【摘 要】
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目的 设计并合成结构新颖的含吡咯结构的二芳氨基嘧啶类ALK抑制剂.方法 基于色瑞替尼与ALK蛋白的共晶模型及其构效关系,设计含吡咯结构的二芳氨基嘧啶类化合物;以2,4,5-三氯
【机 构】
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辽宁中医药大学附属第四医院,辽宁沈阳,110101;沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室,辽宁沈阳,110016
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目的 设计并合成结构新颖的含吡咯结构的二芳氨基嘧啶类ALK抑制剂.方法 基于色瑞替尼与ALK蛋白的共晶模型及其构效关系,设计含吡咯结构的二芳氨基嘧啶类化合物;以2,4,5-三氯嘧啶和5-氟-2-硝基苯甲醚为主要起始原料,经N-烃化、N-酰化、N-烃化、硝基还原和N-烃化5步反应得到目标化合物I1;I1与多种脂肪胺经Mannich反应得到目标化合物I2～I16.采用MTT法及HTRF激酶测试法,评价目标化合物的体外抗肿瘤活性.结果 与结论合成了16个未见文献报道的二芳氨基嘧啶类化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证;大部分化合物显示出较强的活性,其中化合物I4的活性最佳,其抑制人间变性淋巴瘤细胞Karpas299和人肺腺癌细胞H2228的IC50值分别为0.021、0.12 μmol·L-1,化合物I4抑制ALK激酶的IC50值为8.7 nmol· L-1,与色瑞替尼活性相当,有进一步研究的价值.
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