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【摘要】 目的 观察全反式维甲酸(ATRA)联合三氧化二砷(As2O3)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效和不良反应。方法 ATRA联合As2O3治疗初治APL患者38例。给予全反式维甲酸(ATRA)25 mg/(m2•d),分2~3次口服,三氧化二砷(As2O3)0.16 mg/(kg•d)静脉滴注。根据外周血白细胞数量、不良反应等调整用量。结果 34例完全缓解(CR),2例死亡。完全缓解(CR)率为89.5%,取得CR所需时间为(24.4士5.2)d。2例出现不良反应均经对症治疗好转。结论 ATRA联合As2O3治疗APL疗效好,不良反应少,达CR时间短。
【关键词】 全反式维甲酸;三氧化二砷;急性早幼粒细胞白血病
Clinical observalion of the combination of all-trans relinoic acid and arsenic trioxide for the treatment of acute promyelocytic leukemia
DONG Hai-lin,YANG Chang-jian,CHEN Xiao-liang.
【Abstract】 Objective To observe the eficacy and side efect of the all-trans retinoic acid(ATRA)and arsenic trioxide(As2O3)combination in acute promyeloeytic leukemia(APL).Methods Thirty-eight APL patients were treated with the ATRA and As2O3 combination.ATRA was given 25 mg/m2 every day and As2O3 was given 0.16 mg/(kg•d).Doses were adjusted according to adverse effects.Results Thirty-four patients achieved complete remission(CR),the CR rate was 89.5%.The time to achieve CR was(24.4士5.2)d.Two patients died due to intracranial hemorrhage.Conclusion The ATRA and As2O3in the treatment of APL can obtain a higher CR rate and a shorter duration for achieving CR.
【Key words】 Retinoic acid; Arsenic trioxide; Leukemia; Promyelocytic; Acute
2004年6月至2009年3月,我们采用全反式维甲酸(ATRA)联合三氧化二砷(As2O3)治疗38例急性早幼粒细胞白血病(API)患者。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组38例初治API 患者,男20例,女18例;年龄16~64岁,平均40岁。所有患者均经形态学、细胞化学、细胞遗传学确诊。入院时血常规:WBC 0.4×109~48.52×109/L(平均值7.71×109/L),Hb 22~148 g/L(平均值66 g/L),PLT 2×109~208×109/L(平均值26×109/L)。7例合并出凝血指标(Pr、APIT、DDI、FDP)异常。骨髓象检查:骨髓增生活跃或极度活跃,异常早幼粒细胞占0.346~0.997(平均值0.898),外周白血病细胞占0.02~0.97(平均值0.63)。
1.2 方法 确诊者均予ATRA 25 mg/(m2•d)口服,连用30 d。As2O3 0.16 mg/(kg•d)加入5%葡萄糖液500 ml中静滴,21~28 d为一疗程。观察ATRA相关副反应及完全缓解(CR)时间,CR标准参照张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[1]。每2~3 d复查血常规,每周复查肝、肾功能,监测凝血指标。治疗前或疗程中如WBC≥20×109/L,加用小剂量高三尖杉酯碱1 mg/d联合化疗,根据外周WBC变化决定使用时间,一般不超过7 d。治疗开始即预防性应用保肝类药物。ALT和(或)AST在40~120 U/L时As2O3减半,≥120 U/L时停用As2O3,待ALT或AST恢复正常后再用As2O3。若患者出现ATRA综合征且不能耐受,则减少ATRA剂量或停药,待症状减轻或消失后再逐渐加量应用。
1.3 统计学处理 使用SPSS 13.0 统计软件分析,采用χ2检验。
2 结果
2.1 联合治疗APL的总体疗效 ATRA联合As2O3治疗38例APL患者。共34例获得CR,CR率89.5%,获得CR所需时间平均为(24.4±5.2)d,2例在疗程中因并发颅内出血而死亡。
2.2 高WBC和低WBC APL患者的疗效比较 确诊时26(68.4%)WBC<10×109/L,12例(31.6%)WBC≥10×109/L。治疗前WBC的数量对CR率及获得CR所需时间比较差异无显著性(P>0.05)。见表1。
2.3 外周血象变化 33例(86.8%)治疗1~2周时白细胞、血小板开始升高,第15~20天达高峰,第23~34天降至最低水平,其后逐步恢复至正常水平。红细胞数和血红蛋白治疗第14~21天后逐渐升高,第30~35天达正常水平。
2.4 骨髓象变化 治疗前骨髓增生程度均为活跃或极度活跃,治疗结束后,变为减低或活跃;粒红细胞比例接近正常,骨髓白血病细胞比例正常;治疗前全片巨核细胞计数偏低,治疗后恢复正常。
2.5 不良反应 消化系统症状(恶心、呕吐、食欲减退)31例(81.6%)。肝功能损害17例(44.7%),皮肤损害(皮疹、皮肤及口唇干燥)5例(13.2%)。有发热、头痛、肌肉或关节疼痛4例(10.5%),均经对症处理好转。1例在As2O3应用6 d后出现急性肾功能衰竭,遂停用As2O3,予以对症处理,1周后肾功能恢复正常。
3 讨论
急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia,APL)是FAB分型中急性非淋巴细胞白血(Acute nonlymphocytic Leukemia,ANLL)的M3亚型,占所有ANLL的10%~15%,具有独特的临床表现,细胞形态学,细胞遗传学和分子生物学特征。ATRA治疗APL的机理为诱导异常早幼粒细胞向成熟阶段细胞转化,而不同于化疗直接杀伤肿瘤细胞。因此可降低DIC的发生率[2]。研究表明砷剂作用机制[3]:干扰细胞代谢及氧化过程、细胞调亡及诱导分化作用、诱导线粒体跨膜电位下降及调亡诱导分子活化,使ADCC发生程序死亡,同时延缓细胞周期,并抑制细胞生长。砷剂的使用可使APL的治疗更进一步,高浓度的As2O3选择性地诱导APL细胞凋亡,低浓度则诱导分化,可弥补ATRA只能诱导细胞分化的不足;而两者对NB4细胞在诱导分化和凋亡方面具有协同作用。另发现,不同浓度As2O3能快速调节和降解PML-RARa[4]。
【关键词】 全反式维甲酸;三氧化二砷;急性早幼粒细胞白血病
Clinical observalion of the combination of all-trans relinoic acid and arsenic trioxide for the treatment of acute promyelocytic leukemia
DONG Hai-lin,YANG Chang-jian,CHEN Xiao-liang.
【Abstract】 Objective To observe the eficacy and side efect of the all-trans retinoic acid(ATRA)and arsenic trioxide(As2O3)combination in acute promyeloeytic leukemia(APL).Methods Thirty-eight APL patients were treated with the ATRA and As2O3 combination.ATRA was given 25 mg/m2 every day and As2O3 was given 0.16 mg/(kg•d).Doses were adjusted according to adverse effects.Results Thirty-four patients achieved complete remission(CR),the CR rate was 89.5%.The time to achieve CR was(24.4士5.2)d.Two patients died due to intracranial hemorrhage.Conclusion The ATRA and As2O3in the treatment of APL can obtain a higher CR rate and a shorter duration for achieving CR.
【Key words】 Retinoic acid; Arsenic trioxide; Leukemia; Promyelocytic; Acute
2004年6月至2009年3月,我们采用全反式维甲酸(ATRA)联合三氧化二砷(As2O3)治疗38例急性早幼粒细胞白血病(API)患者。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组38例初治API 患者,男20例,女18例;年龄16~64岁,平均40岁。所有患者均经形态学、细胞化学、细胞遗传学确诊。入院时血常规:WBC 0.4×109~48.52×109/L(平均值7.71×109/L),Hb 22~148 g/L(平均值66 g/L),PLT 2×109~208×109/L(平均值26×109/L)。7例合并出凝血指标(Pr、APIT、DDI、FDP)异常。骨髓象检查:骨髓增生活跃或极度活跃,异常早幼粒细胞占0.346~0.997(平均值0.898),外周白血病细胞占0.02~0.97(平均值0.63)。
1.2 方法 确诊者均予ATRA 25 mg/(m2•d)口服,连用30 d。As2O3 0.16 mg/(kg•d)加入5%葡萄糖液500 ml中静滴,21~28 d为一疗程。观察ATRA相关副反应及完全缓解(CR)时间,CR标准参照张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[1]。每2~3 d复查血常规,每周复查肝、肾功能,监测凝血指标。治疗前或疗程中如WBC≥20×109/L,加用小剂量高三尖杉酯碱1 mg/d联合化疗,根据外周WBC变化决定使用时间,一般不超过7 d。治疗开始即预防性应用保肝类药物。ALT和(或)AST在40~120 U/L时As2O3减半,≥120 U/L时停用As2O3,待ALT或AST恢复正常后再用As2O3。若患者出现ATRA综合征且不能耐受,则减少ATRA剂量或停药,待症状减轻或消失后再逐渐加量应用。
1.3 统计学处理 使用SPSS 13.0 统计软件分析,采用χ2检验。
2 结果
2.1 联合治疗APL的总体疗效 ATRA联合As2O3治疗38例APL患者。共34例获得CR,CR率89.5%,获得CR所需时间平均为(24.4±5.2)d,2例在疗程中因并发颅内出血而死亡。
2.2 高WBC和低WBC APL患者的疗效比较 确诊时26(68.4%)WBC<10×109/L,12例(31.6%)WBC≥10×109/L。治疗前WBC的数量对CR率及获得CR所需时间比较差异无显著性(P>0.05)。见表1。
2.3 外周血象变化 33例(86.8%)治疗1~2周时白细胞、血小板开始升高,第15~20天达高峰,第23~34天降至最低水平,其后逐步恢复至正常水平。红细胞数和血红蛋白治疗第14~21天后逐渐升高,第30~35天达正常水平。
2.4 骨髓象变化 治疗前骨髓增生程度均为活跃或极度活跃,治疗结束后,变为减低或活跃;粒红细胞比例接近正常,骨髓白血病细胞比例正常;治疗前全片巨核细胞计数偏低,治疗后恢复正常。
2.5 不良反应 消化系统症状(恶心、呕吐、食欲减退)31例(81.6%)。肝功能损害17例(44.7%),皮肤损害(皮疹、皮肤及口唇干燥)5例(13.2%)。有发热、头痛、肌肉或关节疼痛4例(10.5%),均经对症处理好转。1例在As2O3应用6 d后出现急性肾功能衰竭,遂停用As2O3,予以对症处理,1周后肾功能恢复正常。
3 讨论
急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia,APL)是FAB分型中急性非淋巴细胞白血(Acute nonlymphocytic Leukemia,ANLL)的M3亚型,占所有ANLL的10%~15%,具有独特的临床表现,细胞形态学,细胞遗传学和分子生物学特征。ATRA治疗APL的机理为诱导异常早幼粒细胞向成熟阶段细胞转化,而不同于化疗直接杀伤肿瘤细胞。因此可降低DIC的发生率[2]。研究表明砷剂作用机制[3]:干扰细胞代谢及氧化过程、细胞调亡及诱导分化作用、诱导线粒体跨膜电位下降及调亡诱导分子活化,使ADCC发生程序死亡,同时延缓细胞周期,并抑制细胞生长。砷剂的使用可使APL的治疗更进一步,高浓度的As2O3选择性地诱导APL细胞凋亡,低浓度则诱导分化,可弥补ATRA只能诱导细胞分化的不足;而两者对NB4细胞在诱导分化和凋亡方面具有协同作用。另发现,不同浓度As2O3能快速调节和降解PML-RARa[4]。