【摘 要】
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目的 基于网络药理学和分子对接技术探究丹参-赤芍药对治疗结直肠癌（colorectal cancer,CRC）的作用机制，并进一步运用体外细胞实验进行验证。方法 通过TCMSP数据库筛选出丹参-赤芍药对活性成分及其对应的靶点，通过检索GeneCards、OMIM、PharmGkb、TTD、DrugBank数据库检索获得CRC相关靶点，将丹参-赤芍活性成分靶点与CRC靶点取交集，采用Cytoscap
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目（81973728）； 天津市自然科学基金资助项目（18JCZDJC36600）；
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目的 基于网络药理学和分子对接技术探究丹参-赤芍药对治疗结直肠癌（colorectal cancer,CRC）的作用机制，并进一步运用体外细胞实验进行验证。方法 通过TCMSP数据库筛选出丹参-赤芍药对活性成分及其对应的靶点，通过检索GeneCards、OMIM、PharmGkb、TTD、DrugBank数据库检索获得CRC相关靶点，将丹参-赤芍活性成分靶点与CRC靶点取交集，采用Cytoscape 3.8.2软件构建“药物-成分-疾病-靶点”网络，运用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction,PPI）网络，运用R语言进行基因本体（gene ontology,GO）功能及京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）通路富集分析；选取关键靶点及核心活性成分，使用AutoDock软件进行分子对接。通过体外细胞实验验证网络药理学结果，分别采用MTT及划痕实验检测丹参-赤芍药对对HCT116细胞增殖及迁移能力的影响，采用qRT-PCR及Western blotting检测丹参-赤芍药对对网络药理学核心靶点表达的影响。结果 网络药理学预测显示，丹参-赤芍药对活性成分206个，共有352个对应的靶基因，CRC疾病相关靶点9143个，得到交集靶点283个。通过PPI网络筛选得到丹参-赤芍药对治疗CRC的关键治疗靶点3个：雌激素受体1（estrogen receptor 1,ESR1）、黏着连接蛋白β1（catenin β1,CTNNB1）和视网膜母细胞瘤基因1（retinoblastoma 1,RB1）。GO功能和KEGG通路分析显示，关键靶点涉及磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B,Akt）信号通路、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）信号通路、p53信号通路、缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）、细胞凋亡等。分子对接结果显示关键靶点与重要活性成分结合构象稳定，筛选出丹参-赤芍药对治疗CRC的核心活性成分主要是黄芩苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等。MTT及划痕实验表明，丹参-赤芍药对对HCT116细胞增殖和迁移能力具有明显的抑制作用（P＜0.05、0.01）；丹参-赤芍药对显著抑制ESR1和CTNNB1 m RNA表达水平（P＜0.05、0.01），显著上调RB1m RNA表达水平（P＜0.05）；显著下调ESR1、β-catenin、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3,Caspase-3）和聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（poly-ADP-ribose polymerase,PARP）蛋白表达水平（P＜0.05、0.01），显著上调RB1蛋白表达水平（P＜0.05、0.01）。结论 丹参-赤芍药对可能作用于ESR1、CTNNB1和RB1等靶点，通过PI3K-Akt信号通路、TNF信号通路、p53信号通路、HIF-1信号通路等相关通路，从而抑制CRC细胞的增殖和迁移能力。
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