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[摘要] 目的 探讨微剂量肝素联合冷沉淀治疗新生儿弥散性血管内凝血（DIC）的疗效。方法 选择我院2010～2012年确诊为DIC病例共45例，在积极治疗原发病的同时，给予微剂量肝素[24 U/（kg·d）]皮下注射及联合输注冷沉淀治疗。 结果 45例于用药后48 h内凝血功能恢复正常，血小板平均于4d内恢复正常，4例死亡，1例因病情重家属放弃抢救并出院，总有效率88.8%，用药后与用药前比较差异具有统计学意义（P < 0.05）。 结论 微剂量肝素联合冷沉淀治疗弥散性血管内凝血安全有效。
[关键词] 肝素；冷沉淀；新生儿弥散性血管内凝血
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）10-0119-02
新生儿弥散性血管内凝血（DIC）是一种由不同原因引起的、以全身性血管内凝血系统激活为特征的获得性综合征。其特点为大量血栓形成、继发性广泛出血及重要脏器发生器质性变化。按DIC发病缓急可分为急性和慢性两型，新生儿多为急性型，多于数小时至1～2 d内发病，病程急剧而凶险，治疗不及时，病死率极高，预后极差。为了探讨微剂量肝素在新生儿DIC中的应用，提高新生儿DIC治愈率，我科2010～2012年采用了微剂量肝素联合冷沉淀治疗弥散性血管内凝血，取得了满意的疗效。
1 资料与方法
1.1一般资料
45例患者均为2010年1月～2012年12月我院收治的新生儿DIC患者，其中男28例，女17例，出生体重1 300～3 300g，孕周29～39周，入院年龄0.5 h～28 d。原发疾病：败血症23例，重度窒息15例，硬肿症5例， 胎盘早剥2例。
1.2 诊断标准
新生儿DIC诊断标准采用国际血栓与止血学会制定的分步骤分级诊断标准[1]。 ①诱发因素：患者是否有与DIC有关的基础疾病？如果有，继续以下步骤，如果无，不再继续。②做一般的凝血实验（血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原、可溶性纤维蛋白单体或纤维蛋白原降解产物）③对一般的凝血试验结果进行计分：血小板计数[>100×109/L为0分，（50～100）×109/L为1分，<50×109/L为2分]纤维蛋白相关标志物增高（如可溶性纤维蛋白单体或纤维蛋白原降解产物）（不升高=0分；中度升高=2分；明显升高=3分）；凝血酶原时间延长（<3 s=0分；>3 s但<6 s=1分；>6 s=2分）；纤维蛋白原质量浓度（>1 g/L=0分；≤1 g/L=1分）。④统计计分。如计分>5分显性DIC；每日重复做检查如≤5分提示非显性DIC；每1～2日重复做检查。
1.3 治疗方法
全部患儿均在积极治疗原发病的同时，给予肝素24 U/（kg·d）[2]，分4～6次皮下注射，同时给予输注冷沉淀[3]，当血小板<30×109/L时，予输注血小板[4]，用药后每12～24 h复查血常规及凝血功能，凝血功能基本正常后停止输注冷沉淀，血小板正常后将肝素逐渐减量并停药。
1.4 统计学分析
采用SPSS 13.0统计学软件，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，不同时点计量资料比较采用方差分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
45例患者40例治愈，其中2例死于肺出血，1例死于“心功能衰竭”，1例因“大量颅内出血”家属放弃抢救死亡，1例因病情重家属放弃抢救并出院，总有效率88.8%。45例患者中43例患者出血均于用药后24 h内停止，2例因肺出血死于用药后36 h内，凝血功能最短于用药后仅12 h恢复正常，最长为48 h；血小板最短1 d恢复正常，最长10 d，平均5.5 d内恢复正常，各组比较差异均具有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
3 讨论
由于新生儿各种凝血因子生理能力低下，如纤维蛋白原和Ⅷ因子不能通过胎盘，维生素K依赖凝血因子（第Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子，蛋白C和蛋白S）由于肝脏合成功能不成熟，普遍水平低，尤以凝血酶原为明显；血液黏稠，纤溶较强；另外免疫能力低下，易患重症感染；且新生儿反应低下，调节功能差，易出现低体温、呼吸及循环衰竭、缺氧、酸中毒等，单核巨噬细胞系统的清除能力低下，再加上某些产科因素的影响，如羊水栓塞、胎盘早剥、前置胎盘等，新生儿易发生DIC。DIC由组织因子（TF）及来源于受损内皮和/或单核细胞的细胞因子的释放触发，可引起凝血级联的广泛化伴随凝血因子的消耗和血栓的形成、出血、溶血、循环障碍与休克等表现[5]，临床处理极为棘手，病死率较高。
肝素能阻止凝血酶原变为凝血酶，激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），使凝血酶和因子Ⅹ失活，抑制纤维蛋白原转为纤维蛋白，对因子Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ均有抑制作用，使内源性及外源性的凝血过程均被阻断，此外还能抑制血小板的黏附、聚集和释放凝血物质，增强纤溶活性，从而达到抗凝效果。微量肝素治疗DIC有效的机制，可能与其具有抗凝、抗炎、抗氧自由基、改变血液流变性和微循环有关[6]，微量肝素不但保持了肝素的强大抗凝作用，且微量肝素的抗自由基作用较常规剂量或小剂量肝素更强，亦减少了小、中、大剂量肝素引起的血小板减少、凝血功能异常等副作用[7]。冷沉淀系健康人全血立即分离血浆，经缓慢冷冻制备的浓缩制剂，含有丰富的凝血因子Ⅰ（纤维蛋白原）、Ⅴ、Ⅷ、■、vWF、纤维结合蛋白等，能以较少的容积补充适量的凝血因子。使用肝素时，凝血因子缺乏时必须输注凝血因子，否则加重出血；同样，在补充凝血因子同时必须使用肝素，否则输入凝血因子迅速消耗，且加重血栓形成，促进DIC发生。
我院2010～2012年共45例确诊为DIC病例，在积极治疗原发病的同时，给予微剂量肝素皮下注射及联合输注冷沉淀治疗，取得了满意的疗效，总有效率达88.8%，且未发现肝素导致的血小板减少及凝血功能异常加重出血。我们认为新生儿DIC在积极治疗原发病的同时，给予微剂量肝素联合冷沉淀治疗安全有效，值得推广，当然，原发病的治疗仍是关键。
[参考文献]
[1] Taylor FBJ，Toh CH，Hoots WK，et al. Towards definition ，clinical and laboratoratory criteria，and a scoring system for disseminated intravascular coagulation[J]. Thromb Haemost，2001， 86（5）：1327-1330.
[2] 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕. 实用新生儿学[M]. 第4版. 北京：人民卫生出版社，2011：904.
[3] 陈自励. 李凤英. 新生儿临床用药[M]. 第2版；北京：人民卫生出版社，2008：308-310.
[4] Azzopardi D， Strohm B， Linsell L， et al. Implementation and conduct of therapeutic hypothermia for perinatal asphyxial encephalopathy in the UK--analysis of national data[J]. PLo S One，2012， 7（6）：38504.
[5] Donovan AL， Flexman AM， Gelb AW. Blood pressure management in stroke[J]. Curr Opin Anaesthesiol， 2012， 25（5）：516-522.
[6] 李著华，朱庆平，唐显玲，等. 微量肝素对家兔DIC时血液流变性变化和微循环障碍的治疗作用[J]. 中国血液流变学杂志， 2003，13（3）：203-206.
[7] 张熊. 血浆凝血因子Ⅷ和D-二聚体测定对重症肝炎时并发DIC的鉴别意义[J]. 浙江临床医学，2012， 14（3）：112-114.
（收稿日期：2013-01-25）
[关键词] 肝素；冷沉淀；新生儿弥散性血管内凝血
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）10-0119-02
新生儿弥散性血管内凝血（DIC）是一种由不同原因引起的、以全身性血管内凝血系统激活为特征的获得性综合征。其特点为大量血栓形成、继发性广泛出血及重要脏器发生器质性变化。按DIC发病缓急可分为急性和慢性两型，新生儿多为急性型，多于数小时至1～2 d内发病，病程急剧而凶险，治疗不及时，病死率极高，预后极差。为了探讨微剂量肝素在新生儿DIC中的应用，提高新生儿DIC治愈率，我科2010～2012年采用了微剂量肝素联合冷沉淀治疗弥散性血管内凝血，取得了满意的疗效。
1 资料与方法
1.1一般资料
45例患者均为2010年1月～2012年12月我院收治的新生儿DIC患者，其中男28例，女17例，出生体重1 300～3 300g，孕周29～39周，入院年龄0.5 h～28 d。原发疾病：败血症23例，重度窒息15例，硬肿症5例， 胎盘早剥2例。
1.2 诊断标准
新生儿DIC诊断标准采用国际血栓与止血学会制定的分步骤分级诊断标准[1]。 ①诱发因素：患者是否有与DIC有关的基础疾病？如果有，继续以下步骤，如果无，不再继续。②做一般的凝血实验（血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原、可溶性纤维蛋白单体或纤维蛋白原降解产物）③对一般的凝血试验结果进行计分：血小板计数[>100×109/L为0分，（50～100）×109/L为1分，<50×109/L为2分]纤维蛋白相关标志物增高（如可溶性纤维蛋白单体或纤维蛋白原降解产物）（不升高=0分；中度升高=2分；明显升高=3分）；凝血酶原时间延长（<3 s=0分；>3 s但<6 s=1分；>6 s=2分）；纤维蛋白原质量浓度（>1 g/L=0分；≤1 g/L=1分）。④统计计分。如计分>5分显性DIC；每日重复做检查如≤5分提示非显性DIC；每1～2日重复做检查。
1.3 治疗方法
全部患儿均在积极治疗原发病的同时，给予肝素24 U/（kg·d）[2]，分4～6次皮下注射，同时给予输注冷沉淀[3]，当血小板<30×109/L时，予输注血小板[4]，用药后每12～24 h复查血常规及凝血功能，凝血功能基本正常后停止输注冷沉淀，血小板正常后将肝素逐渐减量并停药。
1.4 统计学分析
采用SPSS 13.0统计学软件，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，不同时点计量资料比较采用方差分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
45例患者40例治愈，其中2例死于肺出血，1例死于“心功能衰竭”，1例因“大量颅内出血”家属放弃抢救死亡，1例因病情重家属放弃抢救并出院，总有效率88.8%。45例患者中43例患者出血均于用药后24 h内停止，2例因肺出血死于用药后36 h内，凝血功能最短于用药后仅12 h恢复正常，最长为48 h；血小板最短1 d恢复正常，最长10 d，平均5.5 d内恢复正常，各组比较差异均具有统计学意义（P < 0.05）。见表1。
3 讨论
由于新生儿各种凝血因子生理能力低下，如纤维蛋白原和Ⅷ因子不能通过胎盘，维生素K依赖凝血因子（第Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子，蛋白C和蛋白S）由于肝脏合成功能不成熟，普遍水平低，尤以凝血酶原为明显；血液黏稠，纤溶较强；另外免疫能力低下，易患重症感染；且新生儿反应低下，调节功能差，易出现低体温、呼吸及循环衰竭、缺氧、酸中毒等，单核巨噬细胞系统的清除能力低下，再加上某些产科因素的影响，如羊水栓塞、胎盘早剥、前置胎盘等，新生儿易发生DIC。DIC由组织因子（TF）及来源于受损内皮和/或单核细胞的细胞因子的释放触发，可引起凝血级联的广泛化伴随凝血因子的消耗和血栓的形成、出血、溶血、循环障碍与休克等表现[5]，临床处理极为棘手，病死率较高。
肝素能阻止凝血酶原变为凝血酶，激活抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ），使凝血酶和因子Ⅹ失活，抑制纤维蛋白原转为纤维蛋白，对因子Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ均有抑制作用，使内源性及外源性的凝血过程均被阻断，此外还能抑制血小板的黏附、聚集和释放凝血物质，增强纤溶活性，从而达到抗凝效果。微量肝素治疗DIC有效的机制，可能与其具有抗凝、抗炎、抗氧自由基、改变血液流变性和微循环有关[6]，微量肝素不但保持了肝素的强大抗凝作用，且微量肝素的抗自由基作用较常规剂量或小剂量肝素更强，亦减少了小、中、大剂量肝素引起的血小板减少、凝血功能异常等副作用[7]。冷沉淀系健康人全血立即分离血浆，经缓慢冷冻制备的浓缩制剂，含有丰富的凝血因子Ⅰ（纤维蛋白原）、Ⅴ、Ⅷ、■、vWF、纤维结合蛋白等，能以较少的容积补充适量的凝血因子。使用肝素时，凝血因子缺乏时必须输注凝血因子，否则加重出血；同样，在补充凝血因子同时必须使用肝素，否则输入凝血因子迅速消耗，且加重血栓形成，促进DIC发生。
我院2010～2012年共45例确诊为DIC病例，在积极治疗原发病的同时，给予微剂量肝素皮下注射及联合输注冷沉淀治疗，取得了满意的疗效，总有效率达88.8%，且未发现肝素导致的血小板减少及凝血功能异常加重出血。我们认为新生儿DIC在积极治疗原发病的同时，给予微剂量肝素联合冷沉淀治疗安全有效，值得推广，当然，原发病的治疗仍是关键。
[参考文献]
[1] Taylor FBJ，Toh CH，Hoots WK，et al. Towards definition ，clinical and laboratoratory criteria，and a scoring system for disseminated intravascular coagulation[J]. Thromb Haemost，2001， 86（5）：1327-1330.
[2] 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕. 实用新生儿学[M]. 第4版. 北京：人民卫生出版社，2011：904.
[3] 陈自励. 李凤英. 新生儿临床用药[M]. 第2版；北京：人民卫生出版社，2008：308-310.
[4] Azzopardi D， Strohm B， Linsell L， et al. Implementation and conduct of therapeutic hypothermia for perinatal asphyxial encephalopathy in the UK--analysis of national data[J]. PLo S One，2012， 7（6）：38504.
[5] Donovan AL， Flexman AM， Gelb AW. Blood pressure management in stroke[J]. Curr Opin Anaesthesiol， 2012， 25（5）：516-522.
[6] 李著华，朱庆平，唐显玲，等. 微量肝素对家兔DIC时血液流变性变化和微循环障碍的治疗作用[J]. 中国血液流变学杂志， 2003，13（3）：203-206.
[7] 张熊. 血浆凝血因子Ⅷ和D-二聚体测定对重症肝炎时并发DIC的鉴别意义[J]. 浙江临床医学，2012， 14（3）：112-114.
（收稿日期：2013-01-25）