论文部分内容阅读
摘要：目的：探讨哌拉西林他唑巴坦钠致药物热的处理措施。方法：回顾性分析我院临床药师参与的1例由哌拉西林他唑巴坦钠导致药物热的患者诊治过程，阅读大量文献，分析典型病例所致药物热及其用药情况。结果：在遇到反复发热且没有其他感染指征的病例讨论中，临床可根据抗菌药物使用情况将药物热考虑在范围内，及时停药。结论：关注抗菌药导致的药物热，为临床准确及时发现药物热提供一定的参考，从而提高用药安全性，减少不良反应。
关键词：哌拉西林他唑巴坦钠;药物热;不良反应
药物热是患者因使用某一种或多种药物直接或间接引起的发热，是临床常见的药品不良反应之一，一般停药后体温可降至正常[1～2]。β-内酰胺类药物导致药物热占比较高，可能与生产合成过程中的杂质青霉噻唑等高聚物进入体内后，与体内某种蛋白形成全抗原有关，也可能是与引起炎症反应，变态反应、药物纯度、药物毒性反应、药物的运输、使用过程中杂质增加等因素有关，还可能是因为药物引起下丘脑—垂体—肾上腺轴的失调[3～5]。药物热一般在首次用药1～2周后出现，在患者病情好转后应警惕。本文通过对哌拉西林他唑巴坦钠致药物热会诊病例进行分析，以期为临床药师在会诊中鉴别药物热和感染性疾病引起的发热提供参考，更好地促进临床合理用药。
1病例资料
患者，男，55岁，因“左前臂外伤疼痛、流血，伴活动受限3小时余”入院，患者3 h前在锯木头过程中不慎被电锯锯伤左前臂下段，当即感疼痛、流血，不能自主活动，手指麻木，远端血循环可，余正常。患者损伤严重，为进一步治疗，于2020年10月23日转大理市第一人民医院就诊，急诊经相关检查以“前臂损伤（左侧）肌腱血管损伤”收住院。
体格检查：T36.7℃，P68次/分，R18次/分，BP136/79 mmHg，一般情况可。患者入院后当天完善相关检查。
既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病病史。无结核、肝炎等传染病史，无手术外伤史，无急、慢性传染病史，无药物及其他过敏史，无输血献血史。
入院诊断：开放性桡骨骨折;前臂血管损伤;前臂屈肌和肌腱损伤。
2治疗经过
患者10月23日入院医生根据血常规检查初始经验性给予哌拉西林他唑巴坦钠控制感染，完善相关检查。入院后急诊手术，术后最高体温38.2℃。入院第12天（11月3日）行左侧桡骨骨折切开复位钢板、螺钉内固定术。术后患者感肌肉酸痛感，体温升高（患者体温、检验结果及主要使用抗感染药物信息见表1），予以吲哚美辛退热处理。11月5日，临床药师会诊建议规范创口管理，足量使用抗菌药物，将哌拉西林他唑巴坦钠2.5 g，12 h/次，更换为哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g，8 h/次，用药3天后评估血常规、PCT、血沉、肝肾功、电解质。用药期间患者断续发热，于11月11日加用左氧氟沙星抗感染治疗。11月13日临床药师会诊后考虑术后感染（待查）、药物热（待鉴别），建议复查血常规、PCT、CRP、血沉和D-二聚体、肝肾功，停用现用抗菌药物，做心脏彩超，排除心内膜炎。遵循会诊意见，临床医生于11月14日停用哌拉西林他唑巴坦钠和左氧氟沙星，观察患者病情变化。停药后，患者体温即恢复正常，于11月18日出院。
从本例患者来看，首次使用该药是作为术前抗感染治疗。患者使用哌拉西林他唑巴坦钠累计7天，当出现发热是在首次使用后第12天，后患者在使用吲哚美辛后症状控制良好，但仍然反复发热。临床药师通过评估患者手术部位感染控制情况，用药情况，临床表现、实验室指标，排除继发其他系统感染、二重感染及结缔组织疾病和肿瘤等非感染性疾病引起的发热后，加之该患者停用治疗药物3天内未再发热，考虑该患者突然发热为药物热所致体温升高。通过分析患者用药情况，由于患者使用盐酸左氧氟沙星联合抗感染治疗是在首次使用哌拉西林他唑巴坦钠后21天，排除其他抗感染药物的影响，说明发热与药物使用时间存在相关性，临床药师考虑是哌拉西林他唑巴坦钠导致的药物热。
3讨论
哌拉西林钠他唑巴坦钠由半合成的广谱青霉素哌拉西林钠和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组成。他唑巴坦是β-内酰胺酶强抑制剂，二者组成的复方制剂增加并扩展了哌拉西林的抗菌谱，对多种G+、G-需氧菌及厌氧菌均有效。由于大多数患者本身存在感染情况，治疗过程中药物引起的发热难以与感染引起的发热相鉴别[6]。
根据《抗菌药物临床应用指导原则》2015版[7]，该例患者在外科Ш类切口手术下，已造成手术部位严重污染，抗菌药物的选择应用仍主要依赖于外科医师的临床经验，此类手术需预防性用抗菌药物[8]。本例患者术后治疗选用抗菌谱较广的哌拉西林他唑巴坦钠，除对部分肠杆菌科细菌外，对铜绿假单胞菌亦有很好的抗菌作用，适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等，符合指南推荐。
针对此案例发生的药物热，需要注意的是，临床应用中可引发药物热的药物种类繁多，发生机制复杂、临床表现不同，且药物热常与感染性发热同时存在。临床使用抗感染药物时，应注意其导致药物热的可能性，且使用期间要密切观察患者情况，监测血常规及血生化指标，对发生不良反应的患者及时停药并给予对症治疗，确保临床用药安全有效。在这个诊疗过程中，临床药师应熟悉和重视药物热，连续用药治疗时要密切观察，也体现了合理用药指导对提高临床诊疗水平、保障患者用药安全、避免和减少患者药源性损害事件的发生起到促进作用，从而减少临床药物热事件的发生。从药学服务方面来看，提高药学专业技术服务水平显得尤为重要，医疗机构要加强药学学科建设，提高临床药师对抗菌药物临床应用管理的参与度和参与水平，减少预防性使用抗菌药物[9]。
因此，加强药事、院感等相关专业质控中心建设，依托专业组织开展培训、指导和检查等工作，做好抗菌药物相关监测工作的监督管理，利用信息化手段对抗菌药物使用情况进行动态监测，定期开展药物使用基本情况和细菌真菌耐药情况的调查分析，是对医疗机构抗菌药物最有效的管理措施。
参考文献
[1]Patel RA，Gallagher JC.Drug fever[J].Pharmacotherapy，2010，30（1）：57-69.
[2]Vodovar D，Lebeller C，Mégarbane B，et al.Drug Fever：a descriptive cohort study from the French national pharmacovigilance database[J].Drug Safety，2012，35（9）：759-767.
[3]史存发，李静.临床药师参与肺部感染伴药物热患者的治疗实践[J].中国医院用药评价及分析，2019，19（2）;238-242.
[4]王华，田雪飞，银洪汝，等.哌拉西林他唑巴坦致过敏性休克1例[J].临床合理用药，2017，9（7）：67-68.
[5]Jamshidi Nazila，Dawson Andrew.The hot patient： acute drug-induced hyperthermia[J].Australian prescriber，2019，42（1）：24-28.
[6]杨华锋.哌拉西林-舒巴坦与哌拉西林他唑巴坦治疗细菌感染的有效性及安全性评价[J].中外医学研究，2018，16（16）：137-138.
[7]国家卫生计生委印发抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）[J].中国医药生物技术，2015，10（5）：477.
[8]吳安华.临床医师处方抗菌药物需要思考的若干问题[A].中华医院管理学会医院感染管理专业委员会.中华医院管理学会第十二届全国医院感染管理学术年会论文汇编[C].中华医院管理学会医院感染管理专业委员会：中国医院协会医院感染管理专业委员会，2005：4.
[9]国家卫生健康委办公厅.关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知[J].中华人民共和国国家卫生健康委员会公报，2019（3）：24-26.
关键词：哌拉西林他唑巴坦钠;药物热;不良反应
药物热是患者因使用某一种或多种药物直接或间接引起的发热，是临床常见的药品不良反应之一，一般停药后体温可降至正常[1～2]。β-内酰胺类药物导致药物热占比较高，可能与生产合成过程中的杂质青霉噻唑等高聚物进入体内后，与体内某种蛋白形成全抗原有关，也可能是与引起炎症反应，变态反应、药物纯度、药物毒性反应、药物的运输、使用过程中杂质增加等因素有关，还可能是因为药物引起下丘脑—垂体—肾上腺轴的失调[3～5]。药物热一般在首次用药1～2周后出现，在患者病情好转后应警惕。本文通过对哌拉西林他唑巴坦钠致药物热会诊病例进行分析，以期为临床药师在会诊中鉴别药物热和感染性疾病引起的发热提供参考，更好地促进临床合理用药。
1病例资料
患者，男，55岁，因“左前臂外伤疼痛、流血，伴活动受限3小时余”入院，患者3 h前在锯木头过程中不慎被电锯锯伤左前臂下段，当即感疼痛、流血，不能自主活动，手指麻木，远端血循环可，余正常。患者损伤严重，为进一步治疗，于2020年10月23日转大理市第一人民医院就诊，急诊经相关检查以“前臂损伤（左侧）肌腱血管损伤”收住院。
体格检查：T36.7℃，P68次/分，R18次/分，BP136/79 mmHg，一般情况可。患者入院后当天完善相关检查。
既往史：否认高血压、糖尿病、冠心病病史。无结核、肝炎等传染病史，无手术外伤史，无急、慢性传染病史，无药物及其他过敏史，无输血献血史。
入院诊断：开放性桡骨骨折;前臂血管损伤;前臂屈肌和肌腱损伤。
2治疗经过
患者10月23日入院医生根据血常规检查初始经验性给予哌拉西林他唑巴坦钠控制感染，完善相关检查。入院后急诊手术，术后最高体温38.2℃。入院第12天（11月3日）行左侧桡骨骨折切开复位钢板、螺钉内固定术。术后患者感肌肉酸痛感，体温升高（患者体温、检验结果及主要使用抗感染药物信息见表1），予以吲哚美辛退热处理。11月5日，临床药师会诊建议规范创口管理，足量使用抗菌药物，将哌拉西林他唑巴坦钠2.5 g，12 h/次，更换为哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g，8 h/次，用药3天后评估血常规、PCT、血沉、肝肾功、电解质。用药期间患者断续发热，于11月11日加用左氧氟沙星抗感染治疗。11月13日临床药师会诊后考虑术后感染（待查）、药物热（待鉴别），建议复查血常规、PCT、CRP、血沉和D-二聚体、肝肾功，停用现用抗菌药物，做心脏彩超，排除心内膜炎。遵循会诊意见，临床医生于11月14日停用哌拉西林他唑巴坦钠和左氧氟沙星，观察患者病情变化。停药后，患者体温即恢复正常，于11月18日出院。
从本例患者来看，首次使用该药是作为术前抗感染治疗。患者使用哌拉西林他唑巴坦钠累计7天，当出现发热是在首次使用后第12天，后患者在使用吲哚美辛后症状控制良好，但仍然反复发热。临床药师通过评估患者手术部位感染控制情况，用药情况，临床表现、实验室指标，排除继发其他系统感染、二重感染及结缔组织疾病和肿瘤等非感染性疾病引起的发热后，加之该患者停用治疗药物3天内未再发热，考虑该患者突然发热为药物热所致体温升高。通过分析患者用药情况，由于患者使用盐酸左氧氟沙星联合抗感染治疗是在首次使用哌拉西林他唑巴坦钠后21天，排除其他抗感染药物的影响，说明发热与药物使用时间存在相关性，临床药师考虑是哌拉西林他唑巴坦钠导致的药物热。
3讨论
哌拉西林钠他唑巴坦钠由半合成的广谱青霉素哌拉西林钠和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组成。他唑巴坦是β-内酰胺酶强抑制剂，二者组成的复方制剂增加并扩展了哌拉西林的抗菌谱，对多种G+、G-需氧菌及厌氧菌均有效。由于大多数患者本身存在感染情况，治疗过程中药物引起的发热难以与感染引起的发热相鉴别[6]。
根据《抗菌药物临床应用指导原则》2015版[7]，该例患者在外科Ш类切口手术下，已造成手术部位严重污染，抗菌药物的选择应用仍主要依赖于外科医师的临床经验，此类手术需预防性用抗菌药物[8]。本例患者术后治疗选用抗菌谱较广的哌拉西林他唑巴坦钠，除对部分肠杆菌科细菌外，对铜绿假单胞菌亦有很好的抗菌作用，适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等，符合指南推荐。
针对此案例发生的药物热，需要注意的是，临床应用中可引发药物热的药物种类繁多，发生机制复杂、临床表现不同，且药物热常与感染性发热同时存在。临床使用抗感染药物时，应注意其导致药物热的可能性，且使用期间要密切观察患者情况，监测血常规及血生化指标，对发生不良反应的患者及时停药并给予对症治疗，确保临床用药安全有效。在这个诊疗过程中，临床药师应熟悉和重视药物热，连续用药治疗时要密切观察，也体现了合理用药指导对提高临床诊疗水平、保障患者用药安全、避免和减少患者药源性损害事件的发生起到促进作用，从而减少临床药物热事件的发生。从药学服务方面来看，提高药学专业技术服务水平显得尤为重要，医疗机构要加强药学学科建设，提高临床药师对抗菌药物临床应用管理的参与度和参与水平，减少预防性使用抗菌药物[9]。
因此，加强药事、院感等相关专业质控中心建设，依托专业组织开展培训、指导和检查等工作，做好抗菌药物相关监测工作的监督管理，利用信息化手段对抗菌药物使用情况进行动态监测，定期开展药物使用基本情况和细菌真菌耐药情况的调查分析，是对医疗机构抗菌药物最有效的管理措施。
参考文献
[1]Patel RA，Gallagher JC.Drug fever[J].Pharmacotherapy，2010，30（1）：57-69.
[2]Vodovar D，Lebeller C，Mégarbane B，et al.Drug Fever：a descriptive cohort study from the French national pharmacovigilance database[J].Drug Safety，2012，35（9）：759-767.
[3]史存发，李静.临床药师参与肺部感染伴药物热患者的治疗实践[J].中国医院用药评价及分析，2019，19（2）;238-242.
[4]王华，田雪飞，银洪汝，等.哌拉西林他唑巴坦致过敏性休克1例[J].临床合理用药，2017，9（7）：67-68.
[5]Jamshidi Nazila，Dawson Andrew.The hot patient： acute drug-induced hyperthermia[J].Australian prescriber，2019，42（1）：24-28.
[6]杨华锋.哌拉西林-舒巴坦与哌拉西林他唑巴坦治疗细菌感染的有效性及安全性评价[J].中外医学研究，2018，16（16）：137-138.
[7]国家卫生计生委印发抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）[J].中国医药生物技术，2015，10（5）：477.
[8]吳安华.临床医师处方抗菌药物需要思考的若干问题[A].中华医院管理学会医院感染管理专业委员会.中华医院管理学会第十二届全国医院感染管理学术年会论文汇编[C].中华医院管理学会医院感染管理专业委员会：中国医院协会医院感染管理专业委员会，2005：4.
[9]国家卫生健康委办公厅.关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知[J].中华人民共和国国家卫生健康委员会公报，2019（3）：24-26.