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摘 要 目的：通过分析1例老年心房颤动合并十二指肠腺癌术后长期口服华法林致出血的病例，提高临床诊断和对抗凝过程中出血风险的认识。方法：描述患者的整个疗程，根据患者的基本情况、既往史、现病史、相关实验室检查及治疗过程分析出血原因。结果：注射维生素K1 后，凝血功能恢复正常，判断出血为长期不规律使用华法林所致。结论：老年患者在长期抗凝过程中应定期监测INR，注意年龄、疾病、药物相互作用等因素对华法林疗效的影响。
关键词 抗凝 华法林 老年 INR 出血
中图分类号：R973.2； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）05-0060-04
Analysis of a case of bleeding caused by long-term irregularly oral warfarin in an elderly with atrial fibrillation and post operation of duodenal adenocarcinoma
LI Rui1*， LI Xiaoyun2**（1. Department of Pharmacy， Jiangqiao Hospital of Jiading District， Shanghai 201803， China； 2. Department of Pharmacy，
Chinese Medicine Hospital of Chun’an County， Zhejiang Chun’an 311700， China）
ABSTRACT Objective： To improve the clinical diagnosis and the recognition of bleeding risk in the anticoagulant process by analysis of a case of bleeding caused by long-term irregularly oral warfarin in an elderly patient with atrial fibrillation and post operation of duodenal adenocarcinoma. Methods： The patient’s entire course therapy was described and the cause of bleeding was analyzed based on her basic condition， previous history， present medical history， relevant laboratory examination and treatment process. Results： After injecting vitamin K1， her coagulation function returned to normal， judging that the bleeding was caused by long-term irregular administration of warfarin. Conclusion： Elderly patients should regularly monitor INR and pay attention to the effects of age， disease， drug interaction and other factors on the efficacy of warfarin during the long-term anticoagulation process.
KEY WORDS anticoagulation； warfarin； elderly； INR； bleeding
心房纖颤（atrial fibrillation，AF）[1]是临床上最普遍的心律失常之一，其患病率及发病率均随年龄增长逐步增加。心房颤动增加缺血性脑卒中及体循环动脉栓塞的风险，导致患者死亡的主要原因为进行性心力衰竭、心脏骤停及脑卒中[2]。华法林是房颤脑卒中预防及治疗的有效药物，通过在体内竞争性抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥抗凝血作用，其最佳抗凝强度国际标准化比值（INR）为2.0～3.0，能有效预防脑卒中事件，治疗范围内的时间（TTR）>65%的疗效最佳。但华法林的药代动力学易受年龄、饮食、药物、疾病等因素影响。INR<2.0，出血并发症少，预防卒中作用弱；INR>4.0，出血并发症增多[3]。故需要长期监测INR。本研究通过对一例房颤伴十二指肠腺癌术后长期不规律服用华法林患者因外伤致严重出血的病例进行分析，探讨其出血的原因，并在治疗期间实施药学监护，保障患者用药安全。
1 病例资料
患者，女性，75岁，身高162 cm，体质量53 kg，因“外伤后严重出血”于2019年12月4日于我院急诊科就诊，电解质+生化检查：白蛋白25.30 g/L↓，球蛋白24.3 g/L↓，总蛋白43.49 g/L↓，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）16.70 U/L，血清天冬氨酸转移酶（AST）25.72 U/L，血清总胆汁酸12.30 mmol/L，血清总胆红素12.20 mmol/L，血清直接胆红素2.90 mmol/L，血清间接胆红素9.3 mmol/L，血清g-谷氨酰基转移酶（g-GT）22.40 U/L，谷氨酸脱氢酶8.5 U/L↑，血清碱性磷酸酶（ALP）175.5 U/L，乳酸脱氢酶202.1 U/L，肌酐65.6 mmol/L↑，尿酸476.1 mmol/L↑， 估算肾小球滤过率（eGFR）54.6 ml/（min·1.73 m2），白球比1.04↓， AST/ALT 1.5↑；查凝血功能：凝血酶原时间（PT）145.1 s，INR 13.36，急诊给予维生素K1 10 mg对症处理。患者既往有高血压30余年，最高达190/110 mmHg，持续性房颤20余年，并给予拜新同、安博维、倍他乐克控制血压；长期口服华法林预防血栓栓塞，抗凝治疗过程中无INR监测数据反馈；自诉有青霉素类药物过敏史；4年前查出十二指肠腺癌并行切除术后予以奥沙利铂+替吉奥治疗。据2013年《华法林抗凝治疗的中国专家共识》，肿瘤、化疗药、华法林等因素均有引起凝血功能障碍的风险[4]，为进一步治疗查明出血原因收入ICU治疗。 2 治疗过程
12月5日（住院第一天）入院查体： 体温（T） 36.6 ℃，脉搏（P） 104 次/min，呼吸（R）18次/min，血压（BP）110/85 mmHg，全身皮肤黏膜有异常，下颌处大片青紫色瘀斑，左侧部擦伤伴瘀斑，颈部血肿明显，全身多处瘀点斑。通过对患者进行鉴别诊断，了解患者末次化疗时间为2019年5月，查其急诊病历可见患者2019年10月凝血功能尚无异常，故排除化疗药物不良反应引起的凝血功能障碍，初步确定出血为华法林服用过量所导致。临床停用华法林并予維生素K1对症治疗，查凝血功能：PT 27.8 s，INR 2.40，恢复正常水平，明确为药物相关的华法林所致出血。住院期间，予维生素K1拮抗，补充悬浮红细胞、新鲜冰冻血浆及凝血因子纠正贫血。12月6日（住院第二天）PT 17.4 s，INR 1.47，明显好转，血红蛋白（Hb）59 g/L偏低，继续补充血容量。12月7（住院第三天）予维生素K1拮抗，输入悬浮红细胞4单位、血浆4单位，实验室显示PT 16.7 s，较之前有所好转。 12月10日（住院第六天）患者查粪便隐血试验显示阳性，依据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》，华法林有导致消化道出血风险，经肠镜和胃镜检查，明确出血原因为华法林过量导致，继续给予对症治疗并观察凝血功能及出血变化。12月12日（住院第八天）患者查头颅CT显示蛛网膜下腔出血，给予对症治疗。12月16日（住院第十二天）凝血功能已纠正，入院治疗观察期间INR、PT值波动如图1所示，INR、PT较之前有所回落，下额部及左膝关节处皮肤瘀斑较前有所消散，已无活动性消化道出血，复查头颅CT血肿情况有所吸收，GCS评分15分，生命体征平稳，患者要求出院。
临床药师咨询患者本人得知，患者服用华法林20余年，其中近10余年有长期服用中药饮片习惯，4年前将华法林药物剂量从2.5 mg qd调整为2.5 mg bid且无定期监测INR。考虑华法林的疗效与药物、饮食、疾病状态等因素有关，药师依据患者的自身情况和相关数据建议必要时停用中药饮片，并给予华法林片2.5 mg qd，叮嘱患者在抗凝治疗过程中严格按照剂量服用，定期监测INR，调整用药。
3 分析讨论
华法林最常见的不良反应为出血，此患者出血原因为华法林服用过量导致外伤出血，住院期间查出有消化道出血、头颅CT显示蛛网膜下腔及硬膜出血。本例患者为房颤伴十二指肠腺癌肿术后老年患者，因不规律服用华法林，导致严重出血，停用华法林给予维生素K1拮抗、监测凝血功能，补充血容量纠正贫血。临床药师依据《2016年ESC心房颤动管理指南》对患者进行房颤危险分析、出血风险评分和抗凝治疗评估，CHA2DS2-VASc评分为4分，血栓风险较高，需继续长期抗凝治疗。HAS-BLED 评分为4分，存在较高的抗凝出血风险，SAMe-TT2R2评分为3分，患者服用华法林过程中出血风险较高，需严密监测华法林用量[5]。依据2003年华法林治疗指南[6]，临床药师将患者年龄、身高、体质量、联合用药等信息按华法林维持剂量预测公式（IWPC）[7]计算得华法林片维持剂量为2.5 mg/d。在与患者沟通中了解到患者日常抗凝治疗过程的用药习惯和生活方式，结合患者的基本情况、既往史、现病史及用药情况对患者出血原因进行如下讨论并提出建议。
3.1 年龄因素
年龄是影响华法林出血高危险因素。研究发现，65岁以上老年患者出血发生率高达14.3%[8]， 老年人的肝脏代谢与肾脏排泄能力较差，对华法林清除率较低，敏感性增高，更易发生出血等并发症。本例患者75岁，属于出血高危人群，因此应更加密切监测PT和INR。
3.2 患者依从性
临床药师在与患者沟通中了解到患者存在不间断服用华法林的问题。由于患者教育水平有限，既往药师给予用药教育不够详细，患者本人对用药存在理解偏差，导致患者不规律服用华法林，且没有按时监测INR，最终导致出血。临床药师告知患者，服用华法林的注意事项，其安全性、有效性受多种因素影响，为了用药安全，应遵医嘱按时复查凝血功能。
3.3 患者饮食
经研究表明，华法林的抗凝作用存在很大的个体差异，其在体内的吸收、分布、代谢易受日常生活饮食的影响。西柚、芒果、大蒜、生姜、鱼油等能够增强华法林的作用，甚至引起出血症状。富含维生素K的食物，如豆浆、海带、菠菜、西兰花、生菜、胡萝卜、青椒、猪肝等可使华法林的作用降低。临床药师在对患者进行用药交代的过程中，明确在服用华法林期间，注意保持饮食稳定、均衡，当饮食习惯发生改变时应就医调整华法林用量，避免不必要的出血或血栓形成。
3.4 中药对华法林的影响
中药饮片中的成分多，与华法林联合使用时，可能会影响后者的疗效。香豆素类的中药如茵陈、蛇床子、秦皮等能降低血小板的活性，增强华法林的作用；活血化瘀的中药如当归、丹参、没药、桃仁、益母草、红花、川芎、水蛭等药物，亦能增强华法林的抗凝作用[9]。据文献报道，中药对华法林的影响包括：①影响华法林与血浆蛋白结合、CYP450 酶活性、P糖白等转运体等； ②药物本身具有抗凝作用，与华法林同服可产生协同作用增强抗凝效果。问询患者得知，患者平时长期服用中药，中药成分里明确含有丹参、人参、枸杞。从作用机制的角度分析，人参含有的人参皂苷F1通过激活孕烷受体诱导CYP3A4基因表达并增强酶活性，可减弱华法林抗凝作用；丹参具有祛瘀止痛、凉血消痈等功效，可降低血小板凝聚。在与华法林同时服用时，丹参酮ⅡA竞争性与血浆蛋白结合，使华法林游离浓度增高，进而增强华法林抗凝作用；枸杞具有滋补肝肾、益精明目的功效，能抑制CYP2C9活性，进而减弱华法林代谢而增强抗凝作用。在中西药联合用药过程中临床药师必要时需提供用药监护，关注华法林的给药方案、不良反应、联合用药风险等内容，同时对患者的用药进行评估，根据患者的个体化情况制定合理的药学监护方案，结合患者实际情况将INR值维持在合理水平。 3.5 药物对华法林的影响
华法林在肝脏通过细胞色素P450代谢，因此对肝脏CYP450酶系活性有影响的药物均会影响华法林抗凝作用。华法林分为S型、R型两种异构体，其中S型为华法林的主要活性形式，其通过肝药酶 CYP2C9代谢；R型通过肝药酶CYP1A2、CYP3A4代谢[10]。故能够增强或抑制上述酶活性的药物均可以影响华法林的代谢，导致血栓或出血风险；血浆蛋白结合率高的药物与华法林同服时可以竞争性结合血浆蛋白，抑制华法林与血浆蛋白的结合，游离华法林浓度增高，进而增强抗凝作用，增加出血风险。本例患者既往为十二指肠腺癌术后行奥沙利铂+替吉奥方案治疗，末次化疗时间为2019年5月且同年10月检查凝血功能无异常。故排除化疗药物的相互作用因素。临床药师需提示患者若有换药或其他药物联用情况需及时咨询、随访，依据实际情况给予药物合理化分析，指导患者合理用药，做好预防措施，保障患者的用药安全。
3.6 肝肾功能对华法林的影响
华法林在肝脏代谢后经肾脏排泄，患者的肝、肾功能可影响华法林的作用。Limdi等[11]报道重度肾功能不全患者[eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）]华法林维持剂量应减少到正常剂量的20%，中度腎功能不全患者[eGFR 30～59 ml/（min·1.73 m2）]华法林的维持剂量应减少到正常剂量的10%[12]。该患者检查指标提示存在肝肾功能不全，白蛋白低于正常值。华法林的血浆蛋白结合率高，当白蛋白降低，与血浆蛋白结合减少，游离华法林浓度增高，抗凝作用增强，有诱发华法林相关肾病风险[13]。临床药师提示患者服药期间应定期随访、监测肌酐水平、评估出血风险和并发症，依据具体情况调整华法林剂量，做到早发现、早预防、早治疗。
参考文献
[1] 赵永江. 华法林抗凝治疗伴出血22例临床分析[J/OL]. 临床医药文献电子杂志， 2020， 7（6）： 74-75. doi：10.16281/ j.cnki.jocml.2020.06.063.
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[7] 洪淑超， 汪魏平， 徐文科. IWPC模型对下肢深静脉血栓形成患者华法林初始低强度抗凝疗效的影响[J]. 药学与临床研究， 2019， 27（4）： 267-270.
[8] 任冰稳， 朱晓法. 超高龄患者服用华法林致INR明显增高1例[J]. 西南国防医药， 2015， 25（1）： 72.
[9] 庄伟， 孙楠， 王剑， 等. 中药临床药师在华法林与中药联合应用中的作用及体会[J]. 中国药师， 2019， 22（6）： 1072-1075； 1087.
[10] 刘嘉， 王连生. 华法林的药物基因组学研究及其临床应用进展[J]. 中国临床药理学与治疗学， 2015， 20（6）： 687-693.
[11] Limdi NA， Beasley TM， Baird MF， et al. Kidney function influences warfarin responsiveness and hemorrhagic complications[J]. J Am Soc Nephro， 2009， 20（4）： 912-921.
[12] 周美辰， 郑萍. 利用药物基因组学指导1例房颤合并肾功能不全患者的华法林个体化治疗[J]. 上海医药， 2019， 40（13）： 48-51； 60.
[13] 张春燕， 任晓蕾， 张斌， 等. 华法林相关肾病患者的药学监护[J]. 医药导报， 2017， 36（8）： 937-939.
关键词 抗凝 华法林 老年 INR 出血
中图分类号：R973.2； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）05-0060-04
Analysis of a case of bleeding caused by long-term irregularly oral warfarin in an elderly with atrial fibrillation and post operation of duodenal adenocarcinoma
LI Rui1*， LI Xiaoyun2**（1. Department of Pharmacy， Jiangqiao Hospital of Jiading District， Shanghai 201803， China； 2. Department of Pharmacy，
Chinese Medicine Hospital of Chun’an County， Zhejiang Chun’an 311700， China）
ABSTRACT Objective： To improve the clinical diagnosis and the recognition of bleeding risk in the anticoagulant process by analysis of a case of bleeding caused by long-term irregularly oral warfarin in an elderly patient with atrial fibrillation and post operation of duodenal adenocarcinoma. Methods： The patient’s entire course therapy was described and the cause of bleeding was analyzed based on her basic condition， previous history， present medical history， relevant laboratory examination and treatment process. Results： After injecting vitamin K1， her coagulation function returned to normal， judging that the bleeding was caused by long-term irregular administration of warfarin. Conclusion： Elderly patients should regularly monitor INR and pay attention to the effects of age， disease， drug interaction and other factors on the efficacy of warfarin during the long-term anticoagulation process.
KEY WORDS anticoagulation； warfarin； elderly； INR； bleeding
心房纖颤（atrial fibrillation，AF）[1]是临床上最普遍的心律失常之一，其患病率及发病率均随年龄增长逐步增加。心房颤动增加缺血性脑卒中及体循环动脉栓塞的风险，导致患者死亡的主要原因为进行性心力衰竭、心脏骤停及脑卒中[2]。华法林是房颤脑卒中预防及治疗的有效药物，通过在体内竞争性抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥抗凝血作用，其最佳抗凝强度国际标准化比值（INR）为2.0～3.0，能有效预防脑卒中事件，治疗范围内的时间（TTR）>65%的疗效最佳。但华法林的药代动力学易受年龄、饮食、药物、疾病等因素影响。INR<2.0，出血并发症少，预防卒中作用弱；INR>4.0，出血并发症增多[3]。故需要长期监测INR。本研究通过对一例房颤伴十二指肠腺癌术后长期不规律服用华法林患者因外伤致严重出血的病例进行分析，探讨其出血的原因，并在治疗期间实施药学监护，保障患者用药安全。
1 病例资料
患者，女性，75岁，身高162 cm，体质量53 kg，因“外伤后严重出血”于2019年12月4日于我院急诊科就诊，电解质+生化检查：白蛋白25.30 g/L↓，球蛋白24.3 g/L↓，总蛋白43.49 g/L↓，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）16.70 U/L，血清天冬氨酸转移酶（AST）25.72 U/L，血清总胆汁酸12.30 mmol/L，血清总胆红素12.20 mmol/L，血清直接胆红素2.90 mmol/L，血清间接胆红素9.3 mmol/L，血清g-谷氨酰基转移酶（g-GT）22.40 U/L，谷氨酸脱氢酶8.5 U/L↑，血清碱性磷酸酶（ALP）175.5 U/L，乳酸脱氢酶202.1 U/L，肌酐65.6 mmol/L↑，尿酸476.1 mmol/L↑， 估算肾小球滤过率（eGFR）54.6 ml/（min·1.73 m2），白球比1.04↓， AST/ALT 1.5↑；查凝血功能：凝血酶原时间（PT）145.1 s，INR 13.36，急诊给予维生素K1 10 mg对症处理。患者既往有高血压30余年，最高达190/110 mmHg，持续性房颤20余年，并给予拜新同、安博维、倍他乐克控制血压；长期口服华法林预防血栓栓塞，抗凝治疗过程中无INR监测数据反馈；自诉有青霉素类药物过敏史；4年前查出十二指肠腺癌并行切除术后予以奥沙利铂+替吉奥治疗。据2013年《华法林抗凝治疗的中国专家共识》，肿瘤、化疗药、华法林等因素均有引起凝血功能障碍的风险[4]，为进一步治疗查明出血原因收入ICU治疗。 2 治疗过程
12月5日（住院第一天）入院查体： 体温（T） 36.6 ℃，脉搏（P） 104 次/min，呼吸（R）18次/min，血压（BP）110/85 mmHg，全身皮肤黏膜有异常，下颌处大片青紫色瘀斑，左侧部擦伤伴瘀斑，颈部血肿明显，全身多处瘀点斑。通过对患者进行鉴别诊断，了解患者末次化疗时间为2019年5月，查其急诊病历可见患者2019年10月凝血功能尚无异常，故排除化疗药物不良反应引起的凝血功能障碍，初步确定出血为华法林服用过量所导致。临床停用华法林并予維生素K1对症治疗，查凝血功能：PT 27.8 s，INR 2.40，恢复正常水平，明确为药物相关的华法林所致出血。住院期间，予维生素K1拮抗，补充悬浮红细胞、新鲜冰冻血浆及凝血因子纠正贫血。12月6日（住院第二天）PT 17.4 s，INR 1.47，明显好转，血红蛋白（Hb）59 g/L偏低，继续补充血容量。12月7（住院第三天）予维生素K1拮抗，输入悬浮红细胞4单位、血浆4单位，实验室显示PT 16.7 s，较之前有所好转。 12月10日（住院第六天）患者查粪便隐血试验显示阳性，依据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》，华法林有导致消化道出血风险，经肠镜和胃镜检查，明确出血原因为华法林过量导致，继续给予对症治疗并观察凝血功能及出血变化。12月12日（住院第八天）患者查头颅CT显示蛛网膜下腔出血，给予对症治疗。12月16日（住院第十二天）凝血功能已纠正，入院治疗观察期间INR、PT值波动如图1所示，INR、PT较之前有所回落，下额部及左膝关节处皮肤瘀斑较前有所消散，已无活动性消化道出血，复查头颅CT血肿情况有所吸收，GCS评分15分，生命体征平稳，患者要求出院。
临床药师咨询患者本人得知，患者服用华法林20余年，其中近10余年有长期服用中药饮片习惯，4年前将华法林药物剂量从2.5 mg qd调整为2.5 mg bid且无定期监测INR。考虑华法林的疗效与药物、饮食、疾病状态等因素有关，药师依据患者的自身情况和相关数据建议必要时停用中药饮片，并给予华法林片2.5 mg qd，叮嘱患者在抗凝治疗过程中严格按照剂量服用，定期监测INR，调整用药。
3 分析讨论
华法林最常见的不良反应为出血，此患者出血原因为华法林服用过量导致外伤出血，住院期间查出有消化道出血、头颅CT显示蛛网膜下腔及硬膜出血。本例患者为房颤伴十二指肠腺癌肿术后老年患者，因不规律服用华法林，导致严重出血，停用华法林给予维生素K1拮抗、监测凝血功能，补充血容量纠正贫血。临床药师依据《2016年ESC心房颤动管理指南》对患者进行房颤危险分析、出血风险评分和抗凝治疗评估，CHA2DS2-VASc评分为4分，血栓风险较高，需继续长期抗凝治疗。HAS-BLED 评分为4分，存在较高的抗凝出血风险，SAMe-TT2R2评分为3分，患者服用华法林过程中出血风险较高，需严密监测华法林用量[5]。依据2003年华法林治疗指南[6]，临床药师将患者年龄、身高、体质量、联合用药等信息按华法林维持剂量预测公式（IWPC）[7]计算得华法林片维持剂量为2.5 mg/d。在与患者沟通中了解到患者日常抗凝治疗过程的用药习惯和生活方式，结合患者的基本情况、既往史、现病史及用药情况对患者出血原因进行如下讨论并提出建议。
3.1 年龄因素
年龄是影响华法林出血高危险因素。研究发现，65岁以上老年患者出血发生率高达14.3%[8]， 老年人的肝脏代谢与肾脏排泄能力较差，对华法林清除率较低，敏感性增高，更易发生出血等并发症。本例患者75岁，属于出血高危人群，因此应更加密切监测PT和INR。
3.2 患者依从性
临床药师在与患者沟通中了解到患者存在不间断服用华法林的问题。由于患者教育水平有限，既往药师给予用药教育不够详细，患者本人对用药存在理解偏差，导致患者不规律服用华法林，且没有按时监测INR，最终导致出血。临床药师告知患者，服用华法林的注意事项，其安全性、有效性受多种因素影响，为了用药安全，应遵医嘱按时复查凝血功能。
3.3 患者饮食
经研究表明，华法林的抗凝作用存在很大的个体差异，其在体内的吸收、分布、代谢易受日常生活饮食的影响。西柚、芒果、大蒜、生姜、鱼油等能够增强华法林的作用，甚至引起出血症状。富含维生素K的食物，如豆浆、海带、菠菜、西兰花、生菜、胡萝卜、青椒、猪肝等可使华法林的作用降低。临床药师在对患者进行用药交代的过程中，明确在服用华法林期间，注意保持饮食稳定、均衡，当饮食习惯发生改变时应就医调整华法林用量，避免不必要的出血或血栓形成。
3.4 中药对华法林的影响
中药饮片中的成分多，与华法林联合使用时，可能会影响后者的疗效。香豆素类的中药如茵陈、蛇床子、秦皮等能降低血小板的活性，增强华法林的作用；活血化瘀的中药如当归、丹参、没药、桃仁、益母草、红花、川芎、水蛭等药物，亦能增强华法林的抗凝作用[9]。据文献报道，中药对华法林的影响包括：①影响华法林与血浆蛋白结合、CYP450 酶活性、P糖白等转运体等； ②药物本身具有抗凝作用，与华法林同服可产生协同作用增强抗凝效果。问询患者得知，患者平时长期服用中药，中药成分里明确含有丹参、人参、枸杞。从作用机制的角度分析，人参含有的人参皂苷F1通过激活孕烷受体诱导CYP3A4基因表达并增强酶活性，可减弱华法林抗凝作用；丹参具有祛瘀止痛、凉血消痈等功效，可降低血小板凝聚。在与华法林同时服用时，丹参酮ⅡA竞争性与血浆蛋白结合，使华法林游离浓度增高，进而增强华法林抗凝作用；枸杞具有滋补肝肾、益精明目的功效，能抑制CYP2C9活性，进而减弱华法林代谢而增强抗凝作用。在中西药联合用药过程中临床药师必要时需提供用药监护，关注华法林的给药方案、不良反应、联合用药风险等内容，同时对患者的用药进行评估，根据患者的个体化情况制定合理的药学监护方案，结合患者实际情况将INR值维持在合理水平。 3.5 药物对华法林的影响
华法林在肝脏通过细胞色素P450代谢，因此对肝脏CYP450酶系活性有影响的药物均会影响华法林抗凝作用。华法林分为S型、R型两种异构体，其中S型为华法林的主要活性形式，其通过肝药酶 CYP2C9代谢；R型通过肝药酶CYP1A2、CYP3A4代谢[10]。故能够增强或抑制上述酶活性的药物均可以影响华法林的代谢，导致血栓或出血风险；血浆蛋白结合率高的药物与华法林同服时可以竞争性结合血浆蛋白，抑制华法林与血浆蛋白的结合，游离华法林浓度增高，进而增强抗凝作用，增加出血风险。本例患者既往为十二指肠腺癌术后行奥沙利铂+替吉奥方案治疗，末次化疗时间为2019年5月且同年10月检查凝血功能无异常。故排除化疗药物的相互作用因素。临床药师需提示患者若有换药或其他药物联用情况需及时咨询、随访，依据实际情况给予药物合理化分析，指导患者合理用药，做好预防措施，保障患者的用药安全。
3.6 肝肾功能对华法林的影响
华法林在肝脏代谢后经肾脏排泄，患者的肝、肾功能可影响华法林的作用。Limdi等[11]报道重度肾功能不全患者[eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）]华法林维持剂量应减少到正常剂量的20%，中度腎功能不全患者[eGFR 30～59 ml/（min·1.73 m2）]华法林的维持剂量应减少到正常剂量的10%[12]。该患者检查指标提示存在肝肾功能不全，白蛋白低于正常值。华法林的血浆蛋白结合率高，当白蛋白降低，与血浆蛋白结合减少，游离华法林浓度增高，抗凝作用增强，有诱发华法林相关肾病风险[13]。临床药师提示患者服药期间应定期随访、监测肌酐水平、评估出血风险和并发症，依据具体情况调整华法林剂量，做到早发现、早预防、早治疗。
参考文献
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