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摘要：目的： 探讨2型糖尿病（T2DM）患者游离脂肪酸（FFA）与周围神经病变的相关性。方法： 118例T2DM患者，根据是否合并周围神经病变分为周围神经病变组（52例）和非周围神经病变组（66例），与50名正常对照组比较，采用酶比色法测血清FFA，对周围神经病变的相关危险因素行Logistic回归分析。结果： T2DM组较正常对照组血清FFA明显升高[（0.62±0.12）mmol/L与（0.42±0.18）mmol/L比，P <0.01]，周围神经病变组血清FFA[（0.73±0.11）mmol/L]与非周围神经病变组[（0.55±0.14）mmol/L]、正常对照组[（0.42±0.18）mmol/L]比较，差异有显著意义（F =12.04，P<0.01）。T2DM组为整体，有无周围神经病变为因变量Y （有=1，无=0），以FFA及其他危险因素为自变量，进行Logstic回归分析。最后病程、HbA1c和FFA进入回归方程。结论： FFA是T2DM周围神经病变的一个重要的独立危险因素。
关键词： 2型糖尿病;游离脂肪酸;周围神经病变
糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，可累及感觉神经、运动神经和自主神经，但以感觉神经最为常见。目前，糖尿病周围神经病变的病理机制仍不明确，可能与多种因素有关，并非单一因素所致[1]。近年的研究表明，血清游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）在一定程度上可反映2型糖尿病患者体内脂代谢状况，与糖尿病抵抗、T2DM以及糖尿病慢性并发症的发生发展有着密切关系。目前对于游离脂肪酸与糖尿病大血管病变的研究较多，但对于游离脂肪酸与糖尿病周围神经病变的相关性研究较少。本研究分析了118例T2DM患者和50名正常对照组的FFA水平，并对周围神经病变的相关危险因素行Logistic回归分析，旨在探讨T2DM患者FFA与周围神经病变的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
T2DM组118例，来自2010年1月至2010年12月本院内分泌科住院患者，符合1999年WHO糖尿病诊断标准，并经GAD-Ab、IA2-Ab自身抗体检测排除成人迟发自身免疫性糖尿病。其中男68例，女50例，年龄40-72岁，平均58岁，口服降糖药物治疗。1个月内使用胰岛素、胰岛素增敏剂、降血脂药物者，以及合并严重感染、肝功能异常、尿毒症、甲状腺疾病、酮症酸中毒者除外。根据是否合并周围神经病变，分为非DPN组（NDPN组）66例和DPN组52例。另选同期健康体检者50例作为健康对照组（NC组），男30例，女20例，平均年龄55岁。空腹和餐后2h血糖（FPG，2hPG）正常。
1.2 周围神经病变的判断依据
（1）有肢体感觉、运动神经病变表现，如感觉过敏、减退、异常，肢体麻木、针刺样或烧灼样疼痛和肌力减弱，腱反射减弱或消失，深浅感觉减退、肌萎缩、无力等;（2）营养功能障碍：如肌肉萎缩无力，皮肤干燥开裂，出汗过多或无汗等;（3）电生理检查：NCV和肌电图检查显示神经有传导障碍;（4）排除其它原因引起的周围神经病变，如：遗传因素、药物、手术、其它代谢疾病等;排除腰椎疾病以及脑血管疾病后遗症;排除糖尿病急性并发症及有严重的心肝肾脏器功能障碍者。
1.3 研究方法
生化检测：受试者均经10h空腹过夜，抽静脉血测FPG、糖化血红蛋白（HbA1c）、FFA、血脂全套。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用液相分析法。FFA、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）采用酶比色法，高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）采用遮蔽法和酶法，日立7170A全自动生化分析仪检测，试剂盒购自日本第一化学药品株式会社。
1.4 统计学分析
采用SPSS13.0统计软件进行统计学处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验。两组间计量资料采用χ2检验。两变量的相关采用简单相关分析，糖尿病周围神经病变危险因素分析采用Logistic多元回归。所有数据进行方差齐性检验及正态性分布检验，非正态分布的数据转换成正态分布数据后进行统计分析。以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1各组间一般资料及生化指标的比较（Table 1）
表1 各组一般资料及生化指标的比较
Table 1 The comparison of general data and biochemical parameters among all groups（x±s）
表2 2型糖尿病周围神经病变回归方程入选变量
Table 2 The variables in the equation of peripheral neuropathy of type 2 diabetes
3 讨 论
糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一，严重影响糖尿病患者的生活质量。目前糖尿病周围神经病变的病理机制仍不十分清楚，可能是多种因素综合作用的结果。迄今的研究显示代谢因素、血管因素及神经营养因子等可能与DPN的发生有关，但尚无定论。其中代谢紊乱和微血管功能障碍及其引发的继发改变是DNP的主要发病机制[2-3]。而这些都与葡萄糖代谢、脂类代谢等密切相关。糖、脂代谢紊乱是2型糖尿病的重要特征。40多年前，Randle等发现脂肪酸浓度增加可以抑制葡萄糖在肌肉的利用，进而提出葡萄糖-脂肪酸循环概念，认为葡萄糖和脂肪酸在代谢途径上存在相互竞争机制。糖、脂代谢紊乱之间的相互作用一直是糖尿病发病机制研究关注的焦点。而脂质代谢紊乱是发生糖尿病大血管病变的重要危险因素[4]，这个观点已基本达成共识，然而，对于探讨T2DM患者脂质代谢紊乱与糖尿病微血管病变尤其是周围神经病变相关性的研究目前还很少，且尚存争议。 目前，脂质的变化与糖尿病及其并发症发病机制之间的关系是国内外研究的一个热点。机体各种组织中的脂肪都是不断进行更新的，一方面外源性的脂肪通过血浆转运，以游离脂肪酸的形式进入脂肪细胞，合成脂肪储存。体内的内源性脂肪主要在肝脏中合成，也通过血浆转运而进入脂肪细胞储存。另一方面储存的脂肪不断降解，以FFA的形式进入各组织被氧化利用，使脂肪代谢处于动态平衡中，FFA在脂肪代谢中起到枢纽的作用[5]，FFA在反映机体脂代谢方面比甘油三酯（triglyceride，TG）和总胆固醇（total cholesterin，TC）的变化更敏感。近年的研究表明，血清游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）在一定程度上可反映2型糖尿病患者体内脂代谢状况。同时，国内外的大量研究证明糖尿病时血清游离脂肪酸升高[6]。并且游离脂肪酸与胰岛素抵抗、2型糖尿病、糖尿病大血管病变、糖尿病视网膜病变等密切相关[7]。但是游离脂肪酸与糖尿病周围神经病变的关系目前尚不清楚。
本研究显示，T2DM患者血清FFA水平明显升高，与FPG、TG等均成正相关关系。可能是由于T2DM患者存在胰岛素抵抗，胰岛素抑制激素敏感性脂酶（HSL）活性作用减弱，HSL活性升高，促进TG、甘油二酯分解产生FFA[7]，同时糖代谢障碍及LPL活性减弱，导致FFA的再脂化减少，从而使释放入血的FFA增加。而FFA水平长期慢性升高反过来进一步加重胰岛素抵抗和肝糖输出增加[8]。
另外，本研究结果还表明，T2DM周围神经病变组比非周围神经病变组FFA水平明显增高。Logistic回归分析显示，病程、HbA1c和FFA对T2DM周围神经病变呈独立正相关影响。其中病程为不可控制因素，但通过严格控制血糖和降低FFA水平，可能会有助于减少周围神经并发症的发生。FFA是T2DM周围神经病变的一个重要的独立危险因素，但其影响T2DM周围神经病变的具体机制目前还不完全清楚。可能是由于糖尿病患者脂代谢紊乱，患者自身胰岛素不足，脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆移除甘油三酯减少，血浆游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高。长期的高血脂，会对血管内膜造成功能性损伤，损伤的微血管不能为神经提供充足的养分，从而造成神经损伤。同时，血清FFA持续增高，导致脂肪组织尤其是腹部脂肪组织过度累积，进而会导致脂肪因子分泌紊乱，激活NF-KB信号转导途径，大量促炎因子合成释放，从而影响自身及其他脏器组织细胞的功能，改变组织脏器的微环境，造成周围神经的损伤[9-10]。
目前，FFA影响T2DM周围神经病变的具体机制仍不十分清楚，有待于进一步研究。但是认识到FFA在T2DM周围神经病变中的作用，将为临床给予积极抗脂治疗提供依据。
参考文献：
[1]Zachary T，Bloomgarden MD.Diabetic Neuropathy[J].Diabetes Care.2008;31（3）， 616-621
[2]Vander Jagt DL，Hunsaker LA.Methylglyoxal metabolism and diabetic compli- cations：roles of aldose reductase，glyoxalase-1，betaine aldehyole dehydro- genase and 2-oxoaldehyde dehydrogenase[J].Chem Biol Interact，2003，143-144：341-351.
[3]Obrosova IG，Li F，Abatan OI，et al.Role of （ADP ribose） polymerase activation in diabetic neuropathy[J].Diabetes，2004，53（3）：711-720.
[4]McGarry JD.Banting lecture 2001：Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabete[J].Diabetes，2002，51（1）：7-18
[5]柳红芳，陆菊明，潘常玉.游离脂肪酸与胰岛素抵抗[J].中华老年多器官疾病杂志.2003，2（3）：236-239.
[6]Chen Z.Comparison of relationship between free fatty acid，plasma glucose and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Practical ClinMed， 2005，6（4）：13-15
[7] Lewis， G. F， Carpentier， A， Adeli， K，et al.Disordered fat storage and mobilization in the pathogensis of insulin resistance and type 2 diabetes[J].Endocrine Review， 2002，23（2）：201-229.
[8]Lam TK，Carpentier A，Lewis GF，et al.Mechanisms of the free fatty acid-induced increase in hepatic glucose production[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2003， 284（5）：E863-873.
[9].Dichtl W，Ares MP，Jonson AN，et al.Linoleic acid-stimulated vascular adhesion molecule-1 expression in endothelial cells depends on nuclear factor-kappaB activation[J].Metabolism，2002，51（3）327-333.
[10].Otero M，Lago R.，Gomez R，et al. Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin， leptin， resistin and visfatin in patients with rheumatoid arthritis [J].Ann Rheum Dis，2006，65（9）：1198-1201
关键词： 2型糖尿病;游离脂肪酸;周围神经病变
糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，可累及感觉神经、运动神经和自主神经，但以感觉神经最为常见。目前，糖尿病周围神经病变的病理机制仍不明确，可能与多种因素有关，并非单一因素所致[1]。近年的研究表明，血清游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）在一定程度上可反映2型糖尿病患者体内脂代谢状况，与糖尿病抵抗、T2DM以及糖尿病慢性并发症的发生发展有着密切关系。目前对于游离脂肪酸与糖尿病大血管病变的研究较多，但对于游离脂肪酸与糖尿病周围神经病变的相关性研究较少。本研究分析了118例T2DM患者和50名正常对照组的FFA水平，并对周围神经病变的相关危险因素行Logistic回归分析，旨在探讨T2DM患者FFA与周围神经病变的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
T2DM组118例，来自2010年1月至2010年12月本院内分泌科住院患者，符合1999年WHO糖尿病诊断标准，并经GAD-Ab、IA2-Ab自身抗体检测排除成人迟发自身免疫性糖尿病。其中男68例，女50例，年龄40-72岁，平均58岁，口服降糖药物治疗。1个月内使用胰岛素、胰岛素增敏剂、降血脂药物者，以及合并严重感染、肝功能异常、尿毒症、甲状腺疾病、酮症酸中毒者除外。根据是否合并周围神经病变，分为非DPN组（NDPN组）66例和DPN组52例。另选同期健康体检者50例作为健康对照组（NC组），男30例，女20例，平均年龄55岁。空腹和餐后2h血糖（FPG，2hPG）正常。
1.2 周围神经病变的判断依据
（1）有肢体感觉、运动神经病变表现，如感觉过敏、减退、异常，肢体麻木、针刺样或烧灼样疼痛和肌力减弱，腱反射减弱或消失，深浅感觉减退、肌萎缩、无力等;（2）营养功能障碍：如肌肉萎缩无力，皮肤干燥开裂，出汗过多或无汗等;（3）电生理检查：NCV和肌电图检查显示神经有传导障碍;（4）排除其它原因引起的周围神经病变，如：遗传因素、药物、手术、其它代谢疾病等;排除腰椎疾病以及脑血管疾病后遗症;排除糖尿病急性并发症及有严重的心肝肾脏器功能障碍者。
1.3 研究方法
生化检测：受试者均经10h空腹过夜，抽静脉血测FPG、糖化血红蛋白（HbA1c）、FFA、血脂全套。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用液相分析法。FFA、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）采用酶比色法，高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）采用遮蔽法和酶法，日立7170A全自动生化分析仪检测，试剂盒购自日本第一化学药品株式会社。
1.4 统计学分析
采用SPSS13.0统计软件进行统计学处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验。两组间计量资料采用χ2检验。两变量的相关采用简单相关分析，糖尿病周围神经病变危险因素分析采用Logistic多元回归。所有数据进行方差齐性检验及正态性分布检验，非正态分布的数据转换成正态分布数据后进行统计分析。以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1各组间一般资料及生化指标的比较（Table 1）
表1 各组一般资料及生化指标的比较
Table 1 The comparison of general data and biochemical parameters among all groups（x±s）
表2 2型糖尿病周围神经病变回归方程入选变量
Table 2 The variables in the equation of peripheral neuropathy of type 2 diabetes
3 讨 论
糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一，严重影响糖尿病患者的生活质量。目前糖尿病周围神经病变的病理机制仍不十分清楚，可能是多种因素综合作用的结果。迄今的研究显示代谢因素、血管因素及神经营养因子等可能与DPN的发生有关，但尚无定论。其中代谢紊乱和微血管功能障碍及其引发的继发改变是DNP的主要发病机制[2-3]。而这些都与葡萄糖代谢、脂类代谢等密切相关。糖、脂代谢紊乱是2型糖尿病的重要特征。40多年前，Randle等发现脂肪酸浓度增加可以抑制葡萄糖在肌肉的利用，进而提出葡萄糖-脂肪酸循环概念，认为葡萄糖和脂肪酸在代谢途径上存在相互竞争机制。糖、脂代谢紊乱之间的相互作用一直是糖尿病发病机制研究关注的焦点。而脂质代谢紊乱是发生糖尿病大血管病变的重要危险因素[4]，这个观点已基本达成共识，然而，对于探讨T2DM患者脂质代谢紊乱与糖尿病微血管病变尤其是周围神经病变相关性的研究目前还很少，且尚存争议。 目前，脂质的变化与糖尿病及其并发症发病机制之间的关系是国内外研究的一个热点。机体各种组织中的脂肪都是不断进行更新的，一方面外源性的脂肪通过血浆转运，以游离脂肪酸的形式进入脂肪细胞，合成脂肪储存。体内的内源性脂肪主要在肝脏中合成，也通过血浆转运而进入脂肪细胞储存。另一方面储存的脂肪不断降解，以FFA的形式进入各组织被氧化利用，使脂肪代谢处于动态平衡中，FFA在脂肪代谢中起到枢纽的作用[5]，FFA在反映机体脂代谢方面比甘油三酯（triglyceride，TG）和总胆固醇（total cholesterin，TC）的变化更敏感。近年的研究表明，血清游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）在一定程度上可反映2型糖尿病患者体内脂代谢状况。同时，国内外的大量研究证明糖尿病时血清游离脂肪酸升高[6]。并且游离脂肪酸与胰岛素抵抗、2型糖尿病、糖尿病大血管病变、糖尿病视网膜病变等密切相关[7]。但是游离脂肪酸与糖尿病周围神经病变的关系目前尚不清楚。
本研究显示，T2DM患者血清FFA水平明显升高，与FPG、TG等均成正相关关系。可能是由于T2DM患者存在胰岛素抵抗，胰岛素抑制激素敏感性脂酶（HSL）活性作用减弱，HSL活性升高，促进TG、甘油二酯分解产生FFA[7]，同时糖代谢障碍及LPL活性减弱，导致FFA的再脂化减少，从而使释放入血的FFA增加。而FFA水平长期慢性升高反过来进一步加重胰岛素抵抗和肝糖输出增加[8]。
另外，本研究结果还表明，T2DM周围神经病变组比非周围神经病变组FFA水平明显增高。Logistic回归分析显示，病程、HbA1c和FFA对T2DM周围神经病变呈独立正相关影响。其中病程为不可控制因素，但通过严格控制血糖和降低FFA水平，可能会有助于减少周围神经并发症的发生。FFA是T2DM周围神经病变的一个重要的独立危险因素，但其影响T2DM周围神经病变的具体机制目前还不完全清楚。可能是由于糖尿病患者脂代谢紊乱，患者自身胰岛素不足，脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆移除甘油三酯减少，血浆游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高。长期的高血脂，会对血管内膜造成功能性损伤，损伤的微血管不能为神经提供充足的养分，从而造成神经损伤。同时，血清FFA持续增高，导致脂肪组织尤其是腹部脂肪组织过度累积，进而会导致脂肪因子分泌紊乱，激活NF-KB信号转导途径，大量促炎因子合成释放，从而影响自身及其他脏器组织细胞的功能，改变组织脏器的微环境，造成周围神经的损伤[9-10]。
目前，FFA影响T2DM周围神经病变的具体机制仍不十分清楚，有待于进一步研究。但是认识到FFA在T2DM周围神经病变中的作用，将为临床给予积极抗脂治疗提供依据。
参考文献：
[1]Zachary T，Bloomgarden MD.Diabetic Neuropathy[J].Diabetes Care.2008;31（3）， 616-621
[2]Vander Jagt DL，Hunsaker LA.Methylglyoxal metabolism and diabetic compli- cations：roles of aldose reductase，glyoxalase-1，betaine aldehyole dehydro- genase and 2-oxoaldehyde dehydrogenase[J].Chem Biol Interact，2003，143-144：341-351.
[3]Obrosova IG，Li F，Abatan OI，et al.Role of （ADP ribose） polymerase activation in diabetic neuropathy[J].Diabetes，2004，53（3）：711-720.
[4]McGarry JD.Banting lecture 2001：Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabete[J].Diabetes，2002，51（1）：7-18
[5]柳红芳，陆菊明，潘常玉.游离脂肪酸与胰岛素抵抗[J].中华老年多器官疾病杂志.2003，2（3）：236-239.
[6]Chen Z.Comparison of relationship between free fatty acid，plasma glucose and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Practical ClinMed， 2005，6（4）：13-15
[7] Lewis， G. F， Carpentier， A， Adeli， K，et al.Disordered fat storage and mobilization in the pathogensis of insulin resistance and type 2 diabetes[J].Endocrine Review， 2002，23（2）：201-229.
[8]Lam TK，Carpentier A，Lewis GF，et al.Mechanisms of the free fatty acid-induced increase in hepatic glucose production[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2003， 284（5）：E863-873.
[9].Dichtl W，Ares MP，Jonson AN，et al.Linoleic acid-stimulated vascular adhesion molecule-1 expression in endothelial cells depends on nuclear factor-kappaB activation[J].Metabolism，2002，51（3）327-333.
[10].Otero M，Lago R.，Gomez R，et al. Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin， leptin， resistin and visfatin in patients with rheumatoid arthritis [J].Ann Rheum Dis，2006，65（9）：1198-1201