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[摘要] 目的 研究肾小管1号方治疗肾小管间质功能受损的CKD1～3期患者的临床疗效。 方法 将60例肾小管间质功能损伤的CKD1～3期患者随机分为对照组和治疗组，对照组予缬沙坦胶囊160 mg qd 百令胶囊1.5 g tid口服，治疗组加用肾小管1号煎服，总疗程12周，采集患者治疗前后血、尿标本，观察血肌酐、尿RBP酶（视黄醇结合蛋白，Retinol-Binding Protein，RBP）、尿NAG 酶（N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶，N-Acetyl-β-Glucosaminidase，NAG）、尿β2-微球蛋白（β2-MG ）、24 h尿蛋白定量的变化。 结果 两组治疗12周后24 h尿蛋白定量、尿RBP酶、尿NAG 酶、尿β2-微球蛋白指标均较治疗前改善，治疗组比对照组各指标改善情况更显著（P<0.05）。 结论 肾小管1号方治疗肾小管间质功能损伤的慢性肾脏病1～3期患者疗效显著，能够降低肾小管的标志性蛋白/酶，减轻肾小管间质功能损伤。
[关键词] 腎小管1号方；肾小管间质损伤；肾小管标志性蛋白/酶；蛋白尿
[中图分类号] R692.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）18-0111-04
[Abstract] Objective To study the clinical efficacy of renal tubule 1 in the treatment of CKD1-3 patients with impaired renal tubular interstitium function. Methods 60 CKD1-3 patients with renal tubular interstitium function injury were randomly divided into control group and treatment group. The control group received valsartan capsule 160 mg qd Bailing capsule 1.5 g tid orally. The treatment group was also given renal tubule 1 decoction. The total course of treatment was 12 weeks. The blood and urine specimens of patients before and after treatment were collected. The changes of serum creatinine， urinary RBP enzyme（Retinol-Binding Protein， RBP）， urinary NAG enzyme（N-Acetyl-β-Glucosaminidase， NAG）， urinary β2-microglobulin（β2-MG）， 24-hour urinary protein quantification were observed. Results The 24-hour urinary protein quantitation， urinary RBP enzyme， urinary NAG enzyme， and urine β2-microglobulin were improved after the 12 months of treatment in the two groups compared with those before treatment. The improvement t in the treatment group was more significant than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Renal tubule 1 is effective in treating 1-3 stages of chronic kidney disease with renal tubulointerstitial injury， which can reduce the tubular iconic protein/enzyme and reduce renal tubulointerstitial injury.
[Key words] Renal tubule 1； Renal tubular interstitium injury； Tubular iconic protein’ enzyme； Proteinuria
肾间质纤维化与慢性肾脏病（CKD）的进展密切相关。各种病因引起的肾脏疾病常伴随肾小管间质纤维化，它是CKD进展至终末期肾病（ESRD）的共同最终通路[1]。与肾小球硬化相比，肾小管间质纤维化更易导致ESRD的发生[2]，因此肾小管间质病变（TIL）受到广泛重视。近年来的各种研究表明，中医药对于慢性肾小管间质功能损伤具有明显的延缓病程作用[3]。
本研究收集2015年6月～2017年1月在嘉兴市中医院肾内科诊治的存在肾小管间质功能受损的60例慢性肾脏病1～3期患者，采用肾小管1号方治疗，并观察肾小管1号方对患者尿乙酰-D氨基葡萄糖酶（NAG），视黄醇结合蛋白（RBP），β2-微球蛋白、24 h尿蛋白定量等指标的影响及临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年6月～2017年1月在我院肾内科诊治的60例慢性肾脏病1～3期伴有肾小管间质功能受损患者。按随机平行对照法分为治疗组和对照组。治疗组30例，其中女14例，男16例，平均年龄（47.17±10.42）岁，平均病程（1.57±0.32）年；CKD1期2例，CKD2期15例，CKD3期13例，治疗前血肌酐（63.72±13.22） μmol/L，对照组30例，其中女17例，男13例，平均年龄（48.17±9.14）岁；平均病程（1.46±0.38）年；CKD1期3例，CKD2期12例，CKD3期15例，治疗前血肌酐（65.25±9.22）μmol/L，60例中30例行肾活检，其中治疗组16例，14例为IgA肾病，2例为系膜增生性肾小球肾炎，对照组14例，11例为IgA肾病，3例为系膜增生性肾小球肾炎，余26例为慢性肾炎综合征，4例为高血压性肾病。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 诊断标准
1.2.1 CKD诊断标准[4] （1）肾损害≥3个月，有或无肾小球滤过率（GFR）降低。肾损害是指肾脏结构、功能或肾脏病理形态学的异常；包括血检、尿检异常和肾脏影像学改变。（2）GFR<60 mL/（min·1.73 m2），3个月以上，有或无肾损害表现。
1.2.2 CKD临床分期标准[4] 见表1。
1.2.3 肾小管间质损伤评定 （1）有肾小管损伤的标志物异常[5]：尿视黄醇结合蛋白（RBP），尿乙酰-D氨基葡萄糖酶（NAG），β2-微球蛋白、尿比重和尿渗透压等。（2）肾脏病理提示有以下任意肾小管间质损伤病理改变[6]：①肾小管上皮细胞变性、坏死，肾小管管型、扩张、萎缩或消失；②肾间质炎症细胞浸润、增生或纤维化等。
1.3 纳入及排除标准
1.3.1 纳入标准 （1）年龄18～65岁；（2）符合CKD诊断[4]，CKD临床分期1～3期[5]；（3）存在肾小管间质损伤[6]；（4）自愿接受本次臨床研究各试验方案治疗；（5）近3个月内未进行其他药物测试或已经过有效的药物洗脱期。
1.3.2 排除标准 （1）年龄在18岁以下或65岁以上；（2）合并急性心血管、脑血管、肝脏、造血系统等严重疾病者；（3）24 h尿蛋白定量>3.5 g者；（4）已经口服糖皮质激素和（或）其他免疫抑制剂者；（5）对本研究用药过敏者。
1.4 方法
1.4.1 基础治疗 （1）缬沙坦胶囊（商品名代文，生产商北京诺华制药有限公司，规格80 mg/粒，国药准字H20040217），每次160 mg，每日1次 百令胶囊（生产商杭州中美华东制药有限公司，规格0.5 g/粒，国药准字Z10910036），每次1.5 g，每日3次；（2）祛除及控制可逆因素。如控制感染，纠正水、电解质紊乱等。
分组治疗：（1）治疗组：基础治疗 肾小管1号方：药物组成：党参20 g，山茱萸20 g，枸杞子20 g，覆盆子10 g，菟丝子10 g，仙灵脾10 g，益智仁10 g。嘉兴中医医院中药房煎制，每日1剂，每剂浓煎100 ml早晚各1次服用。（2）对照组仅予基础治疗。
1.4.2 观察指标 两组均于治疗前及治疗后的12周进行检验，观察安全性指标收缩压、舒张压、Scr和疗效性指标尿RBP、尿NAG，β2-MG、24 h尿蛋白定量。
1.5 疗效判定标准
依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]分为临床缓解、显效、有效、无效。总有效率=（缓解例数 显效例数 有效例数）/各组总例数×100%。
1.6 统计学方法
采用SPSS 18.0软件统计分析。两组计数资料比较采用χ2检验。计量资料采用配对t、Z检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组总体疗效比较
治疗组总有效率为96.7%，对照组总有效率66.7%，两组总有效率比较差异具有统计学意义。见表2。
2.2 两组患者NAG、RBP、β2-微球蛋白比较、24 h尿蛋白定量比较
治疗组尿NAG、尿RBP、β2-微球蛋白及24 h尿蛋白定量治疗后均下降，与本组治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01）。对照组尿NAG、尿RBP、β2-微球蛋白及24 h尿蛋白定量治疗后也存在下降，与本组治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后比较，治疗组较对照组显著下降（P<0.01）。见表3。
2.3 两组患者收缩压、舒张压、血肌酐比较
治疗组治疗前后收缩压、舒张压及血肌酐无明显变化（P>0.05），安全性良好。见表4。
2.4药物不良反应
未发现过敏等不良反应，治疗组1例出现恶心，1例出现高钾血症，经处理后好转，对照组1例出现恶心，1例出现腹胀，药物调整后好转。
3 讨论
肾小管间质损伤的定义是肾小管上皮细胞变性、坏死、萎缩、间质炎性细胞浸润以及间质纤维化。在慢性肾脏病进展过程中肾小管间质病变扮演着重要的角色，是反映肾功能下降程度和提示预后的重要指标之一[8]。在肾小球病变程度相同的条件下，肾小管病变程度越重，预后越差。因此，肾小管损害需引起重视。
肾小管标志性蛋白/酶目前研究较多。肾小管的上皮细胞富含NAG，正常情况下近端小管重吸收并且分解代谢血中的大部分RBP，β2-MG也几乎完全在近端肾小管吸收，目前已经证实，尿视黄醇结合蛋白（RBP）、尿乙酰-D氨基葡萄糖酶（NAG）及β2-微球蛋白是反映肾小管功能的重要指标，而且损伤与升高程度呈正比[9，10]，因此尿RBP和β2-MG是反映肾小管损伤的特异且敏感的指标，在本研究中用来评估肾小管功能可靠有效。
血管紧张素II1型（AT1）受体拮抗剂通过抑制白蛋白过载引起的肾小管上皮细胞凋亡，能够减轻肾小管的损伤[11]。也有“慢性低氧学说”提出肾小管间质的慢性氧缺失是促进慢性肾脏病进展和间质纤维化的重要原因，因此查艳等[12]通过动物实验研究得出结论缬沙坦可能通过干预HIF-lα的表达改善肾小管间质功能。而冬虫夏草胶囊可抑制糖尿病大鼠肾脏TGF-β1表达以及肾小管上皮细胞间充质转分化的发生发展，也可上调肾小管间质中的BMP-7的表达，下调α-SMA的表达，同时诱导肾组织中HGF的高表达，改善TIF，从而使肾小管间质纤维化程度减轻[12，13]。本研究对照组缬沙坦胶囊 百令胶囊治疗12周后，小管损伤指标均有显著改善，与上述研究结果相符。
肾小管间质损伤在中医属“腰痛”等范畴，由气、血、阴、阳之本虚，湿热、水毒、痰浊、瘀血内停之标实而形成了错综复杂的病机。我们认为对于CKD1-3期患者本病尚轻，其本在肾，肾乃先天之本，“五脏之伤，穷必伤肾”，久病及肾，久病多虚，肾虚不固贯穿始终。因此肾虚是本病本阶段最主要的病机，是造成肾小管间质损害的根源。肾气不足，则固摄无权，精微下泄，故出现肾小管标志性蛋白/酶升高，从而中医治拟补肾固摄。肾小管1号方全方由党参、仙灵脾、菟丝子益气健脾，补肾温阳，补益脾肾以求其本，以覆盆子、芡实、山茱萸、益智仁温肾固摄，枸杞子平补肝肾之阴，来缓解方中温阳药物的温热之性，全方补涩兼用，以达补肾固摄之效。从临床效果来看，本研究结果显示，治疗组治疗后疗效优于对照组，说明在缬沙坦胶囊 百令胶囊治疗的基础上加用肾小管1号方对肾小管间质功能受损疗效更佳。 现代药理研究表明，君药党参的高剂量水提物能够缓解肾小管上皮细胞的肿胀，提高肾SOD活性[14]；仙灵脾的主要有效成分Ica能够抑制肾小管上皮细胞的凋亡，能够保护高血压患者的肾损害[15]；徐瑜萍等[17]建立肾间质纤维化大鼠模型中，发现菟丝子水提物不仅能降低模型鼠的肌酐和尿素氮，还能减轻大鼠肾小管扩张、萎缩，缓解小管炎性细胞浸润及间质细胞增生；芡实能够上调SOCS-3的表达[18]，而在肾间质纤维化的小鼠模型中SOCS-3 的表达明显受到抑制[19]；在李文兵等[20]所做的肾阳虚大鼠模型实验中盐炙益智仁对肾小管坏死或萎缩、代偿扩张及上皮细胞水肿均有明显改善作用；枸杞子所含有的枸杞多糖对肿胀变性的肾小管上皮细胞具有修复作用[21]，所以，从现代药理学研究，该方对于肾小管损伤有可靠疗效。
综上所述，肾小管1号方能补肾固摄，与西药基础治疗同用可以降低腎小管标志性蛋白/酶（尿NAG、尿RBP和尿β2-MG），减轻肾小管间质功能损伤，在临床值得推广运用。
[参考文献]
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（收稿日期：2018-01-12）
[关键词] 腎小管1号方；肾小管间质损伤；肾小管标志性蛋白/酶；蛋白尿
[中图分类号] R692.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）18-0111-04
[Abstract] Objective To study the clinical efficacy of renal tubule 1 in the treatment of CKD1-3 patients with impaired renal tubular interstitium function. Methods 60 CKD1-3 patients with renal tubular interstitium function injury were randomly divided into control group and treatment group. The control group received valsartan capsule 160 mg qd Bailing capsule 1.5 g tid orally. The treatment group was also given renal tubule 1 decoction. The total course of treatment was 12 weeks. The blood and urine specimens of patients before and after treatment were collected. The changes of serum creatinine， urinary RBP enzyme（Retinol-Binding Protein， RBP）， urinary NAG enzyme（N-Acetyl-β-Glucosaminidase， NAG）， urinary β2-microglobulin（β2-MG）， 24-hour urinary protein quantification were observed. Results The 24-hour urinary protein quantitation， urinary RBP enzyme， urinary NAG enzyme， and urine β2-microglobulin were improved after the 12 months of treatment in the two groups compared with those before treatment. The improvement t in the treatment group was more significant than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Renal tubule 1 is effective in treating 1-3 stages of chronic kidney disease with renal tubulointerstitial injury， which can reduce the tubular iconic protein/enzyme and reduce renal tubulointerstitial injury.
[Key words] Renal tubule 1； Renal tubular interstitium injury； Tubular iconic protein’ enzyme； Proteinuria
肾间质纤维化与慢性肾脏病（CKD）的进展密切相关。各种病因引起的肾脏疾病常伴随肾小管间质纤维化，它是CKD进展至终末期肾病（ESRD）的共同最终通路[1]。与肾小球硬化相比，肾小管间质纤维化更易导致ESRD的发生[2]，因此肾小管间质病变（TIL）受到广泛重视。近年来的各种研究表明，中医药对于慢性肾小管间质功能损伤具有明显的延缓病程作用[3]。
本研究收集2015年6月～2017年1月在嘉兴市中医院肾内科诊治的存在肾小管间质功能受损的60例慢性肾脏病1～3期患者，采用肾小管1号方治疗，并观察肾小管1号方对患者尿乙酰-D氨基葡萄糖酶（NAG），视黄醇结合蛋白（RBP），β2-微球蛋白、24 h尿蛋白定量等指标的影响及临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年6月～2017年1月在我院肾内科诊治的60例慢性肾脏病1～3期伴有肾小管间质功能受损患者。按随机平行对照法分为治疗组和对照组。治疗组30例，其中女14例，男16例，平均年龄（47.17±10.42）岁，平均病程（1.57±0.32）年；CKD1期2例，CKD2期15例，CKD3期13例，治疗前血肌酐（63.72±13.22） μmol/L，对照组30例，其中女17例，男13例，平均年龄（48.17±9.14）岁；平均病程（1.46±0.38）年；CKD1期3例，CKD2期12例，CKD3期15例，治疗前血肌酐（65.25±9.22）μmol/L，60例中30例行肾活检，其中治疗组16例，14例为IgA肾病，2例为系膜增生性肾小球肾炎，对照组14例，11例为IgA肾病，3例为系膜增生性肾小球肾炎，余26例为慢性肾炎综合征，4例为高血压性肾病。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 诊断标准
1.2.1 CKD诊断标准[4] （1）肾损害≥3个月，有或无肾小球滤过率（GFR）降低。肾损害是指肾脏结构、功能或肾脏病理形态学的异常；包括血检、尿检异常和肾脏影像学改变。（2）GFR<60 mL/（min·1.73 m2），3个月以上，有或无肾损害表现。
1.2.2 CKD临床分期标准[4] 见表1。
1.2.3 肾小管间质损伤评定 （1）有肾小管损伤的标志物异常[5]：尿视黄醇结合蛋白（RBP），尿乙酰-D氨基葡萄糖酶（NAG），β2-微球蛋白、尿比重和尿渗透压等。（2）肾脏病理提示有以下任意肾小管间质损伤病理改变[6]：①肾小管上皮细胞变性、坏死，肾小管管型、扩张、萎缩或消失；②肾间质炎症细胞浸润、增生或纤维化等。
1.3 纳入及排除标准
1.3.1 纳入标准 （1）年龄18～65岁；（2）符合CKD诊断[4]，CKD临床分期1～3期[5]；（3）存在肾小管间质损伤[6]；（4）自愿接受本次臨床研究各试验方案治疗；（5）近3个月内未进行其他药物测试或已经过有效的药物洗脱期。
1.3.2 排除标准 （1）年龄在18岁以下或65岁以上；（2）合并急性心血管、脑血管、肝脏、造血系统等严重疾病者；（3）24 h尿蛋白定量>3.5 g者；（4）已经口服糖皮质激素和（或）其他免疫抑制剂者；（5）对本研究用药过敏者。
1.4 方法
1.4.1 基础治疗 （1）缬沙坦胶囊（商品名代文，生产商北京诺华制药有限公司，规格80 mg/粒，国药准字H20040217），每次160 mg，每日1次 百令胶囊（生产商杭州中美华东制药有限公司，规格0.5 g/粒，国药准字Z10910036），每次1.5 g，每日3次；（2）祛除及控制可逆因素。如控制感染，纠正水、电解质紊乱等。
分组治疗：（1）治疗组：基础治疗 肾小管1号方：药物组成：党参20 g，山茱萸20 g，枸杞子20 g，覆盆子10 g，菟丝子10 g，仙灵脾10 g，益智仁10 g。嘉兴中医医院中药房煎制，每日1剂，每剂浓煎100 ml早晚各1次服用。（2）对照组仅予基础治疗。
1.4.2 观察指标 两组均于治疗前及治疗后的12周进行检验，观察安全性指标收缩压、舒张压、Scr和疗效性指标尿RBP、尿NAG，β2-MG、24 h尿蛋白定量。
1.5 疗效判定标准
依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]分为临床缓解、显效、有效、无效。总有效率=（缓解例数 显效例数 有效例数）/各组总例数×100%。
1.6 统计学方法
采用SPSS 18.0软件统计分析。两组计数资料比较采用χ2检验。计量资料采用配对t、Z检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组总体疗效比较
治疗组总有效率为96.7%，对照组总有效率66.7%，两组总有效率比较差异具有统计学意义。见表2。
2.2 两组患者NAG、RBP、β2-微球蛋白比较、24 h尿蛋白定量比较
治疗组尿NAG、尿RBP、β2-微球蛋白及24 h尿蛋白定量治疗后均下降，与本组治疗前比较差异有统计学意义（P<0.01）。对照组尿NAG、尿RBP、β2-微球蛋白及24 h尿蛋白定量治疗后也存在下降，与本组治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后比较，治疗组较对照组显著下降（P<0.01）。见表3。
2.3 两组患者收缩压、舒张压、血肌酐比较
治疗组治疗前后收缩压、舒张压及血肌酐无明显变化（P>0.05），安全性良好。见表4。
2.4药物不良反应
未发现过敏等不良反应，治疗组1例出现恶心，1例出现高钾血症，经处理后好转，对照组1例出现恶心，1例出现腹胀，药物调整后好转。
3 讨论
肾小管间质损伤的定义是肾小管上皮细胞变性、坏死、萎缩、间质炎性细胞浸润以及间质纤维化。在慢性肾脏病进展过程中肾小管间质病变扮演着重要的角色，是反映肾功能下降程度和提示预后的重要指标之一[8]。在肾小球病变程度相同的条件下，肾小管病变程度越重，预后越差。因此，肾小管损害需引起重视。
肾小管标志性蛋白/酶目前研究较多。肾小管的上皮细胞富含NAG，正常情况下近端小管重吸收并且分解代谢血中的大部分RBP，β2-MG也几乎完全在近端肾小管吸收，目前已经证实，尿视黄醇结合蛋白（RBP）、尿乙酰-D氨基葡萄糖酶（NAG）及β2-微球蛋白是反映肾小管功能的重要指标，而且损伤与升高程度呈正比[9，10]，因此尿RBP和β2-MG是反映肾小管损伤的特异且敏感的指标，在本研究中用来评估肾小管功能可靠有效。
血管紧张素II1型（AT1）受体拮抗剂通过抑制白蛋白过载引起的肾小管上皮细胞凋亡，能够减轻肾小管的损伤[11]。也有“慢性低氧学说”提出肾小管间质的慢性氧缺失是促进慢性肾脏病进展和间质纤维化的重要原因，因此查艳等[12]通过动物实验研究得出结论缬沙坦可能通过干预HIF-lα的表达改善肾小管间质功能。而冬虫夏草胶囊可抑制糖尿病大鼠肾脏TGF-β1表达以及肾小管上皮细胞间充质转分化的发生发展，也可上调肾小管间质中的BMP-7的表达，下调α-SMA的表达，同时诱导肾组织中HGF的高表达，改善TIF，从而使肾小管间质纤维化程度减轻[12，13]。本研究对照组缬沙坦胶囊 百令胶囊治疗12周后，小管损伤指标均有显著改善，与上述研究结果相符。
肾小管间质损伤在中医属“腰痛”等范畴，由气、血、阴、阳之本虚，湿热、水毒、痰浊、瘀血内停之标实而形成了错综复杂的病机。我们认为对于CKD1-3期患者本病尚轻，其本在肾，肾乃先天之本，“五脏之伤，穷必伤肾”，久病及肾，久病多虚，肾虚不固贯穿始终。因此肾虚是本病本阶段最主要的病机，是造成肾小管间质损害的根源。肾气不足，则固摄无权，精微下泄，故出现肾小管标志性蛋白/酶升高，从而中医治拟补肾固摄。肾小管1号方全方由党参、仙灵脾、菟丝子益气健脾，补肾温阳，补益脾肾以求其本，以覆盆子、芡实、山茱萸、益智仁温肾固摄，枸杞子平补肝肾之阴，来缓解方中温阳药物的温热之性，全方补涩兼用，以达补肾固摄之效。从临床效果来看，本研究结果显示，治疗组治疗后疗效优于对照组，说明在缬沙坦胶囊 百令胶囊治疗的基础上加用肾小管1号方对肾小管间质功能受损疗效更佳。 现代药理研究表明，君药党参的高剂量水提物能够缓解肾小管上皮细胞的肿胀，提高肾SOD活性[14]；仙灵脾的主要有效成分Ica能够抑制肾小管上皮细胞的凋亡，能够保护高血压患者的肾损害[15]；徐瑜萍等[17]建立肾间质纤维化大鼠模型中，发现菟丝子水提物不仅能降低模型鼠的肌酐和尿素氮，还能减轻大鼠肾小管扩张、萎缩，缓解小管炎性细胞浸润及间质细胞增生；芡实能够上调SOCS-3的表达[18]，而在肾间质纤维化的小鼠模型中SOCS-3 的表达明显受到抑制[19]；在李文兵等[20]所做的肾阳虚大鼠模型实验中盐炙益智仁对肾小管坏死或萎缩、代偿扩张及上皮细胞水肿均有明显改善作用；枸杞子所含有的枸杞多糖对肿胀变性的肾小管上皮细胞具有修复作用[21]，所以，从现代药理学研究，该方对于肾小管损伤有可靠疗效。
综上所述，肾小管1号方能补肾固摄，与西药基础治疗同用可以降低腎小管标志性蛋白/酶（尿NAG、尿RBP和尿β2-MG），减轻肾小管间质功能损伤，在临床值得推广运用。
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（收稿日期：2018-01-12）