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[摘要] 目的 探讨糖尿病对肝硬化患者发生原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）的影响。 方法 将2009年1月～2014年9月南昌市第九医院和江西省肿瘤医院诊断为肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者1110例作为研究对象，回顾性分析肝硬化合并糖尿病（DM）与未合并DM的患者发生PHC的发病率差异，按病因、年龄分层分析其相关程度，并分析糖化血红蛋白（GHb）水平与PHC发病率的关系。 结果 肝硬化合并糖尿病患者发生PHC为非糖尿病肝硬化患者的1.852倍，差异有统计学意义（P<0.05）。丙型肝炎肝硬化患者糖尿病患病率高且糖尿病因素的促癌作用最显著。年龄分为<50岁、50～70岁、>70岁三组后，糖尿病均可增加肝硬化患者并发PHC的发病危险性（均P<0.01）。在DM组中，糖化血红蛋白（GHb）≥8%亚组中PHC患病率为60.0%（36/60），显著高于GHb<8%亚组的28.6%（10/56）（P<0.05）。 结论 糖尿病是肝硬化患者发生PHC的危险因素，在丙型肝炎肝硬化患者最为明显。年龄分层后，糖尿病仍可增加肝硬化患者并发PHC的风险。积极控制血糖可能有助于降低肝硬化患者PHC的发病率，提高肝硬化患者的生存率。
[关键词] 原发性肝癌；肝炎肝硬化；酒精性肝硬化；糖尿病；糖化血红蛋白
[中图分类号] R575.2；R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）21-0014-04
[Abstract] Objective To discuss the effect diabetes mellitus on primary hepatic carcinoma （PHC） in patients with liver cirrhosis. Methods 1110 patients with hepatitis cirrhosis or alcoholic cirrhosis diagnosed in our hospitals from January 2009 to September 2014 were selected. The morbidity of PHC were reviewed and compared between patients combined with diabetes mellitus（DM） and those without DM. The degree of correlation between PHC and DM was analyzed by pathogenesis and age stratification， and the relation between glycosylated hemoglobin（GHb） level and PHC was also analyzed. Results The morbidity of PHC in patients combined with DM was 1.852 times higher than that in patients without DM， which was significantly different （P<0.05）. The prevalence rate of DM was high in patients with hepatitis C cirrhosis and the cancer-promoting effect of DM was most significant in those patients. When the patients were divided into three groups by ages （<50 y， 50-70 y， and >70 y）， the increase of PHC risk by DM could be observed in all three groups （all P<0.01）. In the DM group， the PHC prevalence rate was 60.0%（36/60） in the subgroup with GHb≥8%， which was significantly higher than the 28.6%（10/56） in the subgroup with GHb<8%（P<0.05）. Conclusion DM is a risk factor of PHC in patients with liver cirrhosis， which is most common in patients with hepatitis C cirrhosis. After age stratification， DM can still increase the risk of PHC. Positive control of blood glucose can help to reduce the morbidity of PHC in patients with liver cirrhosis and enhance the survival rate of those patients.
[Key words] Primary hepatic carcinoma； Hepatitis cirrhosis； Alcoholic cirrhosis； Diabetes mellitus； Glycosylated hemoglobin
原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是全世界最常见且恶性程度最高的肿瘤之一。中国是肝癌发病率最高的国家，世界癌症机构统计我国2008年PHC发病例数约为402208例，病死例数为372079例[1]。病毒性肝炎是PHC的主要病因，70%肝癌发生于肝硬化基础上。糖尿病是肝癌最常见的并发症之一。糖尿病在肝硬化患者发生PHC过程中是否成为一种危险因素目前仍存在争议。本文旨在探讨不同病因肝硬化患者糖尿病与PHC发生的相关性并按病因、年龄分层分析其相关程度，现报道如下。 1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性分析南昌市第九医院和江西省肿瘤医院2009年1月～2014年9月期间住院治疗的诊断为肝炎肝硬化（包括HBV感染、HCV感染）和酒精性肝硬化患者1110例，其中男681例，女429例，平均年龄（62±14）岁。
1.2 诊断标准
肝硬化诊断依据病毒性肝炎防治方案[2]。病原学诊断通过实验室确诊。酒精性肝硬化除外病毒感染和其他原因所致的肝硬化。糖尿病诊断符合1997年美国糖尿病协会/WHO诊断标准[3]。PHC诊断依据1999年12月第四届全国肝癌学术会议标准[4]。
1.3 研究方法
根据患者糖代谢情况将其分为糖尿病组 （116例）和糖代谢正常组（994例）两组，观察两组的一般情况，比较不同病因肝硬化患者糖尿病的患病率。根据是否合并PHC，分为病例组肝硬化合并PHC患者309例，对照组为非PHC的肝硬化患者801例，分析糖尿病对PHC的影响。由于糖尿病组和糖代谢正常组各年龄层的分布情况并不一致，所以根据年龄分为<50岁、50～70岁、>70岁三组后，分析糖尿病对肝癌的影响。在糖尿病（DM）组中，按糖化血红蛋白（GHb）水平分为≥8%亚组及GHb<8%亚组，分析GHb对PHC患病率的影响。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件计算糖尿病对肝癌发生的比值比（OR值），估计相对危险度及其95%可信区间（95%CI）。计量资料用（x±s）表示，两样本均数比较采用t检验，率的比较采用采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般情况及不同病因肝硬化的糖尿病患病率比较
两组患者的年龄和性别构成比较差异均无统计学意义，见表1；在病因构成方面，将乙肝肝硬化作为对照，丙肝肝硬化患者糖尿病患病率[14.50%（19/131）]高于乙肝肝硬化[9.82%（86/876）]（χ2=4.509，P<0.05），酒精性肝硬化糖尿病发病率[10.68%（11/103）]与乙肝肝硬化比较，差异无统计学意义（χ2=2.523，P>0.05）。
2.2 糖尿病在肝硬化和PHC患者中的发生率
在1110例肝硬化患者中，合并糖尿病有116例，糖尿病发生率为10.45%，其中PHC组46例（14.88%），非PHC组70例（8.73%）。
2.3 不同病因肝硬化患者中糖尿病致PHC发生的相对危险度（以OR值表示）
乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者中糖尿病致PHC发生的OR值分别为1.851（95%CI，1.668～2.052，χ2=137.53，P=0.000）、2.238（95%CI，1.738～2.882，χ2=38.97，P=0.000）、1.937（95%CI，1.474～2.569，χ2=20.90，P=0.006）。在所有入选肝硬化患者中，糖尿病致 PHC发生的OR值为1.852（95%CI， 1.694～2.024，χ2=184.54，P=0.000），见表2。
2.4 年龄分层后糖代谢异常对肝硬化并发PHC的影响
在<50岁、50～70岁、>70岁3个年龄组中，与各组对应糖代谢正常组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。糖尿病均可增加肝硬化患者并发PHC的发病危险性，见表3。
2.5 糖化血红蛋白水平对肝硬化发生PHC的影响
糖化血红蛋白（GHb）≥8%亚组中PHC患病率为60.0%（36/60），显著高于GHb<8%亚组的28.6%（10/56），差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
肝癌病因有肝炎病毒、肝硬化、非酒精性脂肪肝、酗酒和黄曲霉素、辐射等物理化学因素，但仍有15%～50%的肝癌患者病因尚不明确[5]，提示可能存在其它的发病危险因素。而近些年越来越多的研究表明糖尿病与肝细胞癌有着密切的关系。如Sarno G[6]等发现肝癌患者肝移植手术后如新发糖尿病会降低其术后生存率就应证糖尿病与肝癌之间的关系。
本研究分析了肝硬化患者中糖尿病对PHC发生的影响。结果显示，肝硬化患者中PHC发生率为27.84%（309/1110），糖尿病发生率为10.45%，其中PHC组糖尿病发生率为14.88%，高于非PHC组的8.73%，表明PHC患者糖尿病发生率高，为非糖尿病肝硬化患者的1.852倍，差异有统计学意义，糖尿病可增加肝硬化患者发生PHC的风险。与国外一些学者研究结果相一致。日本Fujino等[7]对糖尿病与肝癌的前瞻性研究中发现：糖尿病增加了肝炎和（或）肝硬化患者患肝癌的风险。Matsuo M[8]研究亦得出糖尿病可能是肝硬化发展为PHC的危险因素。其中一项来自瑞典的队列研究对153852例糖尿病患者随访观察1～24年，结果发现肝癌的发生率相对增加3倍[9]；Nagaoki Y等[10]研究发现，糖尿病患者发生肝癌的危险比是2.16，10年随访研究发现糖尿病发生肝癌的风险最高。Notoa等[11]荟萃分析（Meta法）糖尿病与肿瘤相关风险的4项病例对照研究和1项队列研究，发现PHC的发病风险在糖尿病患者显著增加。上述研究均证实糖尿病是肝硬化患者发生PHC的危险因素。糖尿病致PHC发病率上升的具体机制尚不清楚。可能与高胰岛素血症刺激肝细胞增殖增加PHC易感性及肝细胞炎症促进肝细胞基因变化等协同促进PHC形成有关[12]。
本研究发现丙型肝炎肝硬化患者糖尿病发生率高且糖尿病作为PHC发病危险因素的作用最显著。国外学者研究也得出相同的结果如Knobler[13]及Mehte[14]等的研究表明慢性丙肝合并糖尿病的机率显著升高，而有肝硬化的患者其发生糖尿病的机率则更高。其发病机制可能与HCV感染后免疫复合物致胰岛细胞损伤、胰岛B细胞功能衰竭、肝脏脂肪变致胰岛素抵抗等有关[15]。日本的Arase Y等[16]针对4302位丙型肝炎患者回顾性队列研究得出合并糖尿病的丙型肝炎患者PHC发病率增加1.3倍，Ibrahim AA等[17]研究发现丙型肝炎患者合并糖尿病PHC发病率增加2～4倍，上述研究均表明糖尿病是增加慢性丙肝患者发生肝癌的危险风险。Kuske L等[18]对3390位慢性丙型肝炎患者研究亦表明糖尿病可促进PHC发生，尤其是对已进展为肝硬化的患者。 本研究亦分析得出：由于糖尿病组和正常组各年龄层的分布情况并不一致，对年龄进行分层分析后得出糖尿病在各年龄组均可增加肝硬化患者并发PHC的危险性，提示糖尿病对肝硬化患者并发PHC的影响不受年龄影响。肝硬化合并DM组中， DM并GHb≥8%亚组的PHC患病率也显著高于GHb<8%亚组，进一步提示DM增加肝硬化患者发生PHC的风险可能与血糖水平相关。此研究与Arase Y等[16]的研究结果亦一致。DM及高血糖可能增加肝硬化患者发生PHC的风险。
综上，从本研究得出糖尿病为肝硬化患者PHC发生的危险因素，因而积极控制血糖可能有助于降低肝硬化患者PHC的发病率，提高肝硬化患者的生存率。但疗效还需进一步临床验证[19，20]。
[参考文献]
[1] Bray F，Ren JS，Masuyer E，et al. Estimates of global cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008[J].International Journal of Cancer，2013，132（5）：1133-1145.
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[11] Notoa H，Osam K，Sasazuki T，et al. Substantially increased risk of cancer in patients with diabetes mellitus：A systematic review and meta-analysis of epidemiologic evidence in Japan[J]. J Diabetes Complications，2010，24：345-353.
[12] Davidson MD，Ballinger KR，Khetani SR. Long-term exposure to abnormal glucose levels alters drug metabolism pathways and insulin sensitivity in primary human hepatocytes[J]. Sci Rep，2016，6：28178.
[13] Knobler H，Schihmanter R，Zifroni A，et al. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection[J]. Mayo Clin Proc，2000，75（4）：355-359. [14] Mehte SH，Brancti FL，Sulkowski MS，et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States[J]. Ann Intem Med，2000，133：592-599.
[15] Ahmadieh H，Azar ST. Liver disease and diabetes：Association，pathophysiology，and management[J]. Diabetes Res Clin Pract，2014，104（1）：53-62.
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[17] Ibrahim AA，Abdel Aleem MH，Abdella HM，et al. Study of the role of insulin resistance as a risk factor in HCV related hepatocellular carcinoma[J]. J Egypt Soc Parasitol，2015 ，45（1）：107-113.
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[20] Chiang CH，Lu CW，Han HC，et al. The Relationship of Diabetes and Smoking Status to Hepatocellular Carcinoma Mortality[J]. Medicine （Baltimore），2016，95（6）：e2699.
（收稿日期：2016-05-07）
[关键词] 原发性肝癌；肝炎肝硬化；酒精性肝硬化；糖尿病；糖化血红蛋白
[中图分类号] R575.2；R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）21-0014-04
[Abstract] Objective To discuss the effect diabetes mellitus on primary hepatic carcinoma （PHC） in patients with liver cirrhosis. Methods 1110 patients with hepatitis cirrhosis or alcoholic cirrhosis diagnosed in our hospitals from January 2009 to September 2014 were selected. The morbidity of PHC were reviewed and compared between patients combined with diabetes mellitus（DM） and those without DM. The degree of correlation between PHC and DM was analyzed by pathogenesis and age stratification， and the relation between glycosylated hemoglobin（GHb） level and PHC was also analyzed. Results The morbidity of PHC in patients combined with DM was 1.852 times higher than that in patients without DM， which was significantly different （P<0.05）. The prevalence rate of DM was high in patients with hepatitis C cirrhosis and the cancer-promoting effect of DM was most significant in those patients. When the patients were divided into three groups by ages （<50 y， 50-70 y， and >70 y）， the increase of PHC risk by DM could be observed in all three groups （all P<0.01）. In the DM group， the PHC prevalence rate was 60.0%（36/60） in the subgroup with GHb≥8%， which was significantly higher than the 28.6%（10/56） in the subgroup with GHb<8%（P<0.05）. Conclusion DM is a risk factor of PHC in patients with liver cirrhosis， which is most common in patients with hepatitis C cirrhosis. After age stratification， DM can still increase the risk of PHC. Positive control of blood glucose can help to reduce the morbidity of PHC in patients with liver cirrhosis and enhance the survival rate of those patients.
[Key words] Primary hepatic carcinoma； Hepatitis cirrhosis； Alcoholic cirrhosis； Diabetes mellitus； Glycosylated hemoglobin
原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是全世界最常见且恶性程度最高的肿瘤之一。中国是肝癌发病率最高的国家，世界癌症机构统计我国2008年PHC发病例数约为402208例，病死例数为372079例[1]。病毒性肝炎是PHC的主要病因，70%肝癌发生于肝硬化基础上。糖尿病是肝癌最常见的并发症之一。糖尿病在肝硬化患者发生PHC过程中是否成为一种危险因素目前仍存在争议。本文旨在探讨不同病因肝硬化患者糖尿病与PHC发生的相关性并按病因、年龄分层分析其相关程度，现报道如下。 1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性分析南昌市第九医院和江西省肿瘤医院2009年1月～2014年9月期间住院治疗的诊断为肝炎肝硬化（包括HBV感染、HCV感染）和酒精性肝硬化患者1110例，其中男681例，女429例，平均年龄（62±14）岁。
1.2 诊断标准
肝硬化诊断依据病毒性肝炎防治方案[2]。病原学诊断通过实验室确诊。酒精性肝硬化除外病毒感染和其他原因所致的肝硬化。糖尿病诊断符合1997年美国糖尿病协会/WHO诊断标准[3]。PHC诊断依据1999年12月第四届全国肝癌学术会议标准[4]。
1.3 研究方法
根据患者糖代谢情况将其分为糖尿病组 （116例）和糖代谢正常组（994例）两组，观察两组的一般情况，比较不同病因肝硬化患者糖尿病的患病率。根据是否合并PHC，分为病例组肝硬化合并PHC患者309例，对照组为非PHC的肝硬化患者801例，分析糖尿病对PHC的影响。由于糖尿病组和糖代谢正常组各年龄层的分布情况并不一致，所以根据年龄分为<50岁、50～70岁、>70岁三组后，分析糖尿病对肝癌的影响。在糖尿病（DM）组中，按糖化血红蛋白（GHb）水平分为≥8%亚组及GHb<8%亚组，分析GHb对PHC患病率的影响。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件计算糖尿病对肝癌发生的比值比（OR值），估计相对危险度及其95%可信区间（95%CI）。计量资料用（x±s）表示，两样本均数比较采用t检验，率的比较采用采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者一般情况及不同病因肝硬化的糖尿病患病率比较
两组患者的年龄和性别构成比较差异均无统计学意义，见表1；在病因构成方面，将乙肝肝硬化作为对照，丙肝肝硬化患者糖尿病患病率[14.50%（19/131）]高于乙肝肝硬化[9.82%（86/876）]（χ2=4.509，P<0.05），酒精性肝硬化糖尿病发病率[10.68%（11/103）]与乙肝肝硬化比较，差异无统计学意义（χ2=2.523，P>0.05）。
2.2 糖尿病在肝硬化和PHC患者中的发生率
在1110例肝硬化患者中，合并糖尿病有116例，糖尿病发生率为10.45%，其中PHC组46例（14.88%），非PHC组70例（8.73%）。
2.3 不同病因肝硬化患者中糖尿病致PHC发生的相对危险度（以OR值表示）
乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者中糖尿病致PHC发生的OR值分别为1.851（95%CI，1.668～2.052，χ2=137.53，P=0.000）、2.238（95%CI，1.738～2.882，χ2=38.97，P=0.000）、1.937（95%CI，1.474～2.569，χ2=20.90，P=0.006）。在所有入选肝硬化患者中，糖尿病致 PHC发生的OR值为1.852（95%CI， 1.694～2.024，χ2=184.54，P=0.000），见表2。
2.4 年龄分层后糖代谢异常对肝硬化并发PHC的影响
在<50岁、50～70岁、>70岁3个年龄组中，与各组对应糖代谢正常组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。糖尿病均可增加肝硬化患者并发PHC的发病危险性，见表3。
2.5 糖化血红蛋白水平对肝硬化发生PHC的影响
糖化血红蛋白（GHb）≥8%亚组中PHC患病率为60.0%（36/60），显著高于GHb<8%亚组的28.6%（10/56），差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
肝癌病因有肝炎病毒、肝硬化、非酒精性脂肪肝、酗酒和黄曲霉素、辐射等物理化学因素，但仍有15%～50%的肝癌患者病因尚不明确[5]，提示可能存在其它的发病危险因素。而近些年越来越多的研究表明糖尿病与肝细胞癌有着密切的关系。如Sarno G[6]等发现肝癌患者肝移植手术后如新发糖尿病会降低其术后生存率就应证糖尿病与肝癌之间的关系。
本研究分析了肝硬化患者中糖尿病对PHC发生的影响。结果显示，肝硬化患者中PHC发生率为27.84%（309/1110），糖尿病发生率为10.45%，其中PHC组糖尿病发生率为14.88%，高于非PHC组的8.73%，表明PHC患者糖尿病发生率高，为非糖尿病肝硬化患者的1.852倍，差异有统计学意义，糖尿病可增加肝硬化患者发生PHC的风险。与国外一些学者研究结果相一致。日本Fujino等[7]对糖尿病与肝癌的前瞻性研究中发现：糖尿病增加了肝炎和（或）肝硬化患者患肝癌的风险。Matsuo M[8]研究亦得出糖尿病可能是肝硬化发展为PHC的危险因素。其中一项来自瑞典的队列研究对153852例糖尿病患者随访观察1～24年，结果发现肝癌的发生率相对增加3倍[9]；Nagaoki Y等[10]研究发现，糖尿病患者发生肝癌的危险比是2.16，10年随访研究发现糖尿病发生肝癌的风险最高。Notoa等[11]荟萃分析（Meta法）糖尿病与肿瘤相关风险的4项病例对照研究和1项队列研究，发现PHC的发病风险在糖尿病患者显著增加。上述研究均证实糖尿病是肝硬化患者发生PHC的危险因素。糖尿病致PHC发病率上升的具体机制尚不清楚。可能与高胰岛素血症刺激肝细胞增殖增加PHC易感性及肝细胞炎症促进肝细胞基因变化等协同促进PHC形成有关[12]。
本研究发现丙型肝炎肝硬化患者糖尿病发生率高且糖尿病作为PHC发病危险因素的作用最显著。国外学者研究也得出相同的结果如Knobler[13]及Mehte[14]等的研究表明慢性丙肝合并糖尿病的机率显著升高，而有肝硬化的患者其发生糖尿病的机率则更高。其发病机制可能与HCV感染后免疫复合物致胰岛细胞损伤、胰岛B细胞功能衰竭、肝脏脂肪变致胰岛素抵抗等有关[15]。日本的Arase Y等[16]针对4302位丙型肝炎患者回顾性队列研究得出合并糖尿病的丙型肝炎患者PHC发病率增加1.3倍，Ibrahim AA等[17]研究发现丙型肝炎患者合并糖尿病PHC发病率增加2～4倍，上述研究均表明糖尿病是增加慢性丙肝患者发生肝癌的危险风险。Kuske L等[18]对3390位慢性丙型肝炎患者研究亦表明糖尿病可促进PHC发生，尤其是对已进展为肝硬化的患者。 本研究亦分析得出：由于糖尿病组和正常组各年龄层的分布情况并不一致，对年龄进行分层分析后得出糖尿病在各年龄组均可增加肝硬化患者并发PHC的危险性，提示糖尿病对肝硬化患者并发PHC的影响不受年龄影响。肝硬化合并DM组中， DM并GHb≥8%亚组的PHC患病率也显著高于GHb<8%亚组，进一步提示DM增加肝硬化患者发生PHC的风险可能与血糖水平相关。此研究与Arase Y等[16]的研究结果亦一致。DM及高血糖可能增加肝硬化患者发生PHC的风险。
综上，从本研究得出糖尿病为肝硬化患者PHC发生的危险因素，因而积极控制血糖可能有助于降低肝硬化患者PHC的发病率，提高肝硬化患者的生存率。但疗效还需进一步临床验证[19，20]。
[参考文献]
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[7] Fujino Y，Mizoue T，Tokui N，et al. Prospective study of diahetes mellitus and liver cancer in Japan[J]. Diabetes Metab Res Rev，200l，17：374-379.
[8] Matsuo M. Association between diabetes mellitus and hepatocellular carcinoma：Results of a hospital-and community-based case-control study[J]. Kurume Med J，2003， 50（3-4）：91-98.
[9] Adami HO，Chow WH， Nyren O，et al. Excess risk of primary liver cancer in patients with diabetes mellitus[J]. J Natl Cancer Inst，1996，89：317-318.
[10] Nagaoki Y，Hyogo H，Aikata H，et al. Recent trend of clinical features in patients with hepatocellular carcinoma[J].Hepatology Research，2012，42：368-375.
[11] Notoa H，Osam K，Sasazuki T，et al. Substantially increased risk of cancer in patients with diabetes mellitus：A systematic review and meta-analysis of epidemiologic evidence in Japan[J]. J Diabetes Complications，2010，24：345-353.
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（收稿日期：2016-05-07）