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摘 要：本实验对头孢羟氨苄单水合物反应结晶进行优化。本实验分别考察头孢羟氨苄单水合物结晶过程的温度、搅拌速度、溶剂配比。最佳工艺为结晶温度为20摄氏度，搅拌速率为600r/min，水与DMF的比例为10：1。
关键词：头孢羟氨苄；结晶；优化
头孢羟氨苄中文别名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。孢羟氨苄为第一代口服头孢菌素，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌和淋球菌亦有一定抗菌活性。头孢羟氨苄主要用于泌尿道、胆道、及呼吸道等感染和敏感菌的所致的泌尿道、生殖道、呼吸道、皮肤软组织感染，也常用于中耳炎。在化学里面，热的饱和溶液冷却后，溶质以晶体的形式析出，这一过程叫结晶[1-3]。结晶方法一般为两种，一种是蒸发结晶，一种是降温结晶[4-6]。本实验对头孢羟氨苄单水合物反应结晶进行优化。
1 主要试剂及仪器
1.1 试剂：硫酸（湖南岳阳天平石化有限公司）、乙腈（利友精化（宁波）有限公司）、四氢呋喃（济南新瑞化学试剂厂）、乙醇（利友精化（宁波）有限公司）、甲醇（济南新瑞化学试剂厂）、三乙胺（深圳市富迪隆化工有限公司）、丙酮（ 东莞市盛龙化工有限公司）、盐酸（ 东莞市盛龙化工有限公司）、DMF（济南圣丰工贸有限公司）。
1.2 仪器：百灵LA114型电子天平（常熟市百灵天平仪器有限公司）；精密显微熔点测定仪（上海精科物理光学仪器厂）；Vertex Sti P5000高效液相色谱仪（上海禾工科学仪器有限公司）；PHS-3C型酸度计（金坛市顺华仪器有限公司）；IKA RV10 控制型 V 旋转蒸（广州仪科实验室技术有限公司）；RE-301旋转蒸发（西安安泰仪器科技有限公司）；美国Welch 干式隔膜真空泵（德祥科技有限公司）；M24×1.5型磁力搅拌器（威海景达化工机械有限公司）；SCQ-K001空气超声波清洗器（上海声彦超声仪器有限公司）；722s分光光度计（上海精科有限公司）；Bruker AV.400型核磁共振仪；Esquire 3000型LC-MS质谱仪。
1.3 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（284 mm×4.6mm，5μm）。
1.4 对照品：头孢氨苄 购自中国药品生物制品检定所。
2 分析方法
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下。流动相：0.015 mol/L的醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH至4.0）乙酸钠∶甲醇=90∶10为流动相，检测波长：230nm，流速：1.0m·min-1。柱温：30℃。理论板数按头孢氨苄计算应不得低于2000。
3 实验
3.1 结晶温度
结晶温度对头孢羟氨苄单水合物的质量有一定的影响。随着结晶温度的升高，晶体的生长速率，成核速率都要加快，但是成核速率的加快，将造成晶核的增多，容易造成晶体平均粒度的减小。分别考察了20摄氏度、25摄氏度、30摄氏度、35摄氏度、40摄氏度条件下进行实验。结晶温度为20摄氏度结晶效果最好。
3.2 搅拌速率
溶媒结晶法中晶体的析出受流体条件的影响巨大，而流体条件（即溶液的混合状况）受结晶罐的几何构造、搅拌桨的类型、进料的加入点以及搅拌速度的影响，搅拌速度成为影响晶体析出的主要因素。在结晶过程中分别采用搅拌速率为300r/min、400r/min、500r/min、600r/min、700r/min、800r/min进行实验。当搅拌速率为300r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为30.3%；当搅拌速率为400r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为50.1%；当搅拌速率为500r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为76.3%；当搅拌速率为600r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为83.2%；当搅拌速率为700r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为72.3%；当搅拌速率为800r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为53.2%。实验结果表明搅拌速率为600r/min效果最好。
3.3 溶剂配比
用纯水做溶剂，得出头孢羟氨苄单水合物产品粒度分布较宽，产品聚结严重。实验用DMF和水组成混合溶剂，分别考察DMF和水比例为20：1，DMF和水比例为10：1，DMF和水比例为5：1，DMF和水比例为3：1进行实验。DMF和水比例为20：1时粒径为50微米到100微米体积分数为75.3%；DMF和水比例为10：1时粒径为50微米到100微米体积分数为82.3%；DMF和水比例为5：1时粒径为50微米到100微米体积分数为73.6%；DMF和水比例为3：1时粒径为50微米到100微米体积分数为62.1%。实验结果表明水与DMF的比例为10：1头孢羟氨苄效果最好。
4 讨论
溶媒结晶法是指加入某种溶剂，使溶解于水或者其它溶剂中的溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶析出的方法[7-10]。过程的机理是：溶质首先溶解在主溶剂中形成饱和溶液，然后通过添加另一种能与主溶剂混溶而不溶解溶质的析出剂来显著降低溶质的溶解度，使溶质析晶，达到分离的目的[11-15]。溶媒结晶过程由以下三步组成：（1）形成过饱和度；（2）生成晶核；（3）晶核的成长。根据头孢羟氨苄单水合物结晶过程中的反应机理，搅拌速度、结晶温度、溶剂配比都对产品的晶型起到较大的作用。控制不当，将造成产品晶型细小，不均，造成产品的流动性和比容方面的差异。合理设计结晶器及结晶工艺是实现结晶分离工业化的可靠保证。本实验分别考察头孢羟氨苄单水合物结晶过程的温度、搅拌速度、溶剂配比。最佳工艺为结晶温度为20摄氏度，搅拌速率为600r/min，水与DMF的比例为10：1。
参考文献
[1]黄若春，李楣高，黄懿珊.头孢羟氨苄的合成[J].中国医药工业杂志，1991，21（8）：343-348.
[2]黎常宏，万真.结晶工艺及设备的最新进展[J].江西化工，2006（1）.
[3]王静康.工业结晶技术前沿[J].现代化工，1996（10）.
[4]陆杰，王静康.反应结晶（沉淀）研究进展[J].化学工程，1999（4）.
[5]潘筱菁，周荣琪.蒸馏-结晶耦合法的初步研究[J].现代化工，1998（5）.
[6]曲红梅，周立山，杨志才，白鹏.萃取结晶过程研究进展[J].化学推进剂与高分子材料，2004（5）.
[7]陆杰，王静康.反应结晶（沉淀）研究进展[J].化学工程，1999（4）.
[8]陈冬秀，尹秋响，李良龙.结晶分离技术在香料生产中的应用[J].香料香精化妆品，2004（4）.
[9]伍川，岳云平，杨红群，曹文仲，赵新萍.溶液结晶研究进展[J].江西化工，2003（4）.
[10]秦学功.新兴的高压结晶分离技术及其研究现状[J].化工进展，1996（6）.
[11]董文智.结晶法分离和纯化有机化合物[J].低温与特气，1995（4）.
[12]秦学功.两种新兴的结晶分离技术——加压结晶与降膜结晶[J].齐鲁石油化工，1995（4）.
[13]张建文，张政，秦霁光.降膜结晶分离技术实验研究[J].化工冶金，1999（1）.
[14]赵君民，刘荣杰，李慧.萃取结晶过程的分析与设计[J].化工设计，1997（2）.
[15]朱洪涛.工业结晶分离技术研究新进展[J].石油化工，1999（7）.
关键词：头孢羟氨苄；结晶；优化
头孢羟氨苄中文别名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。孢羟氨苄为第一代口服头孢菌素，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌和淋球菌亦有一定抗菌活性。头孢羟氨苄主要用于泌尿道、胆道、及呼吸道等感染和敏感菌的所致的泌尿道、生殖道、呼吸道、皮肤软组织感染，也常用于中耳炎。在化学里面，热的饱和溶液冷却后，溶质以晶体的形式析出，这一过程叫结晶[1-3]。结晶方法一般为两种，一种是蒸发结晶，一种是降温结晶[4-6]。本实验对头孢羟氨苄单水合物反应结晶进行优化。
1 主要试剂及仪器
1.1 试剂：硫酸（湖南岳阳天平石化有限公司）、乙腈（利友精化（宁波）有限公司）、四氢呋喃（济南新瑞化学试剂厂）、乙醇（利友精化（宁波）有限公司）、甲醇（济南新瑞化学试剂厂）、三乙胺（深圳市富迪隆化工有限公司）、丙酮（ 东莞市盛龙化工有限公司）、盐酸（ 东莞市盛龙化工有限公司）、DMF（济南圣丰工贸有限公司）。
1.2 仪器：百灵LA114型电子天平（常熟市百灵天平仪器有限公司）；精密显微熔点测定仪（上海精科物理光学仪器厂）；Vertex Sti P5000高效液相色谱仪（上海禾工科学仪器有限公司）；PHS-3C型酸度计（金坛市顺华仪器有限公司）；IKA RV10 控制型 V 旋转蒸（广州仪科实验室技术有限公司）；RE-301旋转蒸发（西安安泰仪器科技有限公司）；美国Welch 干式隔膜真空泵（德祥科技有限公司）；M24×1.5型磁力搅拌器（威海景达化工机械有限公司）；SCQ-K001空气超声波清洗器（上海声彦超声仪器有限公司）；722s分光光度计（上海精科有限公司）；Bruker AV.400型核磁共振仪；Esquire 3000型LC-MS质谱仪。
1.3 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（284 mm×4.6mm，5μm）。
1.4 对照品：头孢氨苄 购自中国药品生物制品检定所。
2 分析方法
依据查阅文献及考查的结果，确定色谱条件如下。流动相：0.015 mol/L的醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH至4.0）乙酸钠∶甲醇=90∶10为流动相，检测波长：230nm，流速：1.0m·min-1。柱温：30℃。理论板数按头孢氨苄计算应不得低于2000。
3 实验
3.1 结晶温度
结晶温度对头孢羟氨苄单水合物的质量有一定的影响。随着结晶温度的升高，晶体的生长速率，成核速率都要加快，但是成核速率的加快，将造成晶核的增多，容易造成晶体平均粒度的减小。分别考察了20摄氏度、25摄氏度、30摄氏度、35摄氏度、40摄氏度条件下进行实验。结晶温度为20摄氏度结晶效果最好。
3.2 搅拌速率
溶媒结晶法中晶体的析出受流体条件的影响巨大，而流体条件（即溶液的混合状况）受结晶罐的几何构造、搅拌桨的类型、进料的加入点以及搅拌速度的影响，搅拌速度成为影响晶体析出的主要因素。在结晶过程中分别采用搅拌速率为300r/min、400r/min、500r/min、600r/min、700r/min、800r/min进行实验。当搅拌速率为300r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为30.3%；当搅拌速率为400r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为50.1%；当搅拌速率为500r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为76.3%；当搅拌速率为600r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为83.2%；当搅拌速率为700r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为72.3%；当搅拌速率为800r/min时粒径为50微米到100微米体积分数为53.2%。实验结果表明搅拌速率为600r/min效果最好。
3.3 溶剂配比
用纯水做溶剂，得出头孢羟氨苄单水合物产品粒度分布较宽，产品聚结严重。实验用DMF和水组成混合溶剂，分别考察DMF和水比例为20：1，DMF和水比例为10：1，DMF和水比例为5：1，DMF和水比例为3：1进行实验。DMF和水比例为20：1时粒径为50微米到100微米体积分数为75.3%；DMF和水比例为10：1时粒径为50微米到100微米体积分数为82.3%；DMF和水比例为5：1时粒径为50微米到100微米体积分数为73.6%；DMF和水比例为3：1时粒径为50微米到100微米体积分数为62.1%。实验结果表明水与DMF的比例为10：1头孢羟氨苄效果最好。
4 讨论
溶媒结晶法是指加入某种溶剂，使溶解于水或者其它溶剂中的溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶析出的方法[7-10]。过程的机理是：溶质首先溶解在主溶剂中形成饱和溶液，然后通过添加另一种能与主溶剂混溶而不溶解溶质的析出剂来显著降低溶质的溶解度，使溶质析晶，达到分离的目的[11-15]。溶媒结晶过程由以下三步组成：（1）形成过饱和度；（2）生成晶核；（3）晶核的成长。根据头孢羟氨苄单水合物结晶过程中的反应机理，搅拌速度、结晶温度、溶剂配比都对产品的晶型起到较大的作用。控制不当，将造成产品晶型细小，不均，造成产品的流动性和比容方面的差异。合理设计结晶器及结晶工艺是实现结晶分离工业化的可靠保证。本实验分别考察头孢羟氨苄单水合物结晶过程的温度、搅拌速度、溶剂配比。最佳工艺为结晶温度为20摄氏度，搅拌速率为600r/min，水与DMF的比例为10：1。
参考文献
[1]黄若春，李楣高，黄懿珊.头孢羟氨苄的合成[J].中国医药工业杂志，1991，21（8）：343-348.
[2]黎常宏，万真.结晶工艺及设备的最新进展[J].江西化工，2006（1）.
[3]王静康.工业结晶技术前沿[J].现代化工，1996（10）.
[4]陆杰，王静康.反应结晶（沉淀）研究进展[J].化学工程，1999（4）.
[5]潘筱菁，周荣琪.蒸馏-结晶耦合法的初步研究[J].现代化工，1998（5）.
[6]曲红梅，周立山，杨志才，白鹏.萃取结晶过程研究进展[J].化学推进剂与高分子材料，2004（5）.
[7]陆杰，王静康.反应结晶（沉淀）研究进展[J].化学工程，1999（4）.
[8]陈冬秀，尹秋响，李良龙.结晶分离技术在香料生产中的应用[J].香料香精化妆品，2004（4）.
[9]伍川，岳云平，杨红群，曹文仲，赵新萍.溶液结晶研究进展[J].江西化工，2003（4）.
[10]秦学功.新兴的高压结晶分离技术及其研究现状[J].化工进展，1996（6）.
[11]董文智.结晶法分离和纯化有机化合物[J].低温与特气，1995（4）.
[12]秦学功.两种新兴的结晶分离技术——加压结晶与降膜结晶[J].齐鲁石油化工，1995（4）.
[13]张建文，张政，秦霁光.降膜结晶分离技术实验研究[J].化工冶金，1999（1）.
[14]赵君民，刘荣杰，李慧.萃取结晶过程的分析与设计[J].化工设计，1997（2）.
[15]朱洪涛.工业结晶分离技术研究新进展[J].石油化工，1999（7）.