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摘 要：本实验对头孢唑肟丙匹酯的合成工艺进行研究。7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成温度为零下六摄氏度时效果最好；滴加特戊酸碘甲酯的速度为三十分钟内滴加完效果最好；头孢唑肟丙匹酯的合成温度二摄氏度时收率最高。
关键词：抗生素；头孢唑肟丙匹酯；合成
头孢唑肟丙匹酯英文名称为Ceftizoxime alapivoxil。英文别名为EINECS。头孢唑肟丙匹酯为第三代抗生素。第三代头孢菌素类抗生素对厌氧菌及革兰阴性菌较强，对革阳菌作用不及一、二代[1-5]。第三代頭孢菌素类对β-内先胺酶更稳定。 第三代头孢菌素类抗生素对肾基本无毒性[6-10]。第三代头孢菌素类抗生素主要用于敏感菌引起的严重感染如泌尿系，肺炎，脑膜炎，败血症及铜绿假单胞菌感染等。第三代头孢菌素类抗生素有：头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢曲松、氟氧头孢、头孢泊肟酯、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢克肟、头孢唑肟、头孢特仑酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯[11-14]。本实验对头孢唑肟丙匹酯的合成工艺进行研究。
1 仪器与试剂
1.1 仪器：LC3100高效液相色谱仪（安徽皖仪科技股份有限公司）；SK3300HP功率可调台式超声器（上海凌初环保仪器有限公司）； XSYF-D 实验室废水处理设备（北京湘顺源科技有限公司）；HT-230色谱柱温箱（上海天美科学仪器有限公司）；HX-03超声波清洗器（武汉恒信世纪科技有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；OS40（20）-Pro 数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；制冷和加热循环槽（上海汗诺仪器有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；C2000高温循环浴（西安夏溪电子科技有限公司）；ABS 220-4分析天平（德祥科技有限公司）。
1.2 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（220 mm×4.6mm，5μm）。
1.3 试药：乙腈（广东东太化工有限公司）、N，N-二甲基苯胺（广东东太化工有限公司）、甲醇（江苏华宇化工有限公司）、二甲氨基吡啶（上海海曲化工有限公司）、乙醇（武汉能仁医药化工有限公司）、碳酸氢钠（天台县恒丰化工有限公司）、二环己胺（广东东太化工有限公司）、盐酸（上海达瑞精细化学品有限公司）、乙酸乙酯（无锡市致远化学品有限公司）、乙酸乙酯（武汉能仁医药化工有限公司）、氯化钠（柳州市臻和化工有限公司）、异丙醚（青岛海晶化工有限公司）、甲酸（天津市康科德科技有限公司）。
2 合成技术分析[5-9]
2.1 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成温度的考察
对7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸合成的温度进行考察，分别采用零下七摄氏度、零下六摄氏度、零下五摄氏度、零下四摄氏度、零下三摄氏度进行实验。零下七摄氏度收率为百分之七十三、零下六摄氏度收率为百分之七十六、零下五摄氏度收率为百分之七十一、零下四摄氏度收率为百分之六十三、零下三摄氏度收率为百分之五十八。实验结果表明反应温度为零下六摄氏度时效果最好。
2.2 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成滴加特戊酸碘甲酯的速度考察
7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成滴加特戊酸碘甲酯的速度进行考察，分别采用十分钟内滴加完、二十分钟内滴加完、三十分钟内滴加完、四十分钟内滴加完。十分钟内滴加完收率为百分之三十三，二十分钟内滴加完百分之四十三，三十分钟内滴加完百分之七十三，四十分钟内滴加完百分之七十三。实验结果表明三十分钟内滴加完效果最好。
2.3 头孢唑肟丙匹酯的合成温度的考察
对头孢唑肟丙匹酯的合成温度进行考察，分别采用二摄氏度、三摄氏度、四摄氏度、五摄氏度进行头孢唑肟丙匹酯合成反应。二摄氏度收率为百分之七十八，三摄氏度收率为百分之七十三，四摄氏度收率为百分之六十二，五摄氏度收率为百分之五十九。实验结果表明二摄氏度反应收率最高。
3 讨论
头孢唑肟丙匹酯为双官能团前体药，增加了水溶性官能团和脂溶性官能团，大大的增加了血药浓度。头孢唑肟丙匹酯具有很高的甜度，其甜度是蔗糖的300倍。 本实验对7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成温度，特戊酸碘甲酯的滴加速度，头孢唑肟丙匹酯的合成温度进行了考察。实验结果表明7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成温度为零下六摄氏度时效果最好；滴加特戊酸碘甲酯的速度为三十分钟内滴加完效果最好；头孢唑肟丙匹酯的合成温度二摄氏度时收率最高。
参考文献
[1]Mori N， Kodama T， Sakai A， et al. AS-924， a novel， orally active， bifunctional prodrug of ceftizoxime： physicochemical properties， oral absorption in animals， and antibacterial activity[J]. Int J Antimicrob Agents，2001，18：451. [2]Kasai M， Hatano S， Kitagawa M， et al. AS-924， a novel bifunctional prodrug of ceftizoxime [J].J Antibiot，1999，52：491.
[3]Kasai M， Hatano S， Kitagawa M， et al. AS-924， a novel orally active bifunctional prodrug of ceftizoxime. Synthesis and relationship between physicochemical properties and oral absorption [J].Chem Pharm Bull，1999，47：1081.
[4]Muro H， Kasai M， Hatano S， et al. Preparation of cephalosporin compounds and antibacterials[P].WO9106549，1991-05-16.
[5]朱小芝，張爱荣，张海燕，白斌艳.头孢唑肟钠合成工艺研究[J].山西医科大学学报，2009（07）.
[6]刘洪雨，谢焕许，王超杰. 硫酸头孢匹罗的合成工艺改进[J].中国抗生素杂志，2009（02）.
[7]陈燕，涂绍勇，王亚静，杨爱华，李轶群.7-氨基-3-氢头孢烷酸的制备[J].武汉生物工程学院学报，2008（01）.
[8]曹小明，张展翅.头孢菌素类抗生素发展与研究概况[J].江西化工，2008（01）.
[9]刘援朝.高效液相色谱法测定注射用头孢唑肟钠的含量[J].海峡药学，2007（08）.
[10]陈冠容.头孢菌素类抗生素过敏反应与产品质量的关系[J].中国医院药学杂志，2009（01）.
[11]孟现民，董平，姜旻，张永信.头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况[J].上海医药，2011（05）.
[12]于威，金海波.关于头孢菌素类药物的综述[J].黑龙江科技信息，2010（05）.
[13]刘家健.头孢菌素类品种研发与生产现状探讨[J].中国抗生素杂志，2006（02）.
[14]杜文平.头孢菌素类抗生素的分类及抗菌作用[J].中外医学研究，2011（02）.
关键词：抗生素；头孢唑肟丙匹酯；合成
头孢唑肟丙匹酯英文名称为Ceftizoxime alapivoxil。英文别名为EINECS。头孢唑肟丙匹酯为第三代抗生素。第三代头孢菌素类抗生素对厌氧菌及革兰阴性菌较强，对革阳菌作用不及一、二代[1-5]。第三代頭孢菌素类对β-内先胺酶更稳定。 第三代头孢菌素类抗生素对肾基本无毒性[6-10]。第三代头孢菌素类抗生素主要用于敏感菌引起的严重感染如泌尿系，肺炎，脑膜炎，败血症及铜绿假单胞菌感染等。第三代头孢菌素类抗生素有：头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢曲松、氟氧头孢、头孢泊肟酯、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢他美酯、头孢克肟、头孢唑肟、头孢特仑酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯[11-14]。本实验对头孢唑肟丙匹酯的合成工艺进行研究。
1 仪器与试剂
1.1 仪器：LC3100高效液相色谱仪（安徽皖仪科技股份有限公司）；SK3300HP功率可调台式超声器（上海凌初环保仪器有限公司）； XSYF-D 实验室废水处理设备（北京湘顺源科技有限公司）；HT-230色谱柱温箱（上海天美科学仪器有限公司）；HX-03超声波清洗器（武汉恒信世纪科技有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；OS40（20）-Pro 数显型顶置式（强力）电子搅拌器（大龙兴创实验仪器（北京）有限公司；pHS-2C型精密酸度计（上海精科雷磁厂）；制冷和加热循环槽（上海汗诺仪器有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制药设备有限公司）；WP-ROL-100落地式实验室专用废水处理机（四川沃特尔水处理设备有限公司）；C2000高温循环浴（西安夏溪电子科技有限公司）；ABS 220-4分析天平（德祥科技有限公司）。
1.2 色谱柱：奥泰公司 C18 色谱柱（220 mm×4.6mm，5μm）。
1.3 试药：乙腈（广东东太化工有限公司）、N，N-二甲基苯胺（广东东太化工有限公司）、甲醇（江苏华宇化工有限公司）、二甲氨基吡啶（上海海曲化工有限公司）、乙醇（武汉能仁医药化工有限公司）、碳酸氢钠（天台县恒丰化工有限公司）、二环己胺（广东东太化工有限公司）、盐酸（上海达瑞精细化学品有限公司）、乙酸乙酯（无锡市致远化学品有限公司）、乙酸乙酯（武汉能仁医药化工有限公司）、氯化钠（柳州市臻和化工有限公司）、异丙醚（青岛海晶化工有限公司）、甲酸（天津市康科德科技有限公司）。
2 合成技术分析[5-9]
2.1 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成温度的考察
对7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸合成的温度进行考察，分别采用零下七摄氏度、零下六摄氏度、零下五摄氏度、零下四摄氏度、零下三摄氏度进行实验。零下七摄氏度收率为百分之七十三、零下六摄氏度收率为百分之七十六、零下五摄氏度收率为百分之七十一、零下四摄氏度收率为百分之六十三、零下三摄氏度收率为百分之五十八。实验结果表明反应温度为零下六摄氏度时效果最好。
2.2 7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成滴加特戊酸碘甲酯的速度考察
7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸（2，2-二甲基-1-氧代丙氧基）甲的合成滴加特戊酸碘甲酯的速度进行考察，分别采用十分钟内滴加完、二十分钟内滴加完、三十分钟内滴加完、四十分钟内滴加完。十分钟内滴加完收率为百分之三十三，二十分钟内滴加完百分之四十三，三十分钟内滴加完百分之七十三，四十分钟内滴加完百分之七十三。实验结果表明三十分钟内滴加完效果最好。
2.3 头孢唑肟丙匹酯的合成温度的考察
对头孢唑肟丙匹酯的合成温度进行考察，分别采用二摄氏度、三摄氏度、四摄氏度、五摄氏度进行头孢唑肟丙匹酯合成反应。二摄氏度收率为百分之七十八，三摄氏度收率为百分之七十三，四摄氏度收率为百分之六十二，五摄氏度收率为百分之五十九。实验结果表明二摄氏度反应收率最高。
3 讨论
头孢唑肟丙匹酯为双官能团前体药，增加了水溶性官能团和脂溶性官能团，大大的增加了血药浓度。头孢唑肟丙匹酯具有很高的甜度，其甜度是蔗糖的300倍。 本实验对7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成温度，特戊酸碘甲酯的滴加速度，头孢唑肟丙匹酯的合成温度进行了考察。实验结果表明7-[[（Z）-2-[[[（S）-2-（叔丁氧羰基）氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-噻唑基]-2-甲氧亚氨基乙酰]氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的合成温度为零下六摄氏度时效果最好；滴加特戊酸碘甲酯的速度为三十分钟内滴加完效果最好；头孢唑肟丙匹酯的合成温度二摄氏度时收率最高。
参考文献
[1]Mori N， Kodama T， Sakai A， et al. AS-924， a novel， orally active， bifunctional prodrug of ceftizoxime： physicochemical properties， oral absorption in animals， and antibacterial activity[J]. Int J Antimicrob Agents，2001，18：451. [2]Kasai M， Hatano S， Kitagawa M， et al. AS-924， a novel bifunctional prodrug of ceftizoxime [J].J Antibiot，1999，52：491.
[3]Kasai M， Hatano S， Kitagawa M， et al. AS-924， a novel orally active bifunctional prodrug of ceftizoxime. Synthesis and relationship between physicochemical properties and oral absorption [J].Chem Pharm Bull，1999，47：1081.
[4]Muro H， Kasai M， Hatano S， et al. Preparation of cephalosporin compounds and antibacterials[P].WO9106549，1991-05-16.
[5]朱小芝，張爱荣，张海燕，白斌艳.头孢唑肟钠合成工艺研究[J].山西医科大学学报，2009（07）.
[6]刘洪雨，谢焕许，王超杰. 硫酸头孢匹罗的合成工艺改进[J].中国抗生素杂志，2009（02）.
[7]陈燕，涂绍勇，王亚静，杨爱华，李轶群.7-氨基-3-氢头孢烷酸的制备[J].武汉生物工程学院学报，2008（01）.
[8]曹小明，张展翅.头孢菌素类抗生素发展与研究概况[J].江西化工，2008（01）.
[9]刘援朝.高效液相色谱法测定注射用头孢唑肟钠的含量[J].海峡药学，2007（08）.
[10]陈冠容.头孢菌素类抗生素过敏反应与产品质量的关系[J].中国医院药学杂志，2009（01）.
[11]孟现民，董平，姜旻，张永信.头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况[J].上海医药，2011（05）.
[12]于威，金海波.关于头孢菌素类药物的综述[J].黑龙江科技信息，2010（05）.
[13]刘家健.头孢菌素类品种研发与生产现状探讨[J].中国抗生素杂志，2006（02）.
[14]杜文平.头孢菌素类抗生素的分类及抗菌作用[J].中外医学研究，2011（02）.