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1983年Mazur和Clark首先提出了胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor ,GIST)这一概念。直到1998年Hirata发现特定的标志物-Kit蛋白(CD117)后与胃肠道平滑肌肿瘤及神经瘤明确区分,GIST才成为胃肠道常见的肿瘤,临床上逐渐有所报道。它常发生在胃肠道并且过度表达Kit蛋白,是一种胃肠道肌层的少见的非上皮性为主的肿瘤,主要是由c-kit原癌基因等发生变异而引起,约占胃肠道肿瘤的1%~3%,遗传学上存在频发性c-kit基因以及血小板源生长因子受体α基因突变,具有广谱生物学行为。现就其诊断和治疗作一综述。
1临床表现
GIST多见于中老年人,发病的中位年龄为50~60岁,男女比例接近。最常见症状是腹部隐痛不适。肿瘤浸润到消化腔内表现为溃疡或出血[1],大约1/3患者有胃肠道出血伴黑便,70%的患者腹部可触及包块。其他少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、低血糖、肠梗阻及阻塞性黄疸等。部分GIST临床症状不明显,常在体检或术前检查中被发现。因GIST极少发生淋巴转移,故常无淋巴结肿大,但有报道食管、胃原发GIST发生多处淋巴结转移者[2]。
2诊断
GIST的临床诊断比较困难,术前较难确诊。国内报道的35例,除3例通过内镜活检明确诊断外,其余32例术前均未能确诊,别考虑为平滑肌肿瘤、腹部肿块、上消化道出血、急性阑尾炎而剖腹探查[3]。Sandrasegaran等[4]认为GIST有某些特异性影像学表现,能与其他消化道肿瘤相鉴别;另外,对于发生肝脏转移者MRI比单相CT的评价更有意义,但CT对诊断发生肠系膜转移者更敏感。而且放射科医生可以通过较大且有出血、坏死的外生性肠道包块对该病做出初步诊断,当发现血供丰富的肝脏转移病灶及低密度的小肠占位病变提示极有可能发生了转移,而且CT、MRI、PET(正电子发射断层扫描)还可用于对疗效的客观评估。而采用超声内镜下穿刺活检及免疫组化检查可获确诊。目前要获得明确诊断仍依靠组织学检查和免疫化检查[5]。关于GIST的良恶性目前没有统一的诊断标准,参照恶性肿瘤的生物学特点,如果肿瘤出现浸性生长、远处转移,即诊断其为恶性,但即使没有明确的恶性证据,也不能认为是良性。Miettnen等[6]通过对没有恶性证据病例进行长期随访后发现所有病例都存在复发,故提出没有良性的GIST。2002年Fletcher[7]等推荐依据肿瘤大小和核分裂数来确定其侵袭行为危险程度,将GIST分为极低危组(肿瘤直径<2 cm,核分裂象<5/50高倍视野),低危(肿瘤直径<2~5 cm,核分裂象<5/50高倍视野),中危(肿瘤直径<5 cm,核分裂象<6~10/50高倍视野或肿瘤直径5~10 cm,核分裂象<5/50高倍视野),高危(肿瘤直径>10 cm、任何核分裂象或核分裂象> 10/50高倍视野、任何肿瘤大小)。很多研究者认为Fletcher的分级方法是判断GIST的生物学行为和预测GIST预后更加合理更加科学的标准,同时也是比较简单可行的。CD117为GIST诊断提供了一个有效的标志物。当胃肠道肿瘤的组织学特点与GIST一致时,CD117阳性便可确定诊断。1998年Hirota等人发现GIST病例中,CD117阳性,即过度表达是由于c-kit原癌基因功能获得性变异所致。2003年Heinrich等学者发现在某些GIST中,CD117阳性,而无c-kit原癌基因功能获得性变异者,存在血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)基因的突变[8].。根据目前已发现的GIST相关基因改变可将肿瘤分为3类:c-kit突变型(80%~85%)、PDGFRα突变型(5%~10%)、野生型(10%)[9]。与普通人群比较,神经纤维瘤病患者是易被诊断为GIST的高危人群,该型GIST不存在c-kit和PDGFRα基因的突变,而表现为NF1等位基因的失活[13]。Carney三联征是一种罕见的原因不明症候群,主要好发于女性,由GIST(尤其是上皮细胞型)、肺软骨瘤和肾上腺外功能性嗜铬细胞瘤组成,其中以胃间质瘤最为常见。因此,当GIST患者为年轻女性时应常规进行胸部X线及尿或血液中儿茶酚胺代谢产物的检查,以明确是否存在Carney三联征,合并有Carney三联征的GIST患者通常没有c-kit和PDGFRα基因的变异。另外,儿童GIST主要发生在胃,且多见于女孩,形态学上主要为上皮细胞型,c-kit和PDGFRα基因的变异也少见。基因检测和研究将打开一个广阔的GIST诊断空间,为指导其治疗具有重要意义,成为靶向治疗的重要依据。
3治疗
手术切除是目前治疗GIST的最佳方法。最佳手术方式是肿块连同周围包绕的正常组织整块切除,如有周围组织及脏器受累应一并切除,5年生存率可达65.2%[10]。也有人采用腹腔镜下切除肿瘤,但术前需要正确评估肿瘤位置、范围及技术复杂度[11]。只要完整切除肿瘤才能获得治愈。对于瘤体较大且浸润多个器官的恶性GIST常不能用手术根除。有报道尽管已作根治性手术,肿瘤复发或腹腔脏器转移及机率仍然很高。GIST的化疗,当前尚无确切的方案,且疗效也不确切,对传统化疗药物高度耐药,以DAM为主的化疗方案化疗,有效率小于10%[12]。放疗在GIST收效甚微,其疗效都未有被充分证明的报道。GIST是KIT普遍强表达的肿瘤,突变活化的KIT基因是GIST形成和发展的关键。甲磺酸伊马替尼(imatinibmesyzate,sTI571)能够有效的选择性抑制某些III型酪氨酸激酶,包括KIT、PDGFR和ABL激酶。其能竞争性地与ATP结合,阻断KIT将基质蛋白磷酸盐从ATP转化成酪氨酸残基,进而阻断KIT介导的信号转换。甲磺酸伊马替尼除可抑制GIST细胞的增长外,还可促进GIST细胞凋亡,抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶以及PI3K信号转导通路[13]。2001年,Joensuu等首先报道了一名常规治疗无效的进展期GIST用甲磺酸伊马替尼治疗获得了令人惊讶的疗效。随后进行的临床I期II期试验显示对转移或无法手术切除GIST应用甲磺酸伊马替尼400 mg/d,疗效满意。GIST患者对400 mg/d,600 mg/d不同剂量的疗效并没有差异但副反应明显增多,故推荐应用400 mg/d治疗[14]。对连续服用甲磺酸伊马替尼(400 mg/d)1年的所有获益患者随机分为2组,一组继续原剂量服用;另一组停药观察,待病情进展(PD)时再次服用甲磺酸伊马替尼(400 mg/d)1年即获得完全缓解(CR).PR和SD的GIST患者相比,无进展生存期(PFS)差异有统计学意义(P<0.0001),而1年生存率差异无统计学意义(P=0.46),提示甲磺酸伊马替尼的间断应用会导致更高的复发风险[15]。甲磺酸伊马替尼的应用时间现在尚无一致意见,只要肿瘤得到控制(如疾病持续稳定或得到客观缓解),就应该继续应用。对于甲磺酸伊马替尼400 mg/d治疗无效或肿瘤缓解后再次进展的患者,增加剂量仍然可以使部分患者再次从治疗中获益[16]。不能手术切除或转移的GIST,甲磺酸伊马替尼新辅助治疗可提高手术完整切除率,延长患者的生存期。目前甲磺酸伊马替尼不仅用于治疗晚期不能切除的GIST,且已开始应用于术后高复发危险GIST的辅助治疗,以杀灭微小转移病灶和增加治愈率[17]。尽管甲磺酸伊马替尼对治疗GISTs有显著疗效,但存在原发性和继发性耐药问题。原发性耐药少见,为10%~15%,约50%初始对甲磺酸伊马替尼敏感的GIST患者用药2年后会出现继发性耐药现象。Antonescu等用甲磺酸伊马替尼治疗31例GIST,其中3例为原发性耐药,15例为继发性耐药[18]。部分对甲磺酸伊马替尼的耐药患者,接受苹果酸舒尼替尼治疗,可再次获得生存益处。推荐剂量为50 mg/d,服用4周,停药2周,每6周重复[19]。靶向治疗药物对GIST疗效与不同的基因突变类型有关。甲磺酸伊马替尼对c-kit基因突变患者中外显子11突变者的疗效最佳,而苹果酸舒尼替尼对c-kit基因突变患者中外显子9突变者及无c-kit/PDGFR基因突变者效果较好[14]。另外,新的KIT酪氨酸激酶抑制剂血小板起源生长因子受体(PDGFRs)和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFRs)对耐药的GIST也有很好的作用,其临床有效率达67%[20]。进一步深入探讨GIST的发病机制和耐药机制有助于GIST患者的治疗策略的制定,改善预后。
1临床表现
GIST多见于中老年人,发病的中位年龄为50~60岁,男女比例接近。最常见症状是腹部隐痛不适。肿瘤浸润到消化腔内表现为溃疡或出血[1],大约1/3患者有胃肠道出血伴黑便,70%的患者腹部可触及包块。其他少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、低血糖、肠梗阻及阻塞性黄疸等。部分GIST临床症状不明显,常在体检或术前检查中被发现。因GIST极少发生淋巴转移,故常无淋巴结肿大,但有报道食管、胃原发GIST发生多处淋巴结转移者[2]。
2诊断
GIST的临床诊断比较困难,术前较难确诊。国内报道的35例,除3例通过内镜活检明确诊断外,其余32例术前均未能确诊,别考虑为平滑肌肿瘤、腹部肿块、上消化道出血、急性阑尾炎而剖腹探查[3]。Sandrasegaran等[4]认为GIST有某些特异性影像学表现,能与其他消化道肿瘤相鉴别;另外,对于发生肝脏转移者MRI比单相CT的评价更有意义,但CT对诊断发生肠系膜转移者更敏感。而且放射科医生可以通过较大且有出血、坏死的外生性肠道包块对该病做出初步诊断,当发现血供丰富的肝脏转移病灶及低密度的小肠占位病变提示极有可能发生了转移,而且CT、MRI、PET(正电子发射断层扫描)还可用于对疗效的客观评估。而采用超声内镜下穿刺活检及免疫组化检查可获确诊。目前要获得明确诊断仍依靠组织学检查和免疫化检查[5]。关于GIST的良恶性目前没有统一的诊断标准,参照恶性肿瘤的生物学特点,如果肿瘤出现浸性生长、远处转移,即诊断其为恶性,但即使没有明确的恶性证据,也不能认为是良性。Miettnen等[6]通过对没有恶性证据病例进行长期随访后发现所有病例都存在复发,故提出没有良性的GIST。2002年Fletcher[7]等推荐依据肿瘤大小和核分裂数来确定其侵袭行为危险程度,将GIST分为极低危组(肿瘤直径<2 cm,核分裂象<5/50高倍视野),低危(肿瘤直径<2~5 cm,核分裂象<5/50高倍视野),中危(肿瘤直径<5 cm,核分裂象<6~10/50高倍视野或肿瘤直径5~10 cm,核分裂象<5/50高倍视野),高危(肿瘤直径>10 cm、任何核分裂象或核分裂象> 10/50高倍视野、任何肿瘤大小)。很多研究者认为Fletcher的分级方法是判断GIST的生物学行为和预测GIST预后更加合理更加科学的标准,同时也是比较简单可行的。CD117为GIST诊断提供了一个有效的标志物。当胃肠道肿瘤的组织学特点与GIST一致时,CD117阳性便可确定诊断。1998年Hirota等人发现GIST病例中,CD117阳性,即过度表达是由于c-kit原癌基因功能获得性变异所致。2003年Heinrich等学者发现在某些GIST中,CD117阳性,而无c-kit原癌基因功能获得性变异者,存在血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)基因的突变[8].。根据目前已发现的GIST相关基因改变可将肿瘤分为3类:c-kit突变型(80%~85%)、PDGFRα突变型(5%~10%)、野生型(10%)[9]。与普通人群比较,神经纤维瘤病患者是易被诊断为GIST的高危人群,该型GIST不存在c-kit和PDGFRα基因的突变,而表现为NF1等位基因的失活[13]。Carney三联征是一种罕见的原因不明症候群,主要好发于女性,由GIST(尤其是上皮细胞型)、肺软骨瘤和肾上腺外功能性嗜铬细胞瘤组成,其中以胃间质瘤最为常见。因此,当GIST患者为年轻女性时应常规进行胸部X线及尿或血液中儿茶酚胺代谢产物的检查,以明确是否存在Carney三联征,合并有Carney三联征的GIST患者通常没有c-kit和PDGFRα基因的变异。另外,儿童GIST主要发生在胃,且多见于女孩,形态学上主要为上皮细胞型,c-kit和PDGFRα基因的变异也少见。基因检测和研究将打开一个广阔的GIST诊断空间,为指导其治疗具有重要意义,成为靶向治疗的重要依据。
3治疗
手术切除是目前治疗GIST的最佳方法。最佳手术方式是肿块连同周围包绕的正常组织整块切除,如有周围组织及脏器受累应一并切除,5年生存率可达65.2%[10]。也有人采用腹腔镜下切除肿瘤,但术前需要正确评估肿瘤位置、范围及技术复杂度[11]。只要完整切除肿瘤才能获得治愈。对于瘤体较大且浸润多个器官的恶性GIST常不能用手术根除。有报道尽管已作根治性手术,肿瘤复发或腹腔脏器转移及机率仍然很高。GIST的化疗,当前尚无确切的方案,且疗效也不确切,对传统化疗药物高度耐药,以DAM为主的化疗方案化疗,有效率小于10%[12]。放疗在GIST收效甚微,其疗效都未有被充分证明的报道。GIST是KIT普遍强表达的肿瘤,突变活化的KIT基因是GIST形成和发展的关键。甲磺酸伊马替尼(imatinibmesyzate,sTI571)能够有效的选择性抑制某些III型酪氨酸激酶,包括KIT、PDGFR和ABL激酶。其能竞争性地与ATP结合,阻断KIT将基质蛋白磷酸盐从ATP转化成酪氨酸残基,进而阻断KIT介导的信号转换。甲磺酸伊马替尼除可抑制GIST细胞的增长外,还可促进GIST细胞凋亡,抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶以及PI3K信号转导通路[13]。2001年,Joensuu等首先报道了一名常规治疗无效的进展期GIST用甲磺酸伊马替尼治疗获得了令人惊讶的疗效。随后进行的临床I期II期试验显示对转移或无法手术切除GIST应用甲磺酸伊马替尼400 mg/d,疗效满意。GIST患者对400 mg/d,600 mg/d不同剂量的疗效并没有差异但副反应明显增多,故推荐应用400 mg/d治疗[14]。对连续服用甲磺酸伊马替尼(400 mg/d)1年的所有获益患者随机分为2组,一组继续原剂量服用;另一组停药观察,待病情进展(PD)时再次服用甲磺酸伊马替尼(400 mg/d)1年即获得完全缓解(CR).PR和SD的GIST患者相比,无进展生存期(PFS)差异有统计学意义(P<0.0001),而1年生存率差异无统计学意义(P=0.46),提示甲磺酸伊马替尼的间断应用会导致更高的复发风险[15]。甲磺酸伊马替尼的应用时间现在尚无一致意见,只要肿瘤得到控制(如疾病持续稳定或得到客观缓解),就应该继续应用。对于甲磺酸伊马替尼400 mg/d治疗无效或肿瘤缓解后再次进展的患者,增加剂量仍然可以使部分患者再次从治疗中获益[16]。不能手术切除或转移的GIST,甲磺酸伊马替尼新辅助治疗可提高手术完整切除率,延长患者的生存期。目前甲磺酸伊马替尼不仅用于治疗晚期不能切除的GIST,且已开始应用于术后高复发危险GIST的辅助治疗,以杀灭微小转移病灶和增加治愈率[17]。尽管甲磺酸伊马替尼对治疗GISTs有显著疗效,但存在原发性和继发性耐药问题。原发性耐药少见,为10%~15%,约50%初始对甲磺酸伊马替尼敏感的GIST患者用药2年后会出现继发性耐药现象。Antonescu等用甲磺酸伊马替尼治疗31例GIST,其中3例为原发性耐药,15例为继发性耐药[18]。部分对甲磺酸伊马替尼的耐药患者,接受苹果酸舒尼替尼治疗,可再次获得生存益处。推荐剂量为50 mg/d,服用4周,停药2周,每6周重复[19]。靶向治疗药物对GIST疗效与不同的基因突变类型有关。甲磺酸伊马替尼对c-kit基因突变患者中外显子11突变者的疗效最佳,而苹果酸舒尼替尼对c-kit基因突变患者中外显子9突变者及无c-kit/PDGFR基因突变者效果较好[14]。另外,新的KIT酪氨酸激酶抑制剂血小板起源生长因子受体(PDGFRs)和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFRs)对耐药的GIST也有很好的作用,其临床有效率达67%[20]。进一步深入探讨GIST的发病机制和耐药机制有助于GIST患者的治疗策略的制定,改善预后。