血干细胞的增殖和分化，在大约25%的急性骨髓性白血病病例中均有表达。刘雪丽等[12]通过研究JAK/STAT5信号通路调节造血细胞研究发现，STAT5在各种细胞系以及原代鼠和人FLT3-ITD表达的白血病细胞中高度表达。其中JAK2与造血关系最为密切，可调节细胞的生长、分化和凋亡，进一步抑制MV4-11细胞增殖分化[13]。通过抑制MV4-11细胞FLT3磷酸化研究发现，巴豆苷可以抑制FLT3下游蛋白的磷酸化，从而抑制转录因子的活化，最终对急性髓性白血病MV4-11细胞产生抑制增殖作用。由此可见，巴豆苷是一个具有良好开发前景的抗白血病药物。
5 展望
近年来，大量有关巴豆苷的研究表明，巴豆苷具有广泛的生物学活性，还对人体无明显毒副作用。巴豆苷除以上抗癌、抗炎、抗心律失常、抗急性髓性白血病等药理作用外，还有很多药理作用，但具体的作用机制研究相对较少，需要从细胞和分子水平上开展更深入、全面的研究，为巴豆苷的开发和药理作用的研究奠定坚实的理论基础。
关键词 巴豆苷;抗癌;抗炎;抗心律失常;抗急性髓性白血病
中图分类号：R285.5 文献标识码：B 文章编号：2095–3305（2021）03–0001–02
巴豆为大戟科植物巴豆的干燥成熟种子，主产于西南及福建、湖南、广西等地。2015版《中国药典》将巴豆苷指定为巴豆及巴豆霜含量测定的成分，其分子式为C10H13N5O5[1]，具备抗肿瘤、抗炎、抗心律失常等多种药理活性[2]。现将近几年巴豆苷药理作用及其机制的研究进展进行整理，为巴豆苷的深入研究及开发利用提供一定的参考。
1 巴豆苷的抗癌作用
癌症（Cancer）是由于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的疾病，是一种严重威胁人类健康和生命的疾病。研究发现，巴豆苷可抑制多种癌细胞的增殖。许冬青等[3]通过对SGC-7901细胞生长活性的抑制研究发现，巴豆苷对人胃腺癌SGC-7901细胞的增殖有一定的抑制作用，且呈明显的时间和剂量依赖关系。随着巴豆苷处理时间的延长和剂量的增加，对SGC-7901细胞生长活性的抑制作用不断加强。陈武等[4]通过抑制组蛋白去乙酞化酶（histone deacetylase，HDACs）研究发现，HDACs的异常表达与人类肿瘤细胞多种癌症和血液恶性肿瘤的发展相关。随着巴豆苷处理时间的延长和剂量的增加，HDACs被抑制且AML细胞的生长活性也被抑制，最终导致癌细胞停止生长和分化。
核转录因子（Nuclear transcription factor）是一种参与炎症、免疫、应激、细胞生长及癌症发生等诸生物学过程中基因调节的重要转录因子。研究表明，巴豆苷可以通过抑制多种致癌核转录因子防止细胞发生恶性转化并抑制肿瘤细胞的转移[5]。Suarez等[6]通过对HDACs蛋白表达程度研究发现，巴豆苷对MCF-7乳腺癌细胞具有显著的抑制增殖作用。以上实验均证明巴豆苷可以抑制癌细胞增殖。
2 巴豆苷的抗炎作用
炎症（Inflammation）是血管系统活体组织对损伤因子所发生的防御反应，是十分常见而又重要的基本病理过程。巴豆苷在抗炎方面也表现出抑制毛细血管通透性和耳肿胀的作用。孙颂三等[7]通过对小鼠腹腔血管通透性进行研究发现，巴豆苷的抗炎能力优于巴豆的其他活性成分，分别用巴豆苷1.6 g/kg、氢化泼尼松25 mg/kg及生理盐水灌胃，按常规方法测定腹腔渗出伊文氏蓝的量，实验结果显示巴豆苷对小鼠腹腔毛细血管的通透性有显著抑制作用。通过对照试验对小鼠耳肿胀进行研究，选择两组体重19～22 g的小鼠，分别以巴豆苷1.5 g/kg及生理盐水灌胃，以常规方法测小鼠耳廓肿胀，实验结果表明，巴豆苷对巴豆油诱发的小鼠耳肿胀有显著的抑制作用。吴新安[8]通过TPA诱导研究发现，用小鼠耳肿胀的方法评价巴豆叶95%乙醇提取物抗炎活性，以灌胃方式给药，在500 mg/kg剂量下显示一定的抗炎活性，肿胀抑制率为52%。以上实验证明巴豆苷在抗炎方面具有显著的抑制毛细血管通透性和耳肿胀的作用。
3 巴豆苷的抗心律失常作用
心律失常（Cardiac dysrhythmia）是由于窦房结激动异常、心脏冲动的起源部位、频率节律、传导速度或激动次序发生异常所导致的疾病。巴豆苷对抗心律失常具有显著抑制心室肌细胞增殖分化作用。Zhang H等[9]通过检测巴豆苷对家兔心室肌细胞的动作电位发现，用10、100、200 μmol/L的巴豆苷对心室肌细胞进行干预，不同浓度的巴豆苷对心室肌细胞INa.L（晚钠电流）呈浓度依赖性抑制增长。Ren Z等[10]通过应用Hill方程研究发现，拟合形成巴豆苷对ICa.L（L—型钙电流）抑制百分比的剂量—反应关系曲线，心室肌细胞ICa.L的IC50值为158.99 μmol/L。同样复灌后的ICa.L基本恢复到原来的幅度，实验结果表明，巴豆苷对ICa.L的抑制增殖作用是可恢復的。Cao Z Z等[11]研究发现，巴豆苷对IKr（钾电流）有显著的抑制增殖作用。以上实验证明巴豆苷具有显著抑制心室肌细胞增殖分化作用。
4 巴豆苷的抗急性髓性白血病作用
急性髓性白血病（Acute myeloid leukemia， AML）是一种造血系统的恶性疾病。AML难以有效治愈的主要原因之一在于骨髓性白细胞的强大增殖能力。因此，抑制急性髓性白血病MV4-11细胞的增殖就成为治疗急性髓性白血病的主要方法之一。研究表明，巴豆苷能够影响急性髓性白血病MV4-11细胞的生长，且对正常细胞没有明显的毒性。通过抑制MV4-11细胞内HDACs的表达研究发现，HDACs可抑制AML细胞的生长，并在20 h后，MV4-11细胞中HDAC3和HDAC6的蛋白表达程度显著下降，最终抑制MV4-11细胞的生长。
FMS样的酪氨酸激酶3（FLT3）可促进造血干细胞的增殖和分化，在大约25%的急性骨髓性白血病病例中均有表达。刘雪丽等[12]通过研究JAK/STAT5信号通路调节造血细胞研究发现，STAT5在各种细胞系以及原代鼠和人FLT3-ITD表达的白血病细胞中高度表达。其中JAK2与造血关系最为密切，可调节细胞的生长、分化和凋亡，进一步抑制MV4-11细胞增殖分化[13]。通过抑制MV4-11细胞FLT3磷酸化研究发现，巴豆苷可以抑制FLT3下游蛋白的磷酸化，从而抑制转录因子的活化，最终对急性髓性白血病MV4-11细胞产生抑制增殖作用。由此可见，巴豆苷是一个具有良好开发前景的抗白血病药物。
5 展望
近年来，大量有关巴豆苷的研究表明，巴豆苷具有广泛的生物学活性，还对人体无明显毒副作用。巴豆苷除以上抗癌、抗炎、抗心律失常、抗急性髓性白血病等药理作用外，还有很多药理作用，但具体的作用机制研究相对较少，需要从细胞和分子水平上开展更深入、全面的研究，为巴豆苷的开发和药理作用的研究奠定坚实的理论基础。