目的比较不同抗病毒和抗肝纤维化联合方案治疗慢性乙型肝炎（CHB）-肝纤维化的疗效、安全性及肝细胞癌（HCC）的发生率。方法 2010年6月～2018年6月在南方医科大学南方医院接受抗病毒治疗的CHB肝纤维化患者840例构成随访队列。性别、年龄（相差≤5岁）、HBeAg状态、肝脏硬度值测定（LSM）基本匹配后按1∶1分别进入3个队列的单用抗病毒药组（恩替卡韦、替诺福韦酯及阿德福韦酯3个抗病毒药,为对照组）和联合用药组（3个抗病毒药分别与复方鳖甲软肝片组联合,为观察组）。比较3个队列6组患者各随访时间点HBV DNA累积转阴率、丙氨酸转氨酶复常率、肝纤维化逆转程度及HCC的发生率等。结果随访满144周纳入分析的病例共749例。随着治疗时间的延长,与基线时比较,6组患者的HBV DNA累积转阴率均逐渐增加（均P<0.001）;丙氨酸转氨酶复常率也随着治疗时间的延长而逐渐升高（均P<0.001）。联合用药组均比单用药组显示出更好的逆转肝纤维化效果(χ²_ETV队列=11.345,χ²_TDF队列=10.160,χ²_ADV队列=6.358,均P<0.05)。观察到144周访视点,单用恩替卡韦组、恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片组、单用阿德福韦酯组以及阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片组的HCC发生率分别为2.2%、1.7%、1.7%、3.3%,替诺福韦酯队列的2组均无HCC病例发生,各组间的差别无统计学意义（χ²=6.813,P=0.138）;与文献报道的未抗病毒治疗的CHB随访3年7.2%的HCC发生率比较,本研究3年积累HCC发生率（1.3%,P<0.05）明显较低。结论抗病毒联合抗纤维化治疗能有效逆转CHB-肝纤维化,降低HCC发生率;替诺福韦酯可能在降低HCC发生方面更有优势。