发酵生产辅酶Q10的工艺研究

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  [摘 要]:辅酶Q10是一种脂溶性醌类化合物,广泛用于各类心脏病、高血压、肝炎等疾病的治疗。利用微生物发酵生产辅酶Q10成为目前研究热点。本文综述了微生物菌种选育及影响辅酶Q10产量的一些重要因素,如碳、氮源,pH值,通气量等,对其发酵工艺进行优化,最后对其前景及应用作出展望。
  [关键词]:辅酶Q10 发酵工艺 进展研究
  辅酶Q10,又名泛醌,一种脂溶性醌类化合物,是呼吸链中一种重要的递氢体。辅酶Q10是有效的抗氧化剂和自由基清除剂,在体内主要有两个作用,一是在线粒体内转化为能量的过程中起重要的作用,二是有明显的抗脂质过氧化作用,与人体抗衰老有关。涂擦含辅酶Q10的护肤品,提高细胞辅酶Q10的含量,能有效减少皱纹的形成。此外,辅酶Q10有抗肿瘤功能,临床对于晚期转移性癌症有一定疗效。辅酶Q10的合成工艺包括生物提取法、植物细胞培养法、动植物组织提取法以及微生物发酵法。前三种方法饱受原料、成本太高、工艺难度大等限制,而微生物发酵法具有原料廉价丰富,产物分离过程相对简单,能实现工业化生产等优点,成为国际研究热点。
  1、 产辅酶Q10菌种及其诱变选育
  自然界生产辅酶Q10的微生物种类很多,包括光合细菌、土壤杆菌、红假单胞菌、裂殖酵母等。其中光合细菌菌体中辅酶Q10的含量普遍较高。在分类地位上,属于原核生物界细菌门真细菌纲红螺菌目,该目分为红螺菌和绿硫菌亚目,前者分为红硫菌科和红螺菌科。此外根瘤土壤杆菌目前也成为重要的研究对象。
  为获得较高目的产物产量,须根据辅酶Q10的合成途径:芳香环合成和异戊二烯基侧链合成,从遗传的角度解除微生物正常代谢控制机制的突变株。结合辅酶Q10的代谢调控机制,应用营养缺陷型菌株、选育抗反馈调节突变株、利用营养缺陷型回复突变株或条件突变株的方法,解除终产物对关键酶的调节,使胞内代谢尽可能地流向合成辅酶Q10的方向进行。[1]
  根据芳香环合成途径,筛选不能合成色氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸或其结构类似物的营养缺陷菌株,使之代谢途径能得到更多的代谢物质,消除由芳香环氨基酸积累导致的反馈抑制。根据异戊二烯基侧链合成途径,江南大学潘春梅等[2]以抗放射线菌素(ActD)为指标,反复筛选诱变得到产量提高16%的放射型根瘤菌(Rhizobium radiobacte)突变株,辅酶Q10产量达到11±0.2mg/L。
  2、 影响辅酶Q10产量的因素
  2.1 碳、氮源对发酵的影响
  菌株对碳、氮源的偏好不同,因此选择不同的碳、氮源可能会对辅酶Q10的产量有较大影响。吴组芳等[3]对放射型根瘤菌研究发现,葡萄糖和蔗糖为碳源适合于生产辅酶Q10的最佳浓度分别为30g/L和40g/L。沈阳农大刘玲等[4]对黄色隐球酵母Cryptococcus luteolus的发酵条件进行优化,确定适宜碳源为蔗糖和葡萄糖,氮源为酵母膏和玉米浆,辅酶Q10产量为18.2mg/L。考察7种碳源和氮源对A. tumefaciens KCCM 10413产辅酶Q10的影响,发现最佳碳源为蔗糖,最佳氮源为玉米浆干粉,不同种类的氮源对细胞辅酶Q10的含量影响更显著。
  2.2 pH对发酵的影响
  初始pH值影响菌体对基质的利用速度和细胞的结构状态,以致影响菌体生长速度和代谢产物的变化,是发酵过程中极为重要的一个环境指标。许激扬[5]研究酵母SY-3发酵产辅酶Q10时发现,酸性条件下有利于微生物胞内辅酶Q10的合成。中性条件更有利于A. tumefaciens KCCM 10413体内辅酶Q10的合成。吴祖芳[6]发现初始pH值在7. 0左右时放射型根瘤菌WSH2601生长最好,此时细胞内辅酶Q10含量最高。
  2.3 通气量对发酵的影响
  发酵过程中搅拌与通气,直接影响到发酵系统中的溶氧水平。吴祖芳等[3]考察了不同溶氧水平对Rhizobium radiobacter WSH2601代谢合成辅酶Q10的影响,发现溶氧浓度为40%时,有利辅酶Q10的生成。当发酵罐中溶氧水平控制在0%-10%水平,更有利于Agrobacterium  tumefaciens KCCM 10413代谢合成辅酶Q10。此外当溶氧水平为0%时,有氧无光培养更有利于R. sphaeroides代谢合成辅酶Q10。
  2.4 光照对发酵的影响
  光照条件有利于光合细菌体内辅酶Q10的代谢合成。在光照无氧条件下,光合细菌体内辅酶Q10的生物合成量较高;在无光照条件有氧条件下,辅酶Q10含量急剧下降。袁静[7]等试验研究结果显示,光合细菌R.capsulatus MT1131在光照为1500 lx时,该菌体内辅酶Q10的含量最高。而对于R. sphaeroides发酵生产辅酶Q10中发现,厌氧光照培养要比有氧无光培养更有利于辅酶Q10的合成。
  2.5 前体添加物及金属离子对发酵的影响
  张延静等[8]在研究B. seudoalba辅酶Q10发酵时发现,向培养基中添加一定浓度的胡萝卜汁,可以显著提高辅酶Q10产量,结果显示,添加后辅酶Q10产量提高32倍。利用全因子中心组合试验研究茄尼醇、对羟基苯甲酸、以及蛋氨酸对菌株R. palustris产辅酶Q10的影响,在最适参数下,辅酶Q10产量提高109.8%。袁静等[7]发现:Fe2+、Mg2+、Mn2+对辅酶Q10产量有显著的正相关影响,Co2+也对辅酶Q10产量有显著的正效应。
  结语
  微生物发酵法生产辅酶Q10具有化学合成法等方法所没有的独特优点,成为最具有发展潜力的生产方法。目前国内生产企业的生产规模和产品质量都远不能满足市场需求,因此应用代谢控制理论诱变选育辅酶Q10的高产菌株,并以所得突变株为生产菌株,考察辅酶Q10发酵生产过程中的影响因素,寻找关键的代谢控制步骤,优化工艺参数,以期大幅度提高辅酶Q10产量,为实现工业化生产辅酶Q10提供一定的理论依据和技术支持。
  参考文献:
  [1] 吴祖芳, 翁佩芳, 李寅等. 辅酶Q10发酵生产的育种思路及发酵条件优化策略[J]. 食品与发酵工业, 2001, (7):49-53.
  [2] 潘春梅, 堵国成, 陈坚. 辅酶Q10高产菌的选育及发酵条件优化[J]. 过程工程学报 ISTIC PKU, 2004, 4(5).
  [3] 吴祖芳, 堵国成, 陈坚. 营养条件和流加发酵对放射型根瘤菌产辅酶Q10的影响[J]. 生物工程学报 ISTIC PKU, 2003, 19(2).
  [4] 刘玲, 李革. 用黄色隐球酵母发酵生产辅酶Q10最佳条件的选择[J]. 大连水产学院学报, 2004, (3).
  [5] 许激扬, 岳小飞, 肖海蓉. 辅酶Q10高产酵母菌SY-3发酵工艺的研究[J]. 中国现代应用药学, 2006.
  [6] 吴祖芳, 堵国成, 陈坚. 放射型根瘤菌WSH2601生产辅酶Q10的摇瓶发酵条件[J]. 无锡轻工大学学报, 2003, (1).
  [7] 袁静, 魏泓. 光合细菌产辅酶Q10发酵条件的研究[J]. 氨基酸和生物资源, 2003, 25(2):24~26
  [8] 张延静, 袁其朋, 梁浩. 产辅酶Q10酵母的发酵条件研究[J]. 微生物学通报, 2003, (2):65-69.
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