论文部分内容阅读
在高中生物教学中，笔者发现无论是新课标教材还是老教材对细胞癌变的原因的解释都是非常模糊的。在老教材第一册41页对细胞癌变的原因的解释是“如果由于某种原因，如紫外线照射，使原癌基因本身发生改变，就有可能使原癌基因从抑制状态变成激活状态，从而使正常细胞发生癌变转化为癌细胞”；在新课标模块一126页对细胞癌变的解释是“环境中的致癌因子会损伤细胞中的DNA分子，使原癌基因和抑癌基因发生突变，导致正常细胞的生长和分裂失控而变成癌细胞”。以上两种解释都往往导致学生甚至老师对细胞的癌变的原因有一个错误的认识，认为“细胞癌变的原因是原癌基因的激活，而原癌基因的激活就是指原癌基因或抑癌基因的突变”。 很显然，这种认识是不正确的，其实在新课标模块一126页最下面的一个资料框中就给了一则与其解释相矛盾的材料：病毒“通过感染人的细胞后，将其基因组整合进入人的基因组中，从而诱发人的细胞癌变”，这则材料说明：细胞癌变并不仅仅是由基因突变导致的。那么，导致细胞癌变的原因到底有哪些呢？总的来说，导致细胞癌变的原因无外乎三类：一是原癌基因的激活；二是抑癌基因的失活或缺失，三是病毒癌基因的整合。
一、病毒癌基因的整合导致细胞癌变
癌基因可分为病毒癌基因和细胞癌基因，前者是指是一类存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒）中的，能使靶细胞发生恶性转化的基因。根据其核酸组成分为DNA病毒和RNA病毒；细胞癌基因又称为原癌基因，因为它是病毒癌基因的原型。病毒癌基因原本不是病毒的基因，而是动物细胞正常基因的一个复本。当病毒在宿主细胞内复制时，由于DNA重组而将宿主细胞基因中带有某些特定序列重组到病毒的基因组内。病毒癌基因对病毒本身的复制和生存都不是必须的，却可使宿主细胞转化，引起细胞癌变，而细胞癌基因对细胞的生长、分化和功能活动却是至关紧要的。正常的细胞癌基因并不致癌，只是当它们异常表达或其表达产物异常时才会导致细胞的恶性转化，迄今发现的细胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因”，而且是高度保守的。病毒癌基因与细胞癌基因还存在结构差异，前者中无插入序列，但后者有内含子插入序列。
研究表明，无论是DNA肿瘤病毒还是 RNA肿瘤病毒，都是在病毒癌基因整合到宿主细胞DNA中之后，转录合成的癌基因蛋白引起了细胞癌变，其蛋白质产物都是在功能上涉及到对生长和分化有调控作用的蛋白质。
二、原癌基因的激活导致细胞癌变
现在已知原癌基因大多数与细胞的生长、增殖等基本功能有关。各种原癌基因在细胞中原本都是履行着维持细胞正常生长增殖和分化的重要机能，其产物都是正常细胞生理活动所必需的细胞因子，但是，如果它们的分子结构或调解区域发生变化而引起激活，就会干扰它们的正常细胞生理功能，而使细胞发生癌变。下面，我们讨论一下有关原癌基因的激活的几种可能方式。
1.基因突变（点突变）的激活
有些细胞原癌基因在化学或物理致癌因子的作用下，在某一特定位点上发生单个碱基替
换的点突变而被激活为癌基因，合成异常蛋白质，引起细胞癌变。
2.强启动子插入激活
某些逆转录病毒本身不含有癌基因，但可能以“前病毒”的形式插入到宿主细胞的原癌基因附近而将其激活，一般认为这是病毒给原癌基因提供了强有力的启动子，从而使原癌基因的表达水平超出几十倍甚至上百倍，导致细胞代谢失常，发生癌变。例如家禽类白细胞增多症病毒ALV感染新生雏鸡后，鸡的法氏囊中大量细胞受到病毒感染，ALV的DNA序列插入到细胞基因组的许多不同位点，但半年后当鸡身形成肿瘤时检查，在所有肿瘤细胞中的ALV的DNA插入位点都完全一样，这说明肿瘤是由插入某一特定位点的细胞形成的克隆细胞群，同时也说明只有当ALV的DNA插入到某一特定位点后，才能将宿主细胞转化形成癌细胞。后来进一步研究证实，这个特异位点在某个原癌基因的5’端，并且插入的病毒DNA与细胞原癌基因处于相同的转录方向，ALV病毒没有癌基因，却又一个强有力的启动子，结果是这个原癌基因的表达水平远远高于正常水平，导致细胞癌变。
3.染色体易位与重排激活
这种原癌基因的激活形式是由于染色体易位发生基因重排，使原癌基因的调控系统发生改变而引起异常表达。例如人类BL（Burkitt 淋巴瘤）细胞中，某种原癌基因易位到其它染色体上的特异位点，而这些特异位点分别含有免疫球蛋白的重链和轻链基因，由于这些基因及其启动子非常活跃，可使这个原癌基因增强调节表达，因而大大提高了其转录水平，在BL患者体内，这个被易位的原癌基因的转录水平高到正常水平的20倍。并且还有研究表明，在染色体易位时，两个不完整的基因有可能拼接到一起形成一个新的嵌合基因，从而表达出一种新的有激酶活性蛋白质，致使细胞癌变。
4.原癌基因扩增激活
研究表明在某些癌细胞中可以发现原癌基因的拷贝数大量增加，也就是癌基因的扩增。例如人类急性粒细胞白血病的癌细胞和体外培养的结肠癌细胞系中，发现某种原癌基因的拷贝数是正常值的140倍，此外，在其他癌细胞中也发现原癌基因的扩增现象，有的原癌基因甚至扩增几百倍和上千倍。由于原癌基因的大量扩增，使得其转录水平比正常细胞中高得多，这也是导致细胞癌变的原因之一。
不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种激活方式。
三、抑癌基因的失活或缺失导致细胞癌变
抑癌基因又称肿瘤抑制基因，它的发现较原癌基因晚。早在六十年代，有研究人员将癌细胞与同种正常二倍体成纤维细胞融合，所获杂种细胞均无恶性表型，将此杂交细胞接种到实验动物的体内，也不形成肿瘤。这种杂交细胞在体外培养，多数能正常传代，但在传代过程中，部分杂交细胞中常出现染色体丢失现象，当丢失了某条特定染色体后，则恶性表型又重新恢复。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失、突变或失去功能，使激活的原癌基因发挥作用而致癌。其后，肿瘤分子生物学研究中有学者提出了一种新的见解，即原癌基因的激活使细胞癌变的那种作用形式，在遗传上应属于显性致癌，然而由某些染色体上特定基因丢失也导致细胞癌变的这种现象显然表明，正常二倍体细胞中还存在有抑制癌变的隐性基因，只有当这种隐性基因的两个等位基因都失活却缺失时，细胞才发生癌变，于是，便形成抑癌基因这一新的学术概念。最先被用于证实这种新概念的是发现了视网膜母细胞的癌基因Rb,这是研究抑癌基因的典型分子生物学模型，首先证实该基因的致癌效应是隐性，即当正常细胞中的Rb+rb–，并且是rb–/ rb–纯合时，即导致细胞癌变，或者是两个Rb+基因都缺失时，也同样造成细胞癌变。由此可见，起码必需有一个Rb+的存在是保持细胞正常表型的必要条件。所以Rb基因被认为是抑癌基因，或者称为隐性致癌基因。
但是，现在已经发现并非所有的抑癌基因都必须有两个等位基因缺失才导致细胞癌变的发生。其原因是，当在突变一个仍保留一个正常等位基因时，常常不足以起抑癌作用，而呈现类似于显性致癌基因的效果。
通过以上分析，我们可以明确的知道癌变的原因不仅有可能是基因突变，还可能是基因重组或者染色体变异。
一、病毒癌基因的整合导致细胞癌变
癌基因可分为病毒癌基因和细胞癌基因，前者是指是一类存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒）中的，能使靶细胞发生恶性转化的基因。根据其核酸组成分为DNA病毒和RNA病毒；细胞癌基因又称为原癌基因，因为它是病毒癌基因的原型。病毒癌基因原本不是病毒的基因，而是动物细胞正常基因的一个复本。当病毒在宿主细胞内复制时，由于DNA重组而将宿主细胞基因中带有某些特定序列重组到病毒的基因组内。病毒癌基因对病毒本身的复制和生存都不是必须的，却可使宿主细胞转化，引起细胞癌变，而细胞癌基因对细胞的生长、分化和功能活动却是至关紧要的。正常的细胞癌基因并不致癌，只是当它们异常表达或其表达产物异常时才会导致细胞的恶性转化，迄今发现的细胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因”，而且是高度保守的。病毒癌基因与细胞癌基因还存在结构差异，前者中无插入序列，但后者有内含子插入序列。
研究表明，无论是DNA肿瘤病毒还是 RNA肿瘤病毒，都是在病毒癌基因整合到宿主细胞DNA中之后，转录合成的癌基因蛋白引起了细胞癌变，其蛋白质产物都是在功能上涉及到对生长和分化有调控作用的蛋白质。
二、原癌基因的激活导致细胞癌变
现在已知原癌基因大多数与细胞的生长、增殖等基本功能有关。各种原癌基因在细胞中原本都是履行着维持细胞正常生长增殖和分化的重要机能，其产物都是正常细胞生理活动所必需的细胞因子，但是，如果它们的分子结构或调解区域发生变化而引起激活，就会干扰它们的正常细胞生理功能，而使细胞发生癌变。下面，我们讨论一下有关原癌基因的激活的几种可能方式。
1.基因突变（点突变）的激活
有些细胞原癌基因在化学或物理致癌因子的作用下，在某一特定位点上发生单个碱基替
换的点突变而被激活为癌基因，合成异常蛋白质，引起细胞癌变。
2.强启动子插入激活
某些逆转录病毒本身不含有癌基因，但可能以“前病毒”的形式插入到宿主细胞的原癌基因附近而将其激活，一般认为这是病毒给原癌基因提供了强有力的启动子，从而使原癌基因的表达水平超出几十倍甚至上百倍，导致细胞代谢失常，发生癌变。例如家禽类白细胞增多症病毒ALV感染新生雏鸡后，鸡的法氏囊中大量细胞受到病毒感染，ALV的DNA序列插入到细胞基因组的许多不同位点，但半年后当鸡身形成肿瘤时检查，在所有肿瘤细胞中的ALV的DNA插入位点都完全一样，这说明肿瘤是由插入某一特定位点的细胞形成的克隆细胞群，同时也说明只有当ALV的DNA插入到某一特定位点后，才能将宿主细胞转化形成癌细胞。后来进一步研究证实，这个特异位点在某个原癌基因的5’端，并且插入的病毒DNA与细胞原癌基因处于相同的转录方向，ALV病毒没有癌基因，却又一个强有力的启动子，结果是这个原癌基因的表达水平远远高于正常水平，导致细胞癌变。
3.染色体易位与重排激活
这种原癌基因的激活形式是由于染色体易位发生基因重排，使原癌基因的调控系统发生改变而引起异常表达。例如人类BL（Burkitt 淋巴瘤）细胞中，某种原癌基因易位到其它染色体上的特异位点，而这些特异位点分别含有免疫球蛋白的重链和轻链基因，由于这些基因及其启动子非常活跃，可使这个原癌基因增强调节表达，因而大大提高了其转录水平，在BL患者体内，这个被易位的原癌基因的转录水平高到正常水平的20倍。并且还有研究表明，在染色体易位时，两个不完整的基因有可能拼接到一起形成一个新的嵌合基因，从而表达出一种新的有激酶活性蛋白质，致使细胞癌变。
4.原癌基因扩增激活
研究表明在某些癌细胞中可以发现原癌基因的拷贝数大量增加，也就是癌基因的扩增。例如人类急性粒细胞白血病的癌细胞和体外培养的结肠癌细胞系中，发现某种原癌基因的拷贝数是正常值的140倍，此外，在其他癌细胞中也发现原癌基因的扩增现象，有的原癌基因甚至扩增几百倍和上千倍。由于原癌基因的大量扩增，使得其转录水平比正常细胞中高得多，这也是导致细胞癌变的原因之一。
不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种激活方式。
三、抑癌基因的失活或缺失导致细胞癌变
抑癌基因又称肿瘤抑制基因，它的发现较原癌基因晚。早在六十年代，有研究人员将癌细胞与同种正常二倍体成纤维细胞融合，所获杂种细胞均无恶性表型，将此杂交细胞接种到实验动物的体内，也不形成肿瘤。这种杂交细胞在体外培养，多数能正常传代，但在传代过程中，部分杂交细胞中常出现染色体丢失现象，当丢失了某条特定染色体后，则恶性表型又重新恢复。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失、突变或失去功能，使激活的原癌基因发挥作用而致癌。其后，肿瘤分子生物学研究中有学者提出了一种新的见解，即原癌基因的激活使细胞癌变的那种作用形式，在遗传上应属于显性致癌，然而由某些染色体上特定基因丢失也导致细胞癌变的这种现象显然表明，正常二倍体细胞中还存在有抑制癌变的隐性基因，只有当这种隐性基因的两个等位基因都失活却缺失时，细胞才发生癌变，于是，便形成抑癌基因这一新的学术概念。最先被用于证实这种新概念的是发现了视网膜母细胞的癌基因Rb,这是研究抑癌基因的典型分子生物学模型，首先证实该基因的致癌效应是隐性，即当正常细胞中的Rb+rb–，并且是rb–/ rb–纯合时，即导致细胞癌变，或者是两个Rb+基因都缺失时，也同样造成细胞癌变。由此可见，起码必需有一个Rb+的存在是保持细胞正常表型的必要条件。所以Rb基因被认为是抑癌基因，或者称为隐性致癌基因。
但是，现在已经发现并非所有的抑癌基因都必须有两个等位基因缺失才导致细胞癌变的发生。其原因是，当在突变一个仍保留一个正常等位基因时，常常不足以起抑癌作用，而呈现类似于显性致癌基因的效果。
通过以上分析，我们可以明确的知道癌变的原因不仅有可能是基因突变，还可能是基因重组或者染色体变异。