【摘 要】
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菊三七含千里光碱 （senecionine， SEN） 等大量吡咯里西啶生物碱 （pyrrolizidine alkaloids， PAs），其所导致的肝毒性问题成为最受关注的中药药源性肝损伤之一，但尚无有效的临床治疗药物。本课题组前期研究表明CYP3A4抑制剂利托那韦可有效抑制SEN代谢活化并降低其肝毒性。保肝中药五味子含大量木脂素类活性成分，可通过影响药物代谢酶改善药源性肝损伤。因此，本文研究
【机 构】
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上海中医药大学中药研究所中药标准化教育部重点实验室暨国家中医药管理局中药新资源与质量评价重点实验室
【基金项目】
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上海市自然科学基金（20ZR1473300）； 上海市人才发展资金（2020099）； 上海中医药大学“杏林学者”计划（B1-GY21-409-04-06）；
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菊三七含千里光碱 （senecionine， SEN） 等大量吡咯里西啶生物碱 （pyrrolizidine alkaloids， PAs），其所导致的肝毒性问题成为最受关注的中药药源性肝损伤之一，但尚无有效的临床治疗药物。本课题组前期研究表明CYP3A4抑制剂利托那韦可有效抑制SEN代谢活化并降低其肝毒性。保肝中药五味子含大量木脂素类活性成分，可通过影响药物代谢酶改善药源性肝损伤。因此，本文研究五味子主要木脂素类化合物五味子醇甲 （schisandrol A，SoA） 对SEN 致小鼠肝损伤的改善作用，并初步探讨其对千里光代谢的影响。所有动物实验经上海中医药大学实验动物伦理委员会审查 （PZSHUTCM210604002），符合实验动物伦理相关规范。小鼠单次灌胃SEN (150 μmol·kg-1) 造成肝损伤模型，并设SoA (116 μmol·kg-1) 干预组、溶剂对照组和SoA对照组。结果表明，SoA可明显降低SEN致肝损伤小鼠血清转氨酶活性，缓解肝细胞坏死、肝窦淤血等病理状态。进一步测定小鼠血清中SEN代谢产物的含量，结合体外肝微粒体代谢研究，发现SoA可抑制SEN代谢活化关键酶CYP3A4酶活性，降低千里光碱代谢产物的含量。本研究表明，SoA可明显改善SEN致小鼠肝损伤，与抑制SEN代谢活化密切相关。研究结果为基于药物代谢探讨SEN的减毒策略，以及菊三七等含PAs中草药的临床合理应用提供理论依据。
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